Cinqüenta anos demedicamentosantipsicóticos empsiquiatria

Cinqüenta anos demedicamentosantipsicóticos empsiquiatria

(Parte 9 de 10)

Não faltam defensores para a utilização do dépôt nas reagudizações da Esquizofrenia e não somente na fase de manutenção (04) e este parece ser um fato consumado aqui e alhures. Recente levantamento nos 21 hospitais sob a responsabilidade do Escritório Regional de Saúde Mental do Estado de Nova Iorque revelou que preparados dépôt ocupavam de 12 a 39% das prescrições de neurolépticos para pacientes hospitalizados (50). É preciso lembrar, porém, que estas formulações exigem um período em torno de 3 meses para a obtenção de concentrações plasmáticas estáveis ("steady state"). Por este motivo, é necessário recorrer-se à complementação oral no início do tratamento, até que se possa estabelecer com segurança a dose ótima de manutenção. Já nesta fase, as doses médias utilizadas podem ser significativamente reduzidas (116, 118, 130, 131, 194, 259, 297, 318) ou as aplicações espaçadas (42) de forma gradual, sem aumento das chances de recaídas, e contribuindo para reduzir muito o risco de Discinesia Tardia. Estudos recentes têm demonstrado que as recidivas nestes pacientes, mais do que à continuidade ou o emprego de maiores doses de antipsicóticos, estariam ligados a fatores próprios da enfermidade, à personalidade pré-mórbida, ou ao contexto sócio-familiar (277, 281) além dos concomitantes abuso de álcool e drogas ilícitas (94, 289), comorbidade freqüente, embora nem sempre considerada ou investigada. Heresco-Levy e sua equipe de Jerusalém, encontraram três fatores significativamente preditores de recaída num grupo de pacientes ambulatoriais submetidos à redução de doses

maior risco

(10mg versus 35mg de decanoato de flufenazina de 4 em 4 semanas por 2 anos), em ordem de importância: 1) história de psicose crônica, 2) sexo masculino e 3) curta duração dos episódios (117). Este deve ser considerado o grupo com

de extrapiramidalismo (156)

O fato é que há, seguramente, pelo menos uma grande parcela de pacientes que poderiam se beneficiar muito do tateamento de uma dose mínima eficaz de dépôt (143) e que, não podendo ser identificada a priori, justifica após a remissão da fase aguda uma prática generalizada de cuidadosa redução, com ou sem o concurso da medicação oral e do controle plasmático (mais útil no caso do decanoato) (193) propiciando, ao longo do tempo, menos efeitos adversos neurocognitivos e afetivos e menor risco

doses (244)

Na apresentação dépôt a flufenazina tem sido utilizada não somente no tratamento ambulatorial de manutenção de esquizofrênicos com baixa adesão (184, 267), como também se constitui em recurso para controle, a médio prazo, das hipercinesias subagudas de psicóticos maníacos, esquizofrênicos (304, 313) e deficientes mentais (10, 38) e, até no manejo da conduta sexual desviante (12). Também seria uma medida a considerar na Esquizofrenia Refratária em altas

refluxo da soluçãoAlém das perdas em
aplicações repetidasTambém deve ter-se o

Convém, porém, lembrar que há ressalvas para o emprego de preparados dépôt em crianças menores de 12 anos e, mesmo tratando-se de adultos, há que se ter alguns cuidados. A fim de evitar reações locais de inflamação, enduração e fibrose, recomenda-se estrita assepsia além de uso alternado de pelo menos quatro grupos musculares (deltóides e glúteos, direitos e esquerdos). Também deve se evitar massagear com vigor o local após a aplicação, embora se tenha verificado que estas medidas não chegam a modificar a farmacocinética da preparação. Previamente à compressão do êmbulo, é indispensável aspirar-se algum ar para o interior da seringa (até 0,5 c além do conteúdo da ampola do medicamento), para ser com este injetado profundamente no músculo, formando um êmbolo aéreo com a finalidade de impedir qualquer princípio ativo, tais refluxos são responsáveis por irritação e inflamação local, contribuindo para a gradual formação da espessa e dolorosa massa de fibrose observada em alguns pacientes com cuidado antes de pressionar o êmbolo da seringa

acidental

em certificar-se, através de pequena aspiração adicional, de que não foi puncionado nenhum vaso, evitando assim as complicações da administração endovenosa ou endoarterial

Nos casos de reação inflamatória, rara tomando-se os cuidados descritos, deve-se empregar, com moderação, compressas mornas podendo também fazer-se necessário o uso de analgésicos e antiinflamatórios. Abscessos eventuais que ainda assim ocorram, serão melhor tratados com punção e curativos renovados, do que com antibióticos por via sistêmica.

