apostila de psicotropicos, Notas de estudo de Bioquímica

Baixe apostila de psicotropicos e outras Notas de estudo em PDF para Bioquímica, somente na Docsity! 4 DISTRIBUIÇÃO Após ser absorvido ou injetado na corrente sangüínea o fármaco distribui-se para os líquidos extra e intracelular. O volume de distribuição aparente (Vd), é o parâmetro utilizado para descrever essa distribuição e pode ser definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total (Q) da droga no corpo na mesma concentração presente no plasma (Cp) e é matematicamente expresso como: Vd=Q/Cp em litros/Kg de peso corporal. O Vd depende das propriedades físico-químicas da droga, como a sua solubilidade em água e lipídeos e a capacidade de se ligar às proteínas (plasmáticas ou teciduais). O volume de distribuição elevado indica que a droga é distribuída a várias partes do corpo, com a permanência de pequena fração no sangue, e um pequeno volume de distribuição indica que a maior parte da droga permanece no plasma provavelmente como resultado da ligação às proteínas plasmáticas (LPP). A alteração de fármacos em nível de distribuição entre dois componentes medicamentosos se dá principalmente por mecanismo competitivo frente a sítios comuns de ligação protéica. 4.1 Ligação às Proteínas Plasmáticas (LPP) Um grande número de drogas se apresenta ligadas a proteínas plasmáticas e podem assim estar envolvidas em interações por deslocamento de LPP; muitos destes exemplos têm sido citados na literatura, porém, não é intenção rever exemplos deste tipo de interação no presente capítulo, o objetivo é abordar os conceitos envolvidos e a discussão da importância clínica das interações que envolvem o deslocamento da LPP. As drogas são transportadas para os seus sítios de ação, biotransformação e excreção, normalmente, ligadas a proteínas plasmáticas ou a hemácias. A fração do fármaco que fica livre em solução aquosa pode ser de até 1%, estando o restante associado principalmente a proteínas do plasma. Uma vez que somente a droga livre pode exercer sua ação, a resposta terapêutica de uma droga será dependente da porcentagem da droga livre. A mais importante proteína, no que concerne à ligação a fármacos, é a albumina, que liga muitos ácidos e um número menor de fármacos básicos (ver quadro 5). Outras proteínas plasmáticas, incluindo a beta-globulina e a alfa1-glicoproteína ácida - uma proteína de fase aguda que aumenta nas doenças - também foram apontadas como responsáveis pela ligação de certos fármacos como clorpromazina e quinina. As drogas geralmente se ligam a sítios específicos do plasma e dos tecidos e a afinidade de uma droga pelo seu local de ligação é medida pela constante de associação (Ka) entre a droga e a proteína. A reação de ligação pode ser considerada como uma associação simples das moléculas do fármaco a uma população finita de seus locais de ligação: F (fármaco livre) <--> (local de ligação) + FL (complexo). QUADRO 5 - Alguns fármacos que se ligam à albumina plasmática. Fármaco % ligada na concentração terapêutica % dos sítios de ligação ocupados Diclofenaco 99,5 < 1 Diazepam 95-99 < 1 Varfarina 95-99 < 1 Amitriptilina 95-99 < 1 Nortriptilina 95-99 < 1 Clorpromazina 95-99 < 1 Imipramina 95-99 < 1 Desmetilimipranina 95-99 < 1 Indometacina 95-99 < 1 Sulfisoxazol 95-99 50-60 Tolbutamida 95-99 50-60 Ácido valpróico 95-99 50-60 Fenitoína 90 3 Hidralazina 85-90 < 1 Quinina 70-90 < 1 Lidocaína 50 < 1 Ácido acetilsalicílico (ASS) 50 50 Fonte: HANG et al (1997). Geralmente cada molécula de albumina tem, pelo menos, dois sítios de ligação para a maioria dos fármacos e os diferentes sítios de ligação vão apresentar diferentes Ka. A concentração normal de albumina no plasma é de cerca de 0,6 mmol/L (4g/100ml); com dois sítios por molécula de albumina, a capacidade de ligação de fármacos da albumina plasmática seria, portanto, de aproximadamente 1,2 mmol/L, de modo que os sítios de ligação estão longe de saturação (ou seja, bem abaixo das concentrações terapêuticas da maioria dos fármacos). A concentração do fármaco ligado [FL] varia quase que em proporção direta à concentração do fármaco livre [F]. Nessas condições, a fração ligada, mostrada no quadro 5, é independente da concentração do fármaco; entretanto, alguns fármacos, como, por exemplo, a tolbutamida e algumas sulfonamidas, agem em concentrações plasmáticas em que a ligação às proteínas se aproxima da saturação; isto significa que a adição de uma quantidade do fármaco no plasma vai aumentar de modo desproporcional à concentração da forma livre; portanto se a dose desta droga for dobrada, a concentração de droga livre no plasma pode aumentar em três vezes ou mais. Isto é mostrado na figura 3 para o fármaco antiinflamatório fenilbutazona. A existência, na albumina plasmática, de sítios de ligação para os quais muitos fármacos diferentes têm afinidade significa que pode haver competição entre eles, de modo que a administração de um fármaco B pode reduzir a ligação a proteínas de um fármaco A e aumentar, então sua concentração plasmática na forma livre. Para fazer isto, o fármaco B necessita ocupar uma fração considerável dos sítios de ligação (HANG et al ,1997). FIGURA 3 - Ligação da fenilbutazona à albumina plasmática. Adaptado de HANG et al, 1997. 4.2 Efeitos da LPP na Farmacocinética Antes de considerarmos os efeitos do deslocamento da droga de seus locais de LPP, é necessário discutir primeiramente os efeitos desta ligação na farmacocinética de uma droga. A distribuição de uma droga é afetada pela sua LPP, uma vez que a droga ligada não fica disponível para se difundir para os outros tecidos; isto significa que drogas altamente ligadas no plasma, como por exemplo, a varfarina, tem a tendência de apresentar um pequeno volume de distribuição; realmente o Vd da varfarina é baixo e se aproxima do volume plasmático (0,05 l/Kg de peso corporal), significando que a varfarina quase não se difunde para os outros tecidos. Algumas drogas, porém, podem estar altamente ligadas no plasma e também nos tecidos e então apresentar uma Vd maior, como os medicamentos antidepressivos tricíclicos e fenotiazínicos, nos quais quase toda a droga presente no plasma se encontra ligada a albumina, porém, devido à capacidade dessas drogas de se ligarem aos tecidos, a droga circulante representa somente uma pequena fração do total da droga no corpo (KOCH-WESER e SELLERS, 1976). Para drogas com uma pequena taxa de extração hepática, na qual a biotransformação depende da concentração da droga livre, uma diminuição na concentração total da droga depois do deslocamento terá pouco efeito na eliminação (o “clearance” neste caso estará aumentado devido ao aumento da taxa de extração). Quanto à excreção renal, se a droga é eliminada, somente por filtração glomerular, uma diminuição, depois do deslocamento, da concentração total da droga sem mudanças na concentração da droga livre, não levará a mudanças na eliminação absoluta da droga. Esta situação torna-se mais complexa quando ocorre secreção tubular ativa e reabsorção parcial da droga. Quando ocorre secreção tubular, porém sem reabsorção a situação poderia se assemelhar àquela das drogas envolvidas no processo ativo durante a biotransformação no fígado. Nesta última condição, por exemplo, a taxa de eliminação pode estar diminuída, devido à diminuição da concentração plasmática total da droga, depois do deslocamento, requerendo em casos extremos, uma redução da dose (LEVY, 1980). 4.6 Ligação das Drogas aos Tecidos e o seu Deslocamento Para algumas drogas o Vd é bem maior que o volume sanguíneo, significando que grande parte destas drogas se encontra ligada aos tecidos - o deslocamento da ligação tecidual levará a um aumento da droga livre que favorecerá a difusão da droga para o compartimento plasmático; conseqüentemente a concentração da droga no plasma ficará aumentada depois do reequilíbrio da droga deslocada, ou seja, um efeito inverso do observado no deslocamento das LPP (ver figura 5). FIGURA 5 - Curvas de concentração plasmática – tempo para drogas envolvidas em interações por deslocamento de seus sítios de ligação. a) Deslocamento da droga das LPP e diminuição da contração plasmática devido ao aumento do Vd, a taxa de eliminação pode diminuir ou aumentar, isto vai depender se a eliminação da droga envolve processos ativos de transporte ou não – b) Deslocamento da droga de seus sítios de ligação teciduais e aumento da concentração plasmática da droga (redução do Vd), a taxa de eliminação geralmente vai aumentar, pois uma quantidade maior da droga vai estar sendo transportada para os seus sítios de eliminação. Adaptado de D’ARCY & MCELNAY, 1982. Depois do deslocamento da droga dos seus sítios de ligação nos tecidos, haverá uma redução do Vd associado a uma diminuição do tempo de meia-vida da droga no organismo, pois o transporte da droga para os seus órgãos de eliminação (geralmente os rins ou o fígado) estará aumentado, porém o aumento da droga livre no plasma poderá resultar em aumento dos efeitos terapêuticos e até aparecimento de efeitos tóxicos; isto significa que em interações deste tipo, o regime posológico talvez deva ser alterado, com menores doses administradas em intervalos mais curtos, para prevenir grandes flutuações nos níveis séricos da droga; mantendo, porém a mesma dosagem total. Uma interação importante que envolve o deslocamento da ligação tecidual ocorre entre a digoxina e quinidina. Um estudo foi realizado por LEAHEY et al (1978) em pacientes sob terapia com digoxina que receberam também a quinidina e o resultado deste trabalho mostrou que o nível sérico da digoxina aumentou de 1,4 ng/ml para 3,2 ng/ml com a administração da quinidina (o intervalo terapêutico está entre 0,8 e 2,0 ng/ ml); 59% dos pacientes apresentaram sintomas como anorexia, náusea e vômito depois de iniciar a terapia com quinidina - estes efeitos desapareceram nos pacientes em que a dose de digoxina foi reduzida, sugerindo que os sintomas referidos eram causados pela digoxina. Alguns pacientes, inclusive apresentaram arritmias cardíacas graves. Apesar das interações entre digoxina e outras drogas, como a quinidina verapamil e amiodarona, envolverem outros mecanismos como a diminuição da secreção tubular renal da digoxina, o deslocamento tecidual da digoxina pode trazer conseqüências clínicas importantes para o paciente. 4.7 O Significado Clínico das Interações por Deslocamento A ligação das drogas às proteínas é um parâmetro farmacocinético importante. Muitos métodos estão disponíveis para o estudo de fenômenos envolvendo a ligação das drogas às proteínas plasmáticas ou teciduais. As interações que envolvem o deslocamento das drogas dos seus sítios de ligação do plasma ou do tecido foram relatadas como sendo os mecanismos causadores em muitas interações medicamentosas. Entretanto, a importância deste tipo de interação foi superestimada e exagerada, sendo que grande parte dos dados foi obtida de estudos in vitro. (MCELNAY & D'ARCY, 1983). Uma vez que a droga deslocada pode normalmente se redistribuir fora do compartimento plasmático, os aumentos de concentrações da droga livre são geralmente transitórios e conseqüentemente não causarão alterações significativas nos efeitos farmacológicos. Geralmente as interações clinicamente importantes envolvendo o deslocamento das drogas de seus sítios de ligação apresentam um outro mecanismo envolvido, como a redução da biotransformação e/ou diminuição da eliminação renal; entretanto em determinadas situações específicas como por exemplo, quando a droga é administrada por via endovenosa ou quando o paciente está sob monitorização terapêutica, o conhecimento das interações por deslocamento das LPP é fundamental. O deslocamento das drogas das ligações teciduais tem um grande potencial para causar efeitos adversos no paciente, uma vez que neste caso ocorre um aumento da concentração sérica da droga que pode levar a um aumento dos efeitos farmacológicos e possivelmente o aparecimento de efeitos tóxicos. O deslocamento das drogas dos seus sítios de ligação tanto no plasma como nos tecidos poderá aumentar significativamente a concentração da droga livre no plasma, levando a um aumento dos efeitos da droga deslocada. 5 BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS Muitas interações medicamentosas podem ocorrer por alterações nas enzimas biotransformadoras que estão presentes no fígado e em outros tecidos extra-hepáticos. Os mecanismos farmacocinéticos envolvidos nestas interações consistem principalmente em mudanças no complexo enzimático citocromo P450 (CYP), que pode ser inibido ou induzido por algumas drogas, afetando assim a biotransformação destas drogas. O entendimento destes mecanismos é extremamente importante para a escolha de um regime terapêutico envolvendo várias drogas. 