Medicamentos de Risco para a Gravidez e Lactação

Medicamentos de Risco para a Gravidez e Lactação

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Acta Farm. Bonaerense 24(3): 441-8 (2005)

Recibido el 21 de enero de 2005 Aceptado el 10 de abril de 2005

Atención farmacéutica

PALAVRAS-CHAVE: Bula, Gravidez, Informação, Lactação, Medicamento. KEY WORDS: Bula, Pregnancy, Information, Lactation, Medicine.

*Autora para o envio de correspondências: helenaluna@secrel.com.br

Medicamentos de Risco para a Gravidez e Lactação Comercializados no Brasil: uma Análise de Bulas

1Grupo de Prevenção ao Uso Indevido de Medicamentos (GPUIM). Universidade Federal do Ceará. 2Ministério da Saúde. 3Secretaria da Saúde do Estado do Ceará.

4Coordenação de Pesquisa e Comunicação Científica/Fundação de Ensino e Pesquisa em Ciências da Saúde/Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal.

5Departamento de Economia da Saúde. Ministério da Saúde.

RESUMO. Este trabalho avaliou medicamentos de risco na gravidez e lactação comercializados no Brasil a partir da análise de bulas. Utilizou-se a classificação de risco conhecido na gravidez e lactação adotada pela FDA e atualizada por Briggs e colaboradores. Das 358 bulas analisadas, apenas quatro informavam a classificação de risco na gravidez. Das 196 especialidades farmacêuticas classificadas como de risco na lactação, 94 (48%) informavam a contra-indicação e somente seis (3%) apresentaram informações sobre possíveis reações adversas para o lactente. Essas falhas, entre outras apontadas neste estudo, são preocupantes, na medida em que não alertam aos prescritores sobre o uso correto de medicamentos, podendo conduzir a erros de prescrição e, conseqüentemente, causar danos à saúde da gestante, feto e criança.

SUMMARY. “Medicaments of risk in pregnancy and lactation marketed in Brazil: an analysis of the bula contents”. This paper presents an evaluation of medicaments marketed in Brazil that represents a risk in pregnant and breast-feeding women through the analysis of the bula information contents. For this objective, the classification of known risk in pregnancy and lactation adopted by the FDA was used. Of the 358 bulae analyzed, only four informed about the risk category in pregnancy. Of the 196 bulae of medicines that are classified as risk for the breast-feeding women, 94 (48%) informed such contraindication and only six (3%) presented information about adverse reactions in infants. These and others omissions observed in the bulae analyzed in this study, characterizes a risky situation, inasmuch they are not able to alert the doctors about the careful use of these medicaments, favoring prescribing errors and causing damages for pregnant woman, fetus and infant.

A informação é parte integrante do medicamento, imprescindível ao seu emprego terapêutico. O papel intrínseco da informação na constituição do medicamento é reconhecido por autores como Vernengo 1, que define o medicamento como “um princípio ativo em uma forma farmacêutica acompanhada de informação que facilita o uso correto do produto”, e Herxheimer 2que o considera “um fármaco com informação relevante” e ressalta a necessidade de conhecimento e habilidade para o uso dessa informação. Em cada país, a autoridade reguladora da área de medicamentos estabelece os padrões da informação que deve acompanhar os produtos farmacêuticos para orientar os profissionais de saúde e os usuários. A informação deve ter por objetivos promover o uso adequado dos medicamentos e reduzir os riscos associados à exposição.

O papel da informação que acompanha o medicamento é ainda mais crítico quando se trata do uso na gravidez e lactação, principalmente devido aos riscos potenciais ao feto e à criança. As informações sobre a segurança do uso de medicamentos nas gestantes e lactantes são usualmente insuficientes para uma análise consistente dos dados, considerando que essas categorias de pacientes não são incluídas nos estudos clínicos realizados durante o desenvolvimento da maior parte dos medicamentos 3.

Essa preocupação a respeito dos efeitos dos medicamentos na gravidez resultou na elaboração de um sistema adotado internacionalmente, que classifica os medicamentos em cinco categorias, designadas pelas letras A, B, C, D e X (Tabela 1), baseado no risco ao desenvolvimento do feto.

De acordo com os dados da agência reguladora de medicamentos dos Estados Unidos, a

RIBEIRO M.S. de S., NUNES R.N., DA SILVA C.D.C., SUDO E.C., MOTA D.M. & COELHO H.L.L.

Food and Drug Administration (FDA), cerca de dois terços dos medicamentos aprovados naquele país estão classificados na categoria C, ou seja, não foram estudados em grávidas humanas e não há estudos em animais, ou aqueles realizados revelaram efeitos adversos. Menos de 1% dos medicamentos são registrados na categoria A e, portanto são considerados de uso seguro na gestação com base em estudos controlados realizados em mulheres grávidas 4,5. Em geral, as informações sobre os efeitos na gravidez humana tornam-se disponíveis após a comercialização dos produtos, por meio de relatos individuais de anomalias congênitas, relatos de casos clínicos, estudos epidemiológicos e sistemas de notificação de eventos adversos 6. É o caso, por exemplo, do misoprostol, um medicamento anti-úlcera cuja teratogenicidade foi conhecida em decorrência do uso indiscriminado como abortivo no Brasil 7.

