Protocolo Clínico e DiretrizesTerapêuticas para o Tratamentoda Hepatite Viral...

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Secretaria de Vigilância em Saúde

Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

Programa Nacional para a Prevenção e o Controle das Hepatites Virais

Protocolo Clínico e Diretrizes

Terapêuticas para o Tratamento da Hepatite Viral Crônica B e Coinfecções

BRASÍLIA - DF 2009

Secretaria de Vigilância em Saúde

Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

Programa Nacional para a Prevenção e o Controle das Hepatites Virais

Protocolo Clínico e Diretrizes

Terapêuticas para o Tratamento da Hepatite Viral Crônica B e Coinfecções

BRASÍLIA - DF 2009

Apresentação

13

	15
Escore Child-Pugh	17
Introdução	19
1. Objetivo	21
1.1. Epidemiologia	23
1.2. Agente etiológico	25

Classificação no Código Internacional de Doenças – CID

e de biologia molecular	26
1.4. Fases da doença	27
1ª fase: Imunotolerância	27
2ª fase: Imunoclearance	28
3ª fase: Portador inativo	28
4ª fase: Reativação	29
2. Objetivos do tratamento	3
2.1. Resultados ou desfechos	34

1.3. História natural da doença, marcadores sorológicos 3. Arsenal terapêutico .................................................... 37

recomendações terapêuticas e algoritmos

39

não cirróticos

39

não reagente, não cirróticos

46

4.2. Indivíduos virgens de tratamento, com HBeAg

com HBeAg reagente ou não reagente

52

experimentados com antivirais	59
5. Situações especiais	65
5.1. Hepatite viral crônica B em crianças	65
a) Critérios de inclusão para o tratamento	6

4.4. Princípios gerais do resgate em pacientes

e monitoramento

67

b) Esquema terapêutico, duração do tratamento

com o vírus Delta (D)	68
a) Apresentação clínica	69
b) Diagnóstico sorológico da coinfecção VHB/VHD	71

5.2. Coinfecção do vírus da hepatite crônica B

e monitoramento da coinfecção VHB/VHD	71
d) Algoritmo para a coinfecção VHB/VHD	73

c) Esquema terapêutico, duração do tratamento

com o HIV	76
a) História natural da coinfecção VHB/HIV	76

5.3. Coinfecção do vírus da hepatite crônica B

VHB/HIV

7

b) Critério de inclusão para o tratamento na coinfecção c) Tratamento da coinfecção VHB/HIV .............................. 7

e monitoramento da coinfecção VHB/HIV

82

d) Esquema terapêutico, duração do tratamento

da hepatite C	83
6. Referências bibliográficas	85
7. Anexos	97

5.4. Coinfecção do vírus da hepatite crônica B com o vírus

e do adefovir

97

ANEXO I – Descrição e características gerais da lamivudina

coadministradas	105
ANEXO I - Portaria no 34, de 28 de setembro de 2007	106

ANEXO I - Interação entre o tenofovir e outras drogas que determinam mudança de doses ou cuidado quando

Comitê Técnico Assessor do Programa Nacional para a

Prevenção e o Controle das Hepatites Virais (PNHV) – 2008 ....................................................................... 127

virais do VHB

61

Quadro 1. Resistência cruzada das mais frequentes variantes

núcleos(t)ídeos

63

Quadro 2. Manejo da resistência aos análogos de

T-CD4+ > 500 céls./mm3

79

Tabela 1. Tratamento em pacientes assintomáticos coinfectados VHB/HIV e contagem de linfócitos

T-CD4+ entre 350 e 500 céls./mm3

81

Tabela 2. Tratamento em pacientes assintomáticos coinfectados VHB/HIV e contagem de linfócitos

Tabela 3. Tratamento em pacientes assintomáticos coinfectados VHB/HIV e contagem de linfócitos T-CD4+ < 350 céls./mm3 ...................................... 82

ADF - Adefovir ALT - Alanina aminotransferase ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária AST - Aspartato aminotransferase AUC - Área sob a curva CHC - Carcinoma hepatocelular DNA - Ácido desoxirribonucleico ETV - Entecavir FUNASA - Fundação Nacional de Saúde INFα - Interferon alfa LAM, 3TC - Lamivudina MS - Ministério da Saúde MUI - Milhões de Unidades Internacionais OMS - Organização Mundial da Saúde PCR - Reação em cadeia da polimerase PEG - Peguilado

PNHV - Programa Nacional para a Prevenção e o Controle de Hepatites Virais

SAS - Secretaria de Atenção à Saúde

SCTIE - Secretaria de Ciência e Tecnologia e Insumos Estratégicos

SUS - Sistema Único de Saúde SVS - Secretaria de Vigilância em Saúde TDF - Tenofovir VHB, HBV - Vírus da hepatite viral B VHC, HCV - Vírus da hepatite viral C VHD, HDV - Vírus da hepatite viral D

As hepatites virais B e C são um grave problema de saúde pública no Brasil e no mundo. O tratamento, quando indicado, é fundamental para evitar a progressão hepática e suas complicações, como o câncer e a cirrose.