Antes do advento dos antipsicóticos atípicos, as depressões pós-psicóticas, eventualmente relacionadas aos efeitos adversos dos preparados dépôt, eram contornadas com o uso coadjuvante de antidepressivos e/ou se necessário, eletroconvulsoterapia, além de redução nas doses e espaçamento das aplicações. Tradicionalmente emprega-se a imipramina nesta indicação (271), mas foram sugeridas a desipramina (120) e mais recentemente fluoxetina. Recorde-se que esta última tem a capacidade de elevar significativamente as concentrações plasmáticas dos antipsicóticos fenotiazínicos, requerendo, assim, correspondente ajuste de doses (98).

No Brasil, tratando-se de preparados para uso dépôt, além do enantato de flufenazina para aplicações em intervalos quinzenais, encontra-se disponível, como se verá, o decanoato de haloperidol (HALDOL DECANOATO ), uma butirofenona, do palmitato de pipotiazina

(PIPORTIL ) uma fenotiazina piperidínica, e mais recentemente, do decanoato de zuclopentixol

aplicações mensaisNo exterior estão

(CLOPIXOL ), um tioxanteno, todos para disponíveis também o decanoato de flupentixol (

DEPIXOL ) (tioxanteno) e os decanoatos de flufenazina (MODECATE DÉPÔT , PROLIXIN

DECANOATE ) (com duração de ação de 3 a 4 semanas) e perfenazina (TRILAFON

DECANOATE ), além do fluspirileno

absorção do princípio ativo

(REDEPTIN , com 1 a 2 semanas, 1,5 semana em média), uma difenilbutilpiperidina com longa meia-vida, que, ao contrário dos demais, não é apresentado como éster, mas como um preparado galênico micronizado, propiciando uma lenta

Espera-se para breve, nas Américas, o lançamento do primeiro atípico na apresentação preparado parenteral de depósito, com tecnologia de formulação inovadora: a risperidona dépôt

(RISPERDAL CONSTATM) já licenciada na maioria dos países europeus e países da Ásia.

273), eventualmente fatais (1, 166)Também

Convém porém lembrar que, assim como o haloperidol e grande parte das fenotiazinas piperazínicas, a flufenazina é antipsicótico de alta potência. Estes antipsicóticos, particularmente na forma dépôt, possuem maior risco de efeitos extrapiramidais (acatisia, distonias agudas e tardias e Discinesia Tardia) (1, 61, 92, 96, 210), bem como intermação, hipertermia e Síndrome Neuroléptica Maligna (41, 47, 102, 107, 164, 201, foram apontadas Reações Catatoniformes (4, 93, 216); Depressão (60), além de redução do desempenho cognitivo (252), registrando-se uma maior impulsividade suicida estreitamente relacionada à acatisia em alguns pacientes (70). Além disso, como regra para a quase totalidade dos antipsicóticos típicos, tem a flufenazina tem sido responsabilizada por disfunção sexual e/ou amenorréia/galactorréia causada pela hiperprolactinemia (08, 36), além de ganho ponderal (139, 197, 268). Ainda que raramente, pode também determinar icterícia colestática (125, 276), priapismo (83) e transtornos da coagulação (322). Como outros fenotiazínicos, já foi implicada em retinopatia (151, 238) e também mostra fototoxicidade alta (75).

propensos a desencadear convulsões (196)

Todavia, ao lado da molindona e do haloperidol, figura entre os antipsicóticos menos

No Brasil:

ANATENSOL (Bristol-Myers Squibb) - Clor. de; drágeas de 1mg; cxs c/ 20. ANATENSOL

2000 /882-2516 (011) 247-1258

DÉPÔT (Bristol-Myers Squibb) - Enantato de; amps de 1ml c/ 25mg; cxs c/ 25. Bristol-Myers Squibb Brasil S.A. Rua Carlos Gomes 924 (04743903) São Paulo SÃO PAULO (011) 882- FLUFENAN (Cristália) - Clor. de; comps de

(019) 863-9580

5mg; frs. c/ 20 e 200. FLUFENAN DÉPÔT (Cristália) - enantato de, amps de 1ml c/ 25mg; embs c/ 25 e 50. Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda. Av. Paoletti 363 (13970000) Itapira SÃO PAULO (019) 863-9500 (98) 7026

No Exterior: DAPOTUM , ELINOL , LYOGEN ,

MODECATE DÉPÔT (França) - decanoato de flufenazina, sol inj 25mg/ml, amp 1 e 5ml, para uso IM, 3 em 3 ou 4 em 4 semanas.