A maioria das informações disponíveis sobre medicamentos de riscos na gravidez relaciona-se com o efeito teratogênico. Embora a etiologia das malformações congênitas seja em grande parte desconhecida, estima-se que de 2 a 5% são associadas aos medicamentos 8e, portanto, potencialmente evitáveis. Outros efeitos importantes são: morte fetal, retardo no crescimento, toxicidade funcional e materna e complicações no parto 9. De modo geral, os efeitos dependem do fármaco, da idade gestacional, da dose e fre-

Estudos controlados realizados não demonstraram riscos para o feto durante o primeiro trimestre de gravidez, nem existem evidências de riscos em trimestres posteriores, sendo improvável possibilidade de teratogênese.

Divide-se em: 1. Estudos em animais não demonstraram risco teratogênico, enquanto não se dispõe de estudos controlados na gravidez humana; ou 2. Estudos em animais têm demonstrado efeitos teratogênicos que não foram confirmados em grávidas humanas durante o primeiro trimestre da gestação, e não existem evidências de riscos em trimestres posteriores.

Divide-se em: 1. Estudos em animais têm demonstrado efeitos teratogênicos sobre o feto e não existem estudos em mulheres; ou 2. Não existem estudos disponíveis em mulheres, nem em animais. São medicamentos que só devem ser administrados se o benefício esperado para a mãe justificar o risco potencial para o feto.

Existem claras evidências de risco teratogênico, mas os benefícios acarretados com o uso possam torná-los aceitáveis.

Os estudos em animais ou em humanos demonstraram evidentes risco de teratogênese, o que claramente supera o possível benefício em mulheres grávidas. Os medicamentos dessa categoria estão contra-indicados em mulheres que estão ou possam ficar grávidas.

Categoria A Categoria B

Categoria C

Categoria D Categoria X

Tabela 1. Classificação de Risco dos Medicamentos para Uso na Gravidez. Fonte: Briggs et al. 13.

qüência de administração 8,10. É necessário ainda considerar as mudanças fisiológicas próprias da gestação (aumento do volume plasmático e da depuração renal, entre outros) que podem afetar a farmacocinética dos medicamentos alterando sua eficácia e toxicidade.

As informações encontradas na literatura sobre a lactação recomendam também a restrição ao uso de diversos medicamentos nessa fase, uma vez que podem ser excretados no leite e causar efeitos adversos na criança, ou ainda, inibir ou estimular a lactação. Embora o conhecimento sobre a relação entre medicamentos e amamentação tenha aumentado, ainda se desconhece o efeito de muitos fármacos utilizados pela nutriz. Além da necessidade de prevenir o uso de medicamentos incompatíveis com a lactação, salienta-se a importância de evitar a interrupção desnecessária da amamentação movida pelo receio dos profissionais quanto aos efeitos adversos. Os esforços devem assegurar que o tratamento materno seja indicado quando necessário, e então selecionar o medicamento compatível com o aleitamento 1, ou caso a relação custo-benefício justifique, interromper a amamentação e garantir o tratamento da lactante. A segurança de certos medicamentos depende da idade da criança e especial precaução deve ser considerada no uso de medicamentos em crianças prematuras e em menores de 1 mês de idade 12.

acta farmacéutica bonaerense- vol. 24 n°3 - año 2005

Neste contexto, ressalta-se a importância de melhorar a qualidade das informações sobre a segurança do uso dos medicamentos durante a gravidez e a amamentação. Entretanto, existe uma carência de estudos abrangentes publicados sobre o conteúdo dos materiais informativos que acompanham os medicamentos no mercado nacional. Assim, este trabalho apresenta uma extensa análise de bulas de medicamentos do mercado brasileiro contendo fármacos classificados como de risco na gravidez ou lactação. Trata-se de um estudo desenvolvido a partir de um levantamento realizado, em 1994, pelo GPUIM em parceria com o Instituto Brasileiro de Defesa do Consumidor (IDEC), o qual foi refeito e ampliado na presente versão.

METODOLOGIA Amostragem para análise de bulas de medicamentos de risco na gravidez

Inicialmente fez-se o levantamento dos fármacos e as correspondentes especialidades farmacêuticas existentes no mercado brasileiro com classificação conhecida de risco na gravidez, a qual está baseada na lista publicada pela FDA, que os ordenam em cinco categorias de risco, e atualizada por Briggs et al. 13(Tabela 2).

As fontes de informação sobre o mercado brasileiro foram o Dicionário Terapêutico Guanabara 97/98 14e o Dicionário de Especialidades

Mudança

Risco de Significado Classificação

A*A/D- se usado em doses acima da recomendada. A/C ou A/X- se usado em doses acima da RDA

B*B/C- de acordo c/ o produtor

B/D- se usado no 2º e 3º trimestres, ou por período prolongado, - ou em doses elevadas ou próximo do parto

C*C/D- se usado no 2º e 3º trimestres de acordo c/ o produtor, - ou por período prolongado ou em doses elevadas no 3º trimestre ou próximo do parto

C/X- se uso não medicinal

Cm*D- se usado por período prolongado ou em doses elevadas - ou no 2º e 3º trimestres de acordo com o produtor

D *B- de acordo c/ o produtor X- se usado por período prolongado ou em doses elevadas (álcool)

Tabela 2. Classificação de Risco dos Medicamentos em Condições Especiais.* Condições de uso que modificam a classificação: a) o período da gestação em que o medicamento é utilizado; e b) a dose e a posologia empregada. Fonte: Briggs et al. 13.