Esta publicação apresenta o novo Protocolo Clínico e

Diretrizes Terapêuticas para o Tratamento da Hepatite Viral Crônica B e Coinfecções e, também, como anexo, o Protocolo Clínico e as Diretrizes Terapêuticas para o Tratamento da Hepatite Viral Crônica C.

Ao longo dos anos, os Estados começaram a adotar medicamentos, independentemente da recomendação do Ministério da Saúde, o que levou a uma oferta de terapia diferenciada entre as unidades da federação. Com o lançamento deste novo protocolo e com a compra centralizada de medicamentos, o País vai oferecer a hepatologistas e infectologistas uma ferramenta que possibilitará uma prescrição segura e eficaz.

No âmbito do protocolo clínico da hepatite B e coinfecções, está inserida a incorporação do, tenofovir, entecavir, adefovir, baseada no uso racional do arsenal terapêutico e na melhor relação de custo-efetividade, de forma a garantir o acesso universal ao tratamento no Sistema Único de Saúde.

Além dos novos medicamentos, o documento indica a combinação de drogas para tratar pacientes em casos de resistência viral, além de propiciar o uso racional dos medicamentos — o melhor e mais seguro medicamento ao custo mais baixo. Outra característica importante é a recomendação da abordagem sequencial do tratamento, que preserva alternativas futuras para eventual resistência viral e falha terapêutica.

Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais Departamento de Vigilância Epidemiológica

Classificação no Código Internacional de Doenças - CID

Para adefovir, entecavir, lamivudina, tenofovir e interferon-alfa: • B18.1 - Hepatite viral crônica B sem agente Delta

Para interferon peguilado: • B18.0 – Hepatite viral crônica B com agente Delta

• B 18.1 – Hepatite viral crônica B sem agente Delta associada à B 18.2 – Hepatite viral crônica C

Escore Child-Pugh

O escore de Child-Pugh é calculado somando-se os pontos dos cinco fatores abaixo e varia de 5 a 15. As classes de Child- Pugh são A (escore de 5 a 6), B (7 a 9) ou C (acima de 10). Em geral, a descompensação indica cirrose com um escore de Child-Pugh > 7 (classe B de Child-Pugh), sendo esse nível um critério aceito para inclusão no cadastro do transplante hepático.

Cirrose - classificação de Child-

Pugh Fator 1 ponto 2 pontos 3 pontos

Bilirrubina sérica μmol/l (mg/dl ) < 34 ( <2,0 ) 34-51 (2,0-

3,0 ) > 51 (> 3,0 )

Albumina sérica, g/l (g/dl) > 35 (> 3,5 ) 30-35 (3,0-

3,5) < 30 (< 3,0)

Ascite Nenhuma

Facilmente controlada Mal controlada

Distúrbio neurológico Nenhum Mínimo Coma avançado

Tempo de protrombina (Segundos de prolongamento)

Introdução

Este protocolo foi coordenado pelo Departamento de

Vigilância Epidemiológica, em conjunto com o Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais, do Ministério da Saúde, e elaborado pelo Comitê Técnico Assessor do Programa Nacional para a Prevenção e o Controle das Hepatites Virais - PNHV, instituído pela Portaria nº 94/SVS, de 10 de outubro de 2008.

Realizou-se uma revisão da literatura disponível com o objetivo de levantar as melhores evidências científicas publicadas, o que possibilitou a atualização dos aspectos técnico-científicos referentes ao diagnóstico e tratamento da hepatite crônica por vírus B e coinfecções.

As recomendações deste protocolo foram pesquisadas nas bases de dados do MEDLINE e LILACS, utilizando-se os seguintes descritores: hepatite B, adefovir, entecavir, interferonpeguilado e tenofovir. Além de revisões da literatura, foram selecionados estudos descritivos e randomizados e ensaios clínicos, incluindo estudos nacionais.