5.1 Biotransformação e o Papel do CYP. A maioria dos fármacos possui caráter lipofílico e, em pH fisiológico, permanecem não ionizados ou parcialmente ionizados. Devido a estas características, os mesmos tenderiam a permanecer no organismo, já que seriam reabsorvidos nos rins, após a filtração glomerular. Visando a eliminar estas substâncias exógenas, o organismo pode lançar mão de sistemas enzimáticos utilizados normalmente para a degradação de substâncias endógenas. Desse modo, a biotransformação é a transformação enzimática dos fármacos em metabó1itos com características mais hidrofílicas, tendo como objetivo facilitar a excreção pelo organismo. A biotransformação de fármacos pode ser dividida em duas fases. A fase I consiste nas reações de oxidação, redução e hidrólise, ocasionando sempre uma modificação estrutural do fármaco, o que na maioria das vezes pode levar a sua inativação. No caso de administração de pró-fármacos, a fase I vai ser fundamental para gerar a substância farmacologicamente ativa. Na fase II, conhecida como fase de conjugação, ocorrem reações de conjugação do fármaco com substâncias endógenas, visando a facilitar sua excreção. Os processos das fases I e II são independentes, ou seja, o fármaco pode sofrer apenas reações de fase I ou de fase II, ou as duas, seqüencialmente. Geralmente as reações da fase I introduzem um grupo relativamente reativo, como o grupo hidroxila, na molécula, e este grupo funcional servirá, então, como ponto de ataque para o sistema conjugador, que fixa a ele um substituto maior, como um grupo glicuronil, sulfato ou acetil. O órgão onde ocorre a maioria das reações de biotransformação é o fígado, por apresentar várias enzimas ou complexos enzimáticos especializados. Dentre elas, destacam-se as mono-oxigenases do complexo enzimático CYP, as redutases, as esterases e as transferases (COSTA & STRECK, 1999). O CYP é o principal responsável pela biotransformação de fármacos no organismo humano, estando presente principalmente no retículo plasmático liso (fração microssômica) dos hepatócitos, podendo também ser encontrado em outros órgãos, como pulmões e rins. O CYP é uma proteína com um grupo prostético heme (ou grupo ferro-porfirina, ver figura 6) e pertence ao grupo das mono-oxigenases, que são enzimas que catalisam reações nas quais um átomo de oxigênio da molécula de O2 é incorporado na molécula do substrato orgânico, o outro átomo é reduzido a H2O. As mono-oxigenases requerem dois substratos que funcionam como redutores dos dois átomos de oxigênio do O2. O substrato principal (no caso o fármaco) recebe um dos dois átomos de oxigênio e o co-substrato (no caso do CYP é a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato - NADPH) fornece átomos de hidrogênio para reduzir o segundo átomo de oxigênio a água (LEHNINGER, 1986). FIGURA 6 - Estrutura do grupamento heme unido covalentemente ao citocromo. O anel porfirínico está indicado em azul. Fonte: ALBERTS et al, 1997. O sistema transportador de elétrons, envolvido na biotransformação das drogas, se processa da seguinte maneira: O NADPH ao se oxidar reduz uma flavoproteína - a NADPH citocromo P450 redutase. Esta ao oxidar-se reduz uma proteína Fe++ não-heme, que por sua vez, ao se oxidar, reduz o CYP, que reage com o oxigênio molecular para formar o complexo ativo oxigênio-CYP e o transporta para a molécula da droga, oxidando-a (observar a figura 7) (MELLO, 1998). FIGURA 7 - Sistema transportador de elétrons envolvido na hidroxilação de drogas via CYP. Adaptado de MELLO, 1998. 5.2 Isoformas do CYP O CYP apresenta várias isoformas, que são formas múltiplas de uma mesma enzima que catalisam o mesmo tipo de reação , neste caso de oxidação , apresentando afinidade por substratos diferentes, biotransformando, portanto, fármacos distintos. Além disso, as isoformas diferem na sua distribuição pelo organismo e na regulação de sua atividade, apresentando diferentes inibidores, indutores e fármacos marcadores. Estes últimos são utilizados para a determinação da atividade de cada isoforma e, por isso, são também substratos das mesmas. Atualmente mais de 30 isoformas do CYP estão identificadas em humanos, as quais são classificadas de acordo com as convenções da biologia molecular e identificadas por um número arábico indicando a família (membros de uma mesma família são os que apresentam mais de 40% de aminoácidos idênticos); seguido de uma letra em caixa alta que indica a subfamília (55% de aminoácido idênticos) e um outro número representando o gene na subfamília, por exemplo CYP1A2. As enzimas envolvidas na biotransformação de drogas em humanos pertencem às famílias 1,2,3 e 4 (NELSON et al, 1996). Aproximadamente 70% do CYP hepático são constituídos pelas isoformas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A. Entre estes o CYP3A (CYP3A4 e CYP3A5) e o CYP2C (principalmente o CYP2C9 e 2C19) são as subfamílias mais abundantes, responsáveis por 30% e 20% respectivamente do CYP total. As outras isoformas apresentam a seguinte contribuição para o CYP total: CYP1A2 em 13%, CYP2E1 em 7%, CYP2A6 em 4% e CYP2D6 em 2% (LIN & LU, 1998). Uma avaliação do mecanismo de “clearance” metabólico de 315 drogas diferentes (BERTZ & GRANNEMAN, 1999) revelou que 56% são eliminadas primariamente através da ação das várias isoformas do CYP; a CYP3A4 foi a mais importante (50%), seguida pela CYP2D6 (20%), CYP2C9 e CYP2C19 (15%) e o restante era biotransformado pelas CYP2E1, CYP1A2, CYP2A6 entre outras, de modo que podemos estimar que 90% das reações de oxidação das drogas em do CYP (figura 11), chamado complexo metabólico intermediário (CMI), de forma que o CYP fique em um estado inativo funcionalmente (estas substâncias são chamadas de substratos suicidas); a formação deste complexo pode ser revertida e a função catalítica do CYP férrico pode ser restaurada por incubação in vitro com compostos altamente lipofílicos que deslocam o metabólito intermediário do sítio ativo da enzima. A dissociação ou deslocamento do CMI resulta na reativação da atividade funcional do CYP; porém, em situações in vivo, o CMI é tão estável que o CYP envolvido neste complexo fica indisponível para a biotransformação de drogas e a síntese de novas enzimas é a principal maneira pela qual a atividade pode