MODECATE (Reino Unido), MODITEN

(Reino Unido), MODITEN (França) - dicloridrato de flufenazina, comps de 25 e 100mg; sol oral 4%. MODITEN ACTION

PROLONGÉE (França) – enantato de flufenazina, sol inj, amp de 4ml c/ 100mg; sol inj, amp de 1ml c/ 25mg, para aplicações IM de 2 em

2 ou de 3 em 3 semanas. MOTIVAL (França) - dicloridrato de flufenazina, comps. de dicloridrato de flufenazina 0,5mg em associação com cloridrato de nortriptilina 10mg, para tratamento da Depressão Maior. OMCA , PACINOL , PERMITIL (Canadá)(USA) (Schering/White) - cloridrato de, comp 10mg. PROLIXIN (Canadá)(USA) (Apothecon) cloridrato de, comp

1; 2.5; 5 e 10mg. PROLIXIN ENANTHATE , DECANOATE (Canadá), PROLIXINE , SEVINOL , SIQUALINE , SIQUALON , TENSOFIN TRANCIN , VALAMINA , VESPAZINE .

Ácido Benzóico, 3,4,5-trimetóxi-, 2-(4-(3-(2- clorofenotiazin-10-il)propil)-1-piperazinil) etil éster ou: 2-(4-(3-(2-Clorofenotiazin-10-il)propil)-1- piperazinil)etil 3,4,5-trimetóxibenzoato ou: 1-Piperazinoetanol, 4-(3-(2-clorofenotiazin-10- il)propil)-, 3,4,5-trimetóxibenzoato.ou: (BRN 0773134)(T 5) .

FM: C31-H36-Cl-N3-O5-S (CAS RN 388-51-2)

também como antipsicótico (215, 217, 231)

Parente estrutural das benzamidas, foi ensaiada desde os anos 60, na Hungria, nas náuseas e vômitos do pós-operatório (310), embora na Alemanha e antiga Checoslováquia

Mais recentemente vem sendo utilizado preferencialmente, como agente inibidor seletivo da calmodulina, na pesquisa da fisiologia cardiovascular.

Não disponível comercialmente no Brasil

No Exterior: FRENOLON .

10-(3-(4-(2-m-Dioxaniletil)-1-piperazinil)propil)- 2-(trifluorome-til) fenotiazina (CAS RN 16498-21-8)

FM: C26-H32-F3-N3-O2-S D: 150 a 350mg VO; 50 a 150mg IM.

pelo próprio Deniker e colaboradores (6, 67)
boa tolerabilidade cardiovascular

É uma fenotiazina piperazínica trifluorada como a flufenazina, mas com ação antipsicótica em potência intermediária. Como as demais fenotiazinas, é bem absorvida pelo trato digestivo (2), mas sofre intenso metabolismo de primeira passagem, exigindo doses orais 2 a 3 vezes superiores às parenterais. Foi introduzida no final dos anos 60 por Boissier e colaboradores (21) e clinicamente ensaiada (ensaios abertos nãocontrolados) em comprimidos de 10 e 100mg para uso oral e ampolas com 25mg para uso intramuscular, logo no início da década seguinte Seu perfil foi situado como intermediário entre a “sedativa” proclorperazina e a “incisiva” flufenazina nos termos classificatórios da antiga escola francesa, mas com propriedades secundárias analgésicas, anti-histamínicas e espasmolíticas, o que costuma ser mais freqüente entre fenotiazinas alifáticas (266). Segundo observações clínicas naturalísticas, teria uma ação desinibitória ou ativadora nas faixas de dose inferiores (20 a 80mg/dia) mas nas doses superiores (150 a 300mg) um perfil completo de efeitos extrapiramidais e sedação, embora com

Não consta comercialização ou desenvolvimento atual.

Não disponível comercialmente no Brasil ou no Exterior.

10-[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-fenotiazina ou: 10-(3-(4-Metilpiperazin-1-il)propil)fenotiazina difendizoato ou: 10H-Fenotiazina, 10-(3-(4-metil-1- piperazinil)propil)- ou:

Fenotiazina,10-(3-(4-metil-1-piperazinil)propil) ou:

N-Metil-piperazinil-N'-propil-fenotiazina ou:

N-(3-(4-Metil-1-piperazinil)propil)fenotiazina ou: (P 725). (CAS RN 84-97-9)

NT: 100 a 230ng/mL.