Resta apontar que a pesquisa de medicamentos para o tratamento da coinfecção VHB/VHD encontra-se limitada por características epidemiológicas, éticas, culturais, sociais e econômicas. Em consequência, o número de trabalhos publicados é menor e a qualidade dos estudos disponíveis é menos robusta, tendo como base a utilização de opinião de especialistas sem revisão crítica explícita.

Com o intuito de proporcionar novas opções para a ampliação do arsenal terapêutico no tratamento da hepatite viral crônica B, o Comitê Técnico Assessor do PNHV considerou na tomada de decisão, além dos resultados de eficácia, segurança e efetividade dos ensaios clínicos publicados na literatura, o fator custo estabelecido pela esfera federal no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, particularmente na inclusão do tenofovir como antiviral preferencial no manejo da hepatite viral crônica B.

1. Objetivo

Estabelecer diretrizes terapêuticas nacionais e orientar os profissionais de saúde no manejo da hepatite viral crônica B e coinfecções, visando estabelecer uma política baseada nas melhores evidências disponíveis na literatura científica. Adicionalmente, possibilitar a prescrição segura e eficaz, buscando o uso racional do arsenal terapêutico e a melhor relação de custo-efetividade, de forma a garantir a sustentabilidade do acesso universal ao tratamento.

descritos neste documento

No âmbito deste protocolo está inserida a incorporação do interferon-alfa peguilado, do tenofovir, do entecavir e do adefovir, conforme indicações estabelecidas nos algoritmos

As seguintes situações clínicas são abordadas neste protocolo:

1. HBeAg reagente, com ausência de cirrose; 2. HBeAg não reagente, com ausência de cirrose; 3. Cirrose com HBeAg reagente e não reagente; 4. Hepatite viral crônica B em crianças;

5. Coinfecção do vírus da hepatite B com o vírus da hepatite Delta;

6. Coinfecção do vírus da hepatite B com o HIV;

7. Coinfecção do vírus da hepatite B com o vírus da hepatite C.

1.1. Epidemiologia

Segundo a Organização Mundial da Saúde – OMS, a infecção crônica causada pelo vírus da hepatite viral B (VHB) atinge aproximadamente 350 milhões de pessoas em todo o mundo, sendo a principal causa de cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC).

No Brasil, os estudos realizados a partir da década de 90 1, 2, 3, 4 indicam mudanças na endemicidade da infecção pelo vírus B. Isso se deve, provavelmente, à instituição da vacinação universal contra hepatite B para menores de um ano, em 1998, e a posterior ampliação desta para menores de 20 anos, a partir de 2001 5.

Essa tendência vem sendo confirmada, mais recentemente, pelo Inquérito Nacional de Soroprevalência das Hepatites A, B e C nas capitais brasileiras, financiado pelo Ministério da Saúde (MS), em parceria com a Universidade Estadual de Pernambuco, a Organização Pan-Americana da Saúde e pesquisadores de Universidades Federais e Estaduais e de secretarias estaduais e municipais da saúde. Resultados preliminares das regiões Nordeste e Centro-Oeste e do Distrito Federal têm identificado uma prevalência de 0,19 a 0,6% do antígeno de superfície do VHB, o HBsAg, na população de 13 a 69 anos 6.

Ainda há evidências de uma maior prevalência de VHB em populações com menor complexidade urbana, na Amazônia e outros bolsões regionais do interior do Brasil 3, 7. Além disso, a prevalência da infecção crônica mostrase importante entre populações asiáticas, que, ao migrarem para o Brasil, perpetuam os mecanismos de transmissão vertical e mantêm elevada a prevalência da infecção 8. De forma semelhante, populações com maior vulnerabilidade apresentam prevalência de infecção crônica maior do que a da população em geral, alcançando, entre os moradores da cidade de São Paulo, 27,3% entre usuários de drogas, contra 3,3% nos demais habitantes 9.

A endemicidade da infecção pelo VHB tem importância na determinação do predomínio das formas de transmissão, que pode dar-se por via parenteral (transfusional, antes da instituição da triagem em bancos de sangue; compartilhamento de agulhas, seringas ou outros equipamentos contendo sangue contaminado; procedimentos médico/odontológicos com sangue contaminado, sem esterilização adequada dos instrumentais; realização de tatuagens e colocação de piercings, sem aplicação das normas de biossegurança, veiculando sangue contaminado); sexual (em relações desprotegidas); vertical (sobretudo durante o parto, pela exposição do recém-nascido a sangue ou líquido amniótico e também, mais raramente, por transmissão transplacentária); finalmente, por meio de solução de continuidade (pele e mucosa) 10. Há evidências preliminares que sugerem a possibilidade de transmissão por compartilhamento de: instrumentos de manicure, escovas de dente, lâminas de barbear ou de depilar, canudo de cocaína, cachimbo de crack, entre outros.