ser restaurada. FIGURA 11 - Estruturas propostas para o CMI formado durante o ciclo catalítico do CYP. Esquerda – compostos com o grupo metilenedioxifenil formando um complexo carbene-ferro; Centro – Alquilaminas formando um complexo nitroso-ferro. Direita – 1,1 dialquil-hidrazinas formando um complexo nitrene-ferro. Fonte - LI & LU, 1998. O piperonil butóxido, um derivado metilenedioxibenzeno, tem sido usado como um inibidor do metabolismo oxidativo de drogas. Este composto age por formar um CMI, provavelmente por uma ligação entre o carbono e o ferro (figura 11). A troleandomicina e a eritromicina são os antibióticos macrolídeos mais estudados na inibição seletiva que envolve a formação de CMI. Estes 2 agentes possuem em sua estrutura uma amina terciária (figura 12) que depois de passar por várias etapas de biotransformação mediadas pelo CYP (N-demetilação, N-hidroxilação e N-oxidação) produz um metabólito nitroso que se liga fortemente ao CYP ferroso (figura11) levando a formação de um CMI. FIGURA 12 - Estrutura dos antibióticos macrolídeos troleandomicina e eritromicina. Em destaque o grupo amino terciário. Os derivados de metilenedioxibenzeno e os macrolídeos, como a troleandomicina e eritromicina, não agem somente como inibidores mas também produzem efeitos de indutores. Doses repetidas de troleandomicina induz o CYP em ratos (PESSAYRE et al, 1982a), entretanto a maioria das isoenzimas induzidas fica geralmente complexada e funcionalmente inativa. A concentração da CYP livre depende da dosagem diária de troleandomicina e da duração do tratamento. A CYP3A4 humana está entre as isoenzimas induzidas pela troleandomicina. Em 6 pacientes tratados com troleandomicina (2g/dia durante 7 dias), verificou-se (PESSAYRE et al, 1982b) um aumento de 76% do CYP total comparado com o grupo controle; porém a maioria do CYP induzido estava presente na forma de CMI; a eritromicina produz efeito semelhante (DANAN et al, 1981). Os efeitos indutores da troleandomicina e da eritromicina são causados pela diminuição da degradação do CMI, e não pelo aumento da síntese do CYP. Uma vez que a maioria do CYP induzido está na forma de complexo e portanto não disponível para biotransformação in vivo, a indução pela formação de CMI pode ser mascarada pelos efeitos inibitórios destes antibióticos. Outra droga alquilamina, associada com a formação de complexo com o CYP, é a orfenadrina (figura 13) - um relaxante muscular usado no tratamento da doença de Parkinson. Como esta droga possui um grupamento amino terciário, se acredita que o metabolismo da alquilamina para um metabólito nitroso é a reação de biotransformação que dá origem ao CMI (REIDY et al, 1989). FIGURA 13 - Estrutura da orfenadrina Os derivados da hidrazina pertencem a uma outra classe de compostos que podem levar a formação de CMI. O tipo de substituição da hidrazina é um fator importante para a formação do complexo envolvendo o CYP. A hidrazina 1,1-disubstituída, em contraste com a hidrazina monosubstituída, é oxidada pelo CYP para intermediários nitrene que se ligam fortemente ao ferro do grupo prostético heme, formando o complexo nitrene-ferro (figura 11). A isoniazida - a hidrazida do ácido isonicotínico (figura 14) - também leva a formação de CMI, o que pode explicar o porquê da isoniazida, que é biotransformada principalmente pela N-acetilação em humanos, inibe a biotransformação da fenitoína e varfarina mediada pelo CYP (MUAKKASSAH et al, 1981). FIGURA 14 - Estrutura da isoniazida. 5.3.3 Inibição irreversível do CYP – Inativação da enzima Algumas drogas contêm certos grupos funcionais que podem ser oxidados pelo CYP a intermediário reativos que causam a inativação irreversível da enzima antes da sua liberação do sítio ativo; ou seja, é necessária uma ativação metabólica para uma posterior inativação da enzima. Este tipo de inativação do CYP pode ser o resultado de alterações irreversíveis do grupo prostético heme ou da porção protéica, ou ainda uma combinação de ambos. De modo geral, as modificações do grupo heme sempre inativam o CYP, enquanto que alterações na proteína só resultam em perda da atividade catalítica se aminoácidos fundamentais para a ligação do substrato, transferência de elétrons ou ativação do oxigênio, forem modificados. 5.3.4 Alquilação do grupo heme Drogas que possuem uma ligação dupla (olefinas) ou uma ligação tripla (acetilenos) na porção terminal podem ser oxidadas pelo CYP para radicais intermediários que alquilam o grupo prostético heme e assim inativam a enzima. Entre as evidências da alquilação do heme inclui a demonstração de perdas equimolares de enzima e de heme, assim como o isolamento e a caracterização estrutural do heme adulterado. A alquilação do grupo heme é iniciada pela adição do oxigênio ativado para o carbono interno da dupla ou tripla ligação e é concluída com a ligação do carbono ao nitrogênio pirrólico do heme. É interessante observar que o acetileno reage com o nitrogênio do anel pirrólico A do CYP2B1 em microssomos hepáticos de rato induzidos por fenobarbital, enquanto que olefinas lineares reagem com o nitrogênio do anel pirrólico D (LI & LU, 1998). O etinilestradiol, um estrógeno amplamente utilizado como contraceptivo oral, é um derivado acetilênico (ver figura 15), que ao contrário de outros derivados de estradiol, tem atividade biológica longa e uma alta biodisponibilidade. Estudos realizados por GUENGERICH (1988), indicam que esta droga é um substrato para a CYP3A4 e também leva a destruição estrutural desta mesma enzima. Atualmente está esclarecido que a atividade longa e a alta biodisponibilidade do etinilestradiol são atribuídas principalmente à alteração do heme prostético da enzima que o biotransforma. FIGURA 15 - Estrutura do etinilestradiol Assim como as olefinas e acetilenos, as diidropiridinas também podem ser oxidadas pelo CYP para metabólitos reativos que alquilam o heme prostético. Por exemplo, os radicais 4-alquil-1,4-diidropiridina são oxidados pelas enzimas do CYP para radicais intermediários que alquilam o nitrogênio do grupo heme. Porém nem todas as diidropiridinas provocam a alquilação do heme, a substituição na posição 4 do anel diidropiridina é um fator importante. A alquilação do heme é detectada se o substituinte é um grupo alquil alifático primário (metil, etil, propil); caso o substituinte seja um grupo aromático (fenil) ou um radical secundário (isopropil) não ocorre a alquilação do heme. Por exemplo, a nifedipina, uma diidropiridina com um aril na posição 4 (ver figura 16) não inativa o CYP (DE MATTEIS et al, 1982). FIGURA 16 - Estrutura da nifedipina – uma diidropiridina com um substituinte aromático na posição 4. 