pancitopenia (226). Tem elevada fototoxicidade

Antipsicótico de baixa a intermediária potência, com rápido início de ação, investigado desde a década de 60 e muito utilizado na Alemanha desde então (256, 257). Efeitos colaterais semelhantes aos da clorpromazina, com efeitos extrapiramidais talvez um pouco mais acentuados (14%) mas muito menores que os observados com haloperidol (56%) de acordo com o grande levantamento de Grohmann e colaboradores (104). O que não impediu, porém, que já tenha sido implicada em caso de Distonia Tardia com blefaroespasmo em paciente virgem de tratamento com antipsicóticos (181). Também já foi responsabilizada por casos de agranulocitose (105, 126, 209), hepatite aguda, rabdomiólise e

zotepina (69)Achados, confirmados em outros
(211, 311)

Há ensaios que encontraram eficácia equivalente e tolerabilidade extrapiramidal ligeiramente superior ao antipsicótico atípico estudos comparativos com estas duas substâncias

Alta taxa de ligação às proteínas do plasma (95%) como todas as drogas psicoativas com estrutura tricíclica. Uma pretensa pequena ação antidepressiva nunca pôde ser satisfatoriamente confirmada.

Não disponível comercialmente no Brasil. No Exterior: PERNAZINE , PSYTOMIN , TAXILAN .

10-{3-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-propil}- 2clor-fenotiazina ou:

1-Piperazinoetanol, 4-(3-(2-cloro-10H-fenotiazin- 10il)propil)-ou: 4-(3-(2-Cloro-10H-fenotiazin-10-il)propil)-1- piperazinoetanol- .ou: 2-Cloro-10-3-(1-(2-hidroxietil)-4- piperazinil)propil fenotiazina ou: 1-(2-Hidroxietil)-4-(3-(2-cloro-10- fenotiazinil)propil)pipera-zina ou: gama-(4-(beta-Hidroxietil)piperazin-1-il)propil-2- clorofenot-iazina ou: ',1-(2-Idrossietil)-4,3-(2-cloro-10- fenotiazil)propilpiperazina [Itália] ou: (SCH 3940)(NSC 150866) (HSDB 3379). (CAS RN 58-39-9)

FM: C21-H26-Cl-N3-O-S D: 2 a 60mg (135); 6 a 24mg (262); 8 a 20mg

para alguns autores (191)

Antipsicótico de alta potência com mais efeitos extrapiramidais e menos hipotensão do que a clorpromazina, mas ainda assim gozando da reputação de possuir propriedades "ativadoras"

Ao contrário da flufenazina e do mesmo modo que a sulpirida, virtualmente não teria ação

(79)

nos receptores dopaminérgicos do subtipo D1

Possui meia-vida plasmática relativamente curta (8 a 12 h) para o padrão de uma fenotiazina piperazínica. Tem metabolismo de primeira passagem acentuado e seu principal

cumulativos e duradouros (293)Calcula-se que
("metabolizadores pobres") (179)

metabólito é o derivado sulfóxido. A 2 vida terminal média após dose única de 5 a 6mg por via endovenosa é de 9,5 horas. As concentrações plasmáticas relacionadas com atividade antipsicótica sem efeitos adversos importantes, foram estabelecidas por Omerov (221) em 1 a 5 nmol/L e Larsen & Hansen (165) em 2 a 6 nmol/L. Em que pese haver grande discordância de outros autores sobre a confiabilidade e utilidade clínica das mensurações das concentrações plasmáticas para os fenotiazínicos em geral, quando administrados por via oral, Thomsen e colegas demonstraram a utilidade que este procedimento pode ter em casos de resposta insatisfatória ao tratamento por via parenteral, ou pelo alto risco de efeitos adversos com preparados dépôt que costumam propiciar níveis mais altos, até 10% dos pacientes mais idosos (por redução de hepatócitos e/ou fluxo sanguíneo hepático acentuando eventuais defeitos genéticos) seriam carentes da isoenzima CYP 2D6 (debrisoquina/ esparteina-hidroxilase), a principal enzima hepática responsável pelo metabolismo da maioria dos antidepressivos e antipsicóticos tricíclicos, o que aumenta muito o risco de efeitos adversos e interações com os medicamentos psicoativos mais usados nesta população. Este é particularmente o caso da perfenazina, potente inibidor da atividade desta enzima e em grau menor também da CYP 1A2 (236, 264). Foram verificadas concentrações de perfenazina duas vezes maiores, em média, entre os pacientes deficientes da CYP 2D6

Recentes comparações com a sulpirida e com zuclopentixol oral, em estudos multicêntricos duplo-cegos com psicóticos agudos, mostrou uma eficácia e tolerabilidade muito próximas destas substâncias (172, 242), mas a risperidona demonstra superioridade no tratamento de reagudizações em esquizofrênicos crônicos (127).

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