Farmacêuticas 1999/2000 15e 2000/2001 16que, apesar de não terem caráter oficial, eram as fontes mais completas disponíveis na época do estudo.

O levantamento resultou em 1.007 fármacos e 3.978 especialidades farmacêuticas correspondentes. Do total de especialidades, 2.303 (57,89%) apresentavam apenas um princípio ativo e 1.675 (42,10%) constituíam associações medicamentosas.

Na categoria A* - a considerada mais segura - foram classificadas 282 especialidades (52 fármacos) e 2 (39 fármacos) na categoria B*. Já na categoria C teve 1.865 especialidades (208 fármacos), enquanto na D ficou um total de 417 (79 fármacos) e 138 (20 fármacos) na categoria X. Para o estudo das bulas foram excluídas as especialidades pertencentes às categorias de menor risco, A e B, num total de 1.054. Permaneceram na análise 2.924 especialidades contendo fármacos classificados nas categorias de maior risco (C, D e X) e nas subcategorias A* e B*.

Das 2.924 especialidades selecionadas (categorias C, D, X, A*, B*), foi retirado um máximo de quatro especialidades/fármaco para a análise das bulas. Por questões práticas, principalmente a dificuldade de se conseguir todas as bulas, apenas 50% dos fármacos da categoria C foram incluídos na análise, além de 100% daqueles ori-

RIBEIRO M.S. de S., NUNES R.N., DA SILVA C.D.C., SUDO E.C., MOTA D.M. & COELHO H.L.L.

ginários das categorias D, X, A* e B*. Dessa forma, a amostra foi composta de 617 especialidades farmacêuticas, sendo analisadas 358 (58,0%) bulas. Sempre que possível, procurou-se selecionar 50% das especialidades produzidas por laboratórios nacionais. Assim, o número total analisado de especialidades farmacêuticas ficou distribuído da seguinte forma: categoria A*, 14 (3,9%); B*, 1 (3,1%); C, 217 (60,6%); D, 91 (25,4%) e a categoria X, 25 (7,0%).

Amostragem para análise de bulas de medicamentos de risco na lactação

Foram selecionados 81 fármacos classificados como de risco na lactação, de acordo com American Academy of Pediatrics 17, Briggs et al. 13e Lima 18. Os referidos autores classificam os fármacos em quatro grupos, a saber: 1. Totalmente contra-indicados; 2. Utilizados com cautela; 3. Compatíveis com a amamentação; 4. Informações ainda insuficientes quanto ao seu potencial de risco. Neste estudo os fármacos considerados como de risco na lactação foram os do grupo 1 e 2. A amostra foi composta de 196 especialidades farmacêuticas que correspondeu à seleção de, no máximo, quatro especialidades para cada fármaco classificado como de risco na lactação. Das 196 especialidades, 133 (67,9%) apresentavam um princípio ativo e 63 (32,1%) eram associações.

Parâmetros para análise das bulas

Os parâmetros para análise das bulas foram construídos de acordo com os dados do PDR - Physicians Desk Reference 19e USP DI - Drug Information for the Health Care Professional 20, e em informações pesquisadas nos livros-texto Martindale 21e Briggs et al. 13.

a) Parâmetros para análise das bulas de medicamentos com restrição de uso na gravidez:

1. Informação sobre a contra-indicação do medicamento na gravidez. 2. Período da gravidez em que o produto é contra-indicado. 3. Local onde estava inserida a informação. 4. Destaque dado à contra-indicação na bula. 5. (In) suficiência de informações sobre reações adversas comparadas com a literatura analisada. 6. (In) suficiência de informações sobre estudos em animais comparadas com a literatura analisada.

b) Parâmetros para análise das bulas de medicamentos com restrição de uso na lactação:

1. Informação sobre a contra-indicação do medicamento na lactação, presente em alguma parte da bula. 2. Informação sobre reações adversas no lactente. 3. Informação sobre reações adversas na lactação. 4. Informação sobre estudos em animais e/ou em humanos.

Coleta de bulas

A maior parte das bulas foi coletada em hospitais públicos e privados. Outras fontes foram os sites dos laboratórios farmacêuticos. Foram coletadas bulas de apenas 58,0% (358) das 617 especialidades da amostra de medicamentos de risco na gravidez e de 100% das especialidades da amostra de medicamentos de risco na lactação. O período de coleta das bulas foi de julho de 2000 a maio de 2001.

Estruturação e análise do banco de dados

Foi estruturado um banco de dados com o auxílio do programa Epi-info 6.02 em que as informações foram inseridas e avaliadas estatisticamente.

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