5.3.5 Ligação covalente a apoproteína O exemplo mais conhecido de inativação do CYP através de modificação na cadeia de aminoácidos por um metabólito ativado é o caso do cloranfenicol. O grupo dicloacetamida (ver figura 17) é oxidado para um radical oxamil que acila um resíduo de lisina no sítio ativo do CYP (HALPERT, 1981), porém esta inativação pelo cloranfenicol não ocorre igualmente para todas as isoformas do CYP; estudos (HALPERT et al, 1985) com microssomos hepáticos de ratos revelaram que a CYP2B1, CYP2C6 e CYP2C11 são suscetíveis à inativação pelo cloranfenicol, enquanto a CYP1A1 e a CYP1A2 são resistentes. FIGURA 17 - Estrutura do cloranfenicol com o grupo dicloacetamida em destaque. Outros compostos com uma ligação tripla terminal inativam o CYP por se ligarem covalentemente à proteína. Por exemplo o 2-etinilnaftaleno (figura 18) é convertido pela CYP2B1 para uma ceteno, que modifica o sítio ativo da enzima, incluindo a alteração em um resíduo de treonina da posição 302 que desempenha uma função importante na ativação do oxigênio molecular (ROBERTS et al, 1993). FIGURA 18 - Estrutura do 2-etinilnaftaleno A oxidação de grupos contendo o enxofre também pode resultar em modificações da cadeia protéica do CYP. Vários compostos com enxofre podem inativar o CYP por ligação covalente a cadeia protéica depois que são ativados por oxidação pela enzima, como por exemplo o ácido tienílico - um tiofeno substituído - que é oxidado pela CYP2C9 para um metabólito reativo, possivelmente um sulfóxido tiofeno que se liga covalentemente a apoproteína do CYP (LOPEZ-GARCIA et al, 1993). De modo semelhante, os grupos contendo o nitrogênio também podem inativar o CYP. Por exemplo, as ciclopropilaminas são biotransformadas para metabólitos reativos e experimentos de BONDON et al, (1989) mostram que ocorre uma ligação covalente entre o radical ciclopropilamina e a proteína. Os dados a respeito do cloranfenicol, ácido tienílico e ciclopropilaminas mostram claramente que o CYP pode gerar espécies reativas que modificam a proteína, porém algumas drogas podem modificar a apoproteína e o grupo prostético heme simultaneamente. Por exemplo, a espironolactona (figura 19), um agente tioesteróide usado como diurético, pode inativar as subfamílias CYP2C e CYP3A e esta inativação ocorre depois da hidrólise do 7alfa-tioéster que dá origem a um grupo tiol livre - o CYP oxida então este radical tiol para um composto tioesteróide eletrófilico que se liga covalentemente a proteína e modifica também o grupo prostético heme (DECKER et al, 1989). FIGURA 19 - Estrutura da espironolactona. 5.4 Mecanismos de Indução do CYP Um dos aspectos intrigantes do CYP é que algumas de suas isoformas (CYP1A1, CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4) são induzíveis e outras, não. Diferentemente da inibição, que é uma resposta quase imediata, a indução do CYP é um processo regulatório mais lento que pode reduzir a concentração de algumas drogas no plasma, e assim comprometer a eficácia terapêutica destas drogas. Apesar do fenômeno de indução do CYP ser conhecido há mais de 4 décadas, CYP1A2 Amitriptilina - - Clomipramina Fluvoxamina - Clozapina Suco de “grape-fruit” Omeprazol Imipramina Quinolonas (1) Fenobarbital Propranolol Furafilne Fenitoína R-Varfarina Enoxacina Rifampicina Teofilina Eritromicina Tabagismo Cafeína Ciprofloxacina - Haloperidol - - Verapamil - - CYP2C9 - Fluconazol - Tolbutamida Cetoconazol - S-Varfarina Metronidazol Rifampicina Fenitoína Itraconazol Fenobarbital Antiinflamatórios não esteróides (2) Sulfafenazol Ritonavir - - Fluvoxamina CYP2C19 Diazepam - - Mefenitoína - - Omeprazol Fluoxetina - Propranolol Sertralina Rifampicina Clomipramina Ritonavir Fenobarbital Imipramina Omeprazol - Hexobarbital - - CYP2D6 Antidepressivos (3) Antidepressivos (6) - Antipsicóticos (4) Cimetidina - Beta-bloqueadores (5) Flufenazina Desconhecido exemplo é o caso da interação do omeprazol e do diazepam – os quais são biotransformados predominantemente pela CYP2C19. A coadministração de omeprazol resulta em um aumento significativo na AUC do diazepam para os MEs, o que não ocorre em MPs (ANDERSSON et al, 1990). De modo similar a coadministração de quinidina – um inibidor da CYP2D6 – aumenta a concentração plasmática da encainida, um agente antiarrítmico biotransformado principalmente pela CYP2D6 em ME. Porém em MP a quinidina tem pouco ou nenhum efeito sobre a concentração plasmática da encainida (TURGEON et al, 1990), sugerindo que os MEs são mais suscetíveis à inibição enzimática que os MPs, provavelmente por que em MPs outras vias de eliminação passam a ser predominantes. Apesar das interações que envolvem a inibição enzimática serem geralmente relatadas como prejudiciais, estas interações podem ser exploradas terapeuticamente como no caso da associação do cetoconazol com a ciclosporina, com o objetivo de prolongar a meia-vida desta (KEOGH et al,1995), ou ainda a associação do saquinavir com o ritonavir para aumentar a biodisponibilidade do saquinavir (KEMPF et al, 1997). 5.5.2 Implicações clínicas da indução enzimática. Geralmente, os metabólitos são farmacologicamente menos ativos que a droga inalterada; portanto a indução enzimática na maioria das vezes resulta em diminuição dos efeitos terapêuticos devido ao aumento da biotransformação das drogas. Em alguns casos, os metabólitos formados durante a biotransformação podem ser quimicamente reativos e a indução enzimática pode levar a um aumento da toxicidade de certas drogas pelo aumento da produção de metabólitos tóxicos. O significado clínico das interações por indução enzimática pode ser determinado por vários fatores incluindo: a) o índice terapêutico e a eficácia da droga; b) a fração eliminada por biotransformação; c) as enzimas envolvidas no “clearance” metabólico; d) a potência dos indutores enzimáticos; e) o polimorfismo genético individual. A rifampicina é um dos mais potentes indutores conhecido. Esta droga induz várias isoformas do CYP, incluindo as famílias CYP2C e CYP3A. De acordo com HEIMARK et al (1987) a redução das respostas antitrombóticas da varfarina pela rifampicina é causada pelo aumento da biotransformação da varfarina. Outra interação clinicamente importante com a rifampicina envolve a administração concomitante de contraceptivos orais, que pode resultar em distúrbios menstruais ou em uma gravidez indesejada. O mecanismo envolvido nesta interação consiste do aumento da biotransformação dos componentes estrogênicos e progestogênicos do contraceptivo oral (BACK et al,1979). A rifampicina também aumenta a biotransformação da ciclosporina, podendo resultar em concentração subterapêutica deste agente imunossupressor (DANIELS et al, 1984). A indução enzimática representa um problema comum no tratamento da epilepsia. O fenobarbital, fenitoína e a carbamazepina são potentes inibidores do CYP (RIVA et al, 1996). Assim como a rifampicina,o fenobarbital também pode estimular a atividade catalítica de muitas isoformas do CYP, incluindo as famílias CYP2C e CYP3A. A fenitoína e a carbamazepina parecem ser indutores menos potentes que a rifampicina e o fenobarbital nas doses utilizadas clinicamente. Porém um estudo realizado por SHAW et al (1985) mostra um aumento de 60 e 90% no “clearance” da fenazona em voluntários sadios depois de múltiplas doses de fenitoína e carbamazepina, respectivamente. Assim como a inibição enzimática, os MEs são mais susceptíveis a indução enzimática que os MPs. O tratamento com rifampicina leva a um aumento significativo no metabolismo da S-mefenitoína em MEs, mas este efeito não ocorre na biotransformação da S-mefenitoína nos MPs (ZHOU et al, 1990). A redução na concentração plasmática de um fármaco devido a administração concomitante de um indutor enzimático, pode ser contornada pelo aumento da dosagem, porém existe o perigo de acumulação excessiva deste fármaco quando o indutor é suspenso e a atividade enzimática volta ao normal. 6 EXCREÇÃO DE DROGAS Depois de absorvidas e distribuídas, as drogas são eliminadas. Atualmente, o termo eliminação se refere aos processos que resultam no término da ação das drogas no organismo e geralmente envolvem a biotransformação inativadora e a excreção. Os fármacos são excretados do organismo tanto em forma inalterada como na forma de metabólitos. Os órgãos excretores, com a exceção dos pulmões, eliminam os compostos polares de forma mais eficiente do que as substâncias com lipossolubilidade elevada. O rim é o órgão mais importante de excreção de fármacos e de seus metabólitos. As substâncias eliminadas nas fezes são sobretudo aquelas administradas por via oral e que não são reabsorvidas pelo TGI. A excreção de fármacos no leite materno é importante não por causa das concentrações eliminadas, mas porque são fontes potenciais de efeitos farmacológicos indesejáveis no lactente.A excreção pulmonar é importante sobretudo para a eliminação de vapores e gases anestésicos e a excreção de fármacos pelo suor, saliva, e pelas lágrimas não é importante do ponto de vista quantitativo. Teoricamente, as interações medicamentosas podem alterar a velocidade de eliminação das drogas por qualquer uma das vias excretoras, todavia, as únicas interações desse tipo que foram alvo de estudos cuidadosos são as que envolvem a excreção renal; portanto os mecanismos das interações envolvendo esta via constituem o principal objetivo deste capítulo. 6.1 A Função dos Rins na Eliminação de Drogas 6.1.1 Estrutura funcional básica do rim Os rins são os órgãos responsáveis pela manutenção do volume e da composição do fluido extracelular do indivíduo dentro dos limites fisiológicos compatíveis com a vida. A manutenção do meio interno do organismo é feita pelos rins, principalmente através dos seguintes processos: a) regulação do volume de água do organismo; b) controle do balanço eletrolítico; c) regulação do equilíbrio ácido-base; d) excreção de resíduos metabólicos endógenos como a uréia, proveniente das proteínas, o ácido úrico dos ácidos nucléicos e a creatinina da creatina muscular. O rim também atua na remoção de xenobióticos e seus metabólitos, do organismo. A unidade funcional do rim é o néfron e cada rim é composto de aproximadamente 1,3 milhões de néfron. A figura 23 ilustra os diferentes componentes do néfron. O sangue é filtrado no glomérulo, que compreende os capilares glomerulares e a cápsula de Bowman. O fluido que atravessa as membranas glomerular e entra no espaço de Bowman é um ultrafiltrado do plasma; contém quase todas as substâncias que existem no plasma, exceto a maioria das proteínas e substâncias que se encontram ligadas a estas. Este ultrafiltrado vai em direção ao glomérulo onde cerca de 80% do seu conteúdo é reabsorvido. A alça de Henle conecta o túbulo proximal ao túbulo distal, que por sua vez se conecta aos ductos coletores, que então levam o filtrado renal para a bexiga. FIGURA 23 - Estrutura do néfron. Adaptado de BONATE et al, 1998. O rim é geralmente dividido em córtex renal e medula renal. O córtex renal é constituído pela porção externa do rim que contém o glomérulo, túbulos proximal e distal, a porção externa da alça de Henle, e ductos coletores. O córtex renal também contém muitas enzimas biotransformadoras de porção interna do rim e contém a alça de Henle e os ductos coletores. O rim tem 3 mecanismos distintos: filtração glomerular (FG); secreção tubular (ST) e a reabsorção tubular (RT). Os dois primeiros, filtração glomerular e a secreção tubular, atuam no sentido de remover as drogas do organismo, enquanto o outro mecanismo, reabsorção tubular, é um mecanismo de redistribuição agindo no sentido de manter a droga no organismo. A taxa de excreção renal (TER) pode ser expressa matematicamente como: TER = (FG + ST) – RT. 6.2 Filtração Glomerular A ultra-estrutura da parede capilar glomerular é tal que permite um alto grau de filtração de fluido, ao mesmo tempo em que restringe a passagem de compostos com pesos moleculares relativamente grandes. Diversos fatores influenciam a filtração glomerular das moléculas, incluindo as dimensões, a carga e o formato moleculares. A passagem limitada de macromoléculas pode ser encarada como conseqüência da presença de uma "barreira" de parede capilar glomerular com poros uniformes, que possuem raios individuais de aproximadamente 50 Å. Como aproximadamente 130 ml de água plasmática são filtrados através das membranas capilares glomerulares