Nas áreas de alta endemicidade, predominam, entre as crianças, as formas de transmissão vertical e horizontal do VHB, esta última dada pelo próprio contato familiar continuado com as mães portadoras, nos anos seguintes ao nascimento, ou mesmo com outros portadores dentro do núcleo familiar. Tal fato pôde ser demonstrado em estudos realizados na Amazônia brasileira 1. Em locais de endemicidade intermediária, a transmissão ocorre em todas as idades, concentrando-se nas crianças de faixas etárias maiores, adolescentes e adultos. Em regiões de baixa endemicidade, adolescentes e adultos são os mais vulneráveis, devido à exposição a sangue ou fluidos corpóreos durante o contato sexual ou o uso indevido de drogas injetáveis 12.

No Brasil, mesmo com a maior disponibilidade de uma vacina eficaz, de produção nacional autossuficiente, ainda há um expressivo número de portadores que necessitam de adequada assistência, provavelmente devido à exposição ao vírus antes da oferta do imunobiológico.

1.2. Agente etiológico

A hepatite viral crônica B é causada por um vírus DNA pertencente à família dos hepadnaviridae, que apresenta no seu genoma um DNA circular e parcialmente duplicado de aproximadamente 3.200 pares de bases. Existem oito genótipos do VHB, que recebem denominação de A a H, distintos entre si pela sequência de nucleotídeos no genoma, variando quanto à distribuição geográfica. Pequenas variações nos genótipos do antígeno de superfície do vírus B (HBsAg) permitem estabelecer quatro subtipos: adw, ayw, adr e ayr.

Há evidências de que a resposta ao tratamento e a evolução para hepatite crônica variam em função desses genótipos, vez que alguns deles apresentam melhor resposta ao interferon, como o A e o B. Por outro lado, os genótipos C e F estão relacionados a maiores riscos de carcinogênese 13, 14, 15, 16, 17, 18. Todavia, no momento, os genótipos do VHB ainda não são utilizados na rotina clínica para tomada de decisão terapêutica16.

Na China, os genótipos mais comuns são o B e o C; na

Europa central, o A; nos países mediterrâneos e na Índia, o D; na África, o E; e nos Estados Unidos, o A e o C 19, 20. No Brasil há diferenças regionais, com predominância dos genótipos A e F em algumas áreas da região Norte, sendo observada, ainda, a presença do genótipo F, principalmente em populações isoladas 3. Por outro lado, em populações de áreas urbanas da região Sudeste há franco predomínio dos genótipos A e D 21. Os mesmos genótipos foram os predominantes no sudoeste do estado do Paraná 2.

1.3. História natural da doença, marcadores sorológicos e de biologia molecular

A infecção pelo vírus da hepatite viral crônica B pode causar hepatite aguda ou crônica, sendo ambas as formas, habitualmente, oligossintomáticas. Cerca de 30% dos indivíduos adultos apresentam a forma ictérica da doença na fase aguda e essa porcentagem é ainda menor entre crianças. O aparecimento de anti-HBs e o desaparecimento do HBsAg indicam resolução da infecção pelo VHB na maioria dos casos. Em raras situações, a doença pode evoluir para forma crônica na presença desses dois marcadores.

Nos indivíduos adultos expostos exclusivamente ao VHB, a cura espontânea é a regra em cerca de 90% dos casos. A evolução para formas crônicas ocorre em aproximadamente 5 a 10% dos casos em adultos. A cronificação da infecção é definida como persistência do vírus, ou seja, pela presença do HBsAg por mais de seis meses, detectada por meio de testes sorológicos.

Fatores comportamentais e genéticos, características demográficas ou concomitância de algumas substâncias tóxicas aumentam o risco de cirrose e neoplasia primária do fígado nos portadores crônicos do VHB, tais como: consumo de álcool, fumo, gênero masculino, extremos de idade, história familiar de CHC, contato com carcinógenos tais como aflatoxinas. A replicação viral persistente, a presença de cirrose, o genótipo C do VHB, a mutação na região promotora do précore e a coinfecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e do vírus da hepatite C (VHC) também são fatores que aumentam a probabilidade de evolução para formas graves. Embora a cirrose seja um fator de risco para CHC, 30 a 50% dos casos de CHC associados ao VHB ocorrem na ausência da mesma 23.

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