a cada minuto (190 litros diários), o rim é admiravelmente adequado a seu papel na excreção de drogas. À medida que se forma o ultrafiltrado, qualquer droga que se encontre livre na água plasmática, ou seja, que não esteja ligada às proteínas plasmáticas ou a elementos formados do sangue (por ex., hemácias), será filtrada como decorrência da força impulsora proporcionada pela ação cardíaca. Todas as drogas não-ligadas sofrerão filtração, contanto que seu tamanho molecular, carga e formato não sejam excessivamente grandes. Os compostos com um raio efetivo maior do que 20Å podem apresentar uma restrição na sua taxa de filtração glomerular; o impedimento à passagem aumenta progressivamente com as ampliações no raio molecular e a passagem aproxima-se de zero quando o raio do composto excede cerca de 42Å. As substâncias com carga (por ex., dextranas sulfatadas) costumam ser filtradas a velocidades menores do que compostos neutros (por ex., dextranas neutras), mesmo quando seus tamanhos moleculares são comparáveis. A maior restrição à filtração de moléculas carregadas, em especial a ânions, provavelmente deve-se a uma interação eletrostática entre a molécula filtrada e a presença de cargas negativas fixas na parede capilar glomerular. Esses componentes estruturais altamente aniônicos da parede contribuem para a existência de uma barreira eletrostática e tem maior tendência a se localizar nas regiões de membrana basal endotelial ou glomerular. A configuração molecular também pode influenciar a velocidade da filtração glomerular das drogas. Diferenças no formato tridimensional das macromoléculas resultam em uma restrição à passagem glomerular de moléculas globulares (por exemplo, proteínas) em grau maior do que a de emaranhados aleatórios ou moléculas ampliadas (por exemplo, dextranas). Assim, a retenção bastante eficiente de proteínas na circulação é atribuída a uma combinação de fatores, que incluem sua estrutura globular, seu tamanho molecular e a magnitude de sua carga negativa. Os fatores que afetam a taxa de filtração glomerular (TFG) das drogas também são capazes de influenciar a taxa de depuração da droga. A inflamação dos capilares glomerulares, por exemplo pode provocar aumento da TFG e, conseqüentemente O mecanismo mais extensamente estudado foi o da secreção de para-amino- hipurato (PAH). O processo global de secreção requer, em primeiro lugar, a captação de PAH do líquido intersticial pela célula através da membrana basolateral (MBL) e, em segundo lugar, o movimento subseqüente do PAH da célula para o líquido tubular através da membrana luminal (ML) também chamada de membrana com borda em escova. Desde os primeiros experimentos in vitro, está claro que os procedimentos que comprometem a produção de energia celular, incluindo a diminuição de temperatura, inibidores metabólicos, ou anóxia, resultam em uma redução acentuada do transporte de ânions orgânicos. A etapa que requer energia deve ocorrer na MBL onde os ânions são transportados do fluido extracelular (FEC) para a célula do túbulo renal contra um gradiente eletroquímico. A remoção de sódio e a inibição da bomba de Na+/K+ (Na+/K+ ATPase) com ouabaína indicaram que esta etapa requer um gradiente de Na+ com alta concentração de Na+ extracelular em relação ao meio intracelular, sugerindo que o transporte do ânion é mediado por um mecanismo de co-transporte Na+/ânion orgânico. (PRITCHARD & MILLER, 1993). Porém, quando esta possibilidade era testada em vesículas isoladas de MBL por BERNER & KINNE (1976), o acoplamento direto de NA+ com o ânion orgânico secretado não foi demonstrado. Estes resultados levaram muitos grupos a sugerirem que a entrada do ânion orgânico deve estar ligada ao metabolismo, talvez através de uma troca por um intermediário metabólico. SHIMADA et al (1987) propuseram que os ânions orgânicos atravessam a MBL através de uma troca por outro ânion através de um processo de antiporte, ou seja por meio de um trocador aniônico eletroneutro. Este outro ânion por sua vez é mantido em altas concentrações no meio intracelular através de um mecanismo de simporte envolvendo a entrada de Na+. Depois foi demonstrado (PRITCHARD, 1995) que o alfa- cetoglutarato (alfa-KG) provavelmente seja o ânion fisiológico envolvido nesta troca aniônica que ocorre na MBL, a qual é responsável pela entrada dos ânions orgânicos nas células do túbulo proximal para sua posterior secreção. Como descrito na figura 26, a captação do ânion orgânico pelas células tubulares consiste de um processo terciário, ligado ao consumo de energia metabólica por duas etapas intermediárias. O 5’-trifosfato de adenosina (ATP) é hidrolisado pela bomba de Na+/K+, que resulta em uma alta concentração de Na+ extracelular em relação à concentração de Na+ intracelular. O Na+ penetra na célula a favor de seu gradiente e por um mecanismo de co-transporte o alfa-KG entra acoplado, criando então um gradiente (concentração intracelular maior que a concentração extracelular) de alfa-KG. O ânion orgânico é transportado através da MBL por um trocador aniônico que envolve a saída do alfa-KG. Desta maneira o alfa-KG é reciclado e o processo global consiste da entrada do ânion orgânico juntamente com o íon Na+. Os inibidores do trocador ânion orgânico/alfa-KG, como a probenecida, ou inibidores do co-transportador Na+/alfa-KG, como o lítio ou fumarato, podem inibir o sistema de secreção tubular de ânions orgânicos. Interessante notar que diferente do sítio do ânion orgânico no trocador que aceita um amplo espectro de substratos o sítio para o dicarboxilato é muito específico. Somente o glutarato, suberato, ou adipato pode substituir o alfa-KG. (PRITCHARD & MILLER, 1996). Diferentes mecanismos facilitadores do efluxo celular do PAH forma identificados em vesículas de ML, como a difusão do PAH por meio de um via voltagem-sensitiva, um trocador PAH/anion com afinidade para muitos ânions monovalentes e um trocador PAH/ alfa-KG similar ao encontrado na MBL, porém o efluxo apical do PAH ainda não está elucidado (ROCK-RAMEL, 1998). FIGURA 26 - Mecanismo de secreção de ânions orgânicos. 1- Criação de um gradiente eletroquímico a favor da entrada de Na+ na célula pela Bomba de Na+/K+ (Na+/K+- ATPase). 2- Co-transporte de um íon Na+ e o alfa-KG. 3- Troca aniônica com a entrada do ânion orgânico (OA-) e a saída do alfa-KG. 4- Secreção passiva do ânion orgânico para o lúmen tubular. Adaptado de PRITCHARD & MILLER, 1996. 6.4.2 Sistema de transporte para cátions orgânicos Em todos os animais estudados, de crustáceos e peixes a mamíferos, tem sido mostrado uma secreção de cátions orgânicos. Durante a secreção, estes solutos devem atravessar duas membranas lipoprotéicas e interagir com o citoplasma celular. Dados de estudos sobre depuração renal em túbulos isolados perfundidos e células de túbulo proximal monocamada indicam que proteínas carreadoras específicas da membrana plasmática medeiam o transporte de cátions orgânicos na MBL e na ML das células epiteliais tubulares. Além disso, estes estudos mostram que os movimentos dos cátions orgânicos do FEC para o lume tubular não podem ser explicados somente por processos passivos de transporte, como a simples difusão, pelo contrário o transporte transepitelial de cátions orgânicos depende de energia e é interrompido por inibidores do metabolismo (PRITCHARD & MILLER, 1996). Em 1979, estudos iniciais do transporte transepitelial de N-metilnicotinamida (NMN) envolvendo a passagem desta substância pela ML e MBL levaram KINSELLA et al, (1979) a propor um modelo de duas etapas, na qual a secreção do cátion orgânico era mediada por carreadores distintos para cada face das células do túbulo proximal. Os cátions orgânicos atravessariam a MBL por difusão facilitada, dirigida pelo potencial elétrico transmembrana (lado interior negativo). A secreção luminal seria mediada por um trocador envolvendo outros cátions orgânicos ou prótons (antiporte). Porém, este modelo precisou ser modificado para incluir dois novos elementos: o seqüestro dos cátions orgânicos por elementos intracelulares e a participação da hidrólise de ATP neste sistema (PRITCHARD & MILLER, 1996). SMITH et al (1988) correlacionaram a diferença de potencial elétrico na MBL e o transporte de tetraetilamônio (TEA) para dentro da célula e concluíram que procedimentos que despolarizavam a MBL inibiam a entrada de TEA e procedimentos que hiperpolarizavam estimulavam a entrada de TEA. A diferença de potencial nas MBL das células do túbulo proximal varia em média de –60 a –80 mV; portanto, se a difusão facilitada fosse o único mecanismo que contribuísse para a acumulação intracelular, não poderíamos esperar que a fração entre a concentração tecidual e a concentração no FEC ( [T]/[FEC] ) fosse maior que 10 a 15 para cátions orgânicos monovalentes. Portanto, a difusão facilitada por si só não poderia resultar nas altas concentrações de TEA encontradas nos túbulos proximais de coelhos (SCHALI et al, 1983) e cobras (HAWK & DANTZLER, 1984), onde os valores [T]/[FEC] podem exceder a 100. Desde que nenhum mecanismo adicional que realiza a entrada de cátions orgânicos, e portanto aumentam a sua concentração intracelular foi identificado, muitos pesquisadores têm sugerido que os cátions orgânicos possam ser seqüestrados no citoplasma e assim a concentração celular destes cátions podem superestimar a concentração que seria possível de se conseguir somente com a difusão facilitada pela diferença de potencial. Certamente a ligação intracelular às proteínas citosólicas pode contribuir, porém um segundo tipo de seqüestro muito importante consiste na acumulação dos cátions orgânicos em organelas intracelulares ácidas, como os endossomos, lisossomos e vesículas de Golgi. Estudos de PRITCHARD et al (1994) com vesículas endossomais isoladas do córtex renal de ratos mostram que o seqüestro de TEA é realizado por um mecanismo dependente de ATP e que este mecanismo é saturável e pode ser inibido por vários outros cátions orgânicos, incluindo darstina, quinina e o NMN. O seqüestro de TEA em vesículas intracelulares depende do baixo pH intravesicular, que é mantido por uma H+-ATPase na membrana endossomal, sugerindo que o cátion orgânico entre na vesícula por uma troca com um próton (figura 27). A capacidade da célula tubular renal de seqüestrar os cátions orgânicos em vesículas intracelulares é fundamental para a entrada e posterior secreção tubular destas substâncias. Vários estudos em vesículas de ML isolados, assim como em células do túbulo proximal mostram que o transporte do cátion orgânico para o lume tubular é realizado por um antiporte cátion orgânico/próton eletroneutro, que pode utilizar a energia potencial estocada na forma de gradiente de pH para dirigir o movimento de uma variedade de substratos catiônicos para o lume tubular (PRITCHARD & MILLER, 1993) (figura 27). FIGURA 27 - Mecanismo de transporte de cátions orgânicos (OC+) no túbulo proximal. 1-Entrada do cátion orgânico (OC+) na célula tubular facilitada pela diferença de potencial elétrico transmembrana. 2-Seqüestro do OC+ em endossomos, um processo que envolve a hidrólise de ATP pela H+– ATPase. 3 -Secreção luminal do OC+ através de uma troca com um próton. Adaptado de PRITCHARD & MILLER, 1996. O sistema de transporte catiônico é responsável pela secreção de bases fracas; freqüentemente são compostos contendo o nitrogênio (incluindo a maioria dos neurotransmissores) que estão ionizados no pH fisiológico. O quadro 7 mostra algumas substâncias que interagem com o sistema de transporte catiônico. QUADRO 7 - Compostos que interagem com o sistema de transporte catiônico. ENDÓGENOS XENOBIÓTICOS Acetilcolina Amilorida Colina Cimetidina Dopamina Efedrina Epinefrina Metadona Histamina Morfina Norepinefrina Procainamida Serotonina Trimetoprim FONTE: BONATE et al, (1998). 6.4.3 P-glicoproteína A P-glicoproteína é uma bomba de efluxo de múltiplas drogas dependente de energia. Ela transporta muitos cátions orgânicos e está associada com o fenômeno de resistência múltipla a drogas (MDR). Esta proteína pertence à super família de transportadores ABC ( do inglês “ATP Binding Cassete”) que contêm uma fita altamente conservada, que é ligante de ATP; a ligação e hidrólise do ATP parece ser essencial para o funcionamento da Pgp incluindo o transporte de drogas. Esse tipo de transportador está envolvido em outros processos como na fibrose cística e na resistência do protozoário Plasmodium falciparum, à droga antimalárica cloroquina. O número de membros conhecidos da super família ABC de transportadores de células eucarióticas está aumentando rapidamente e as funções normais de alguns deles estão se tornando evidentes. A Pgp é uma proteína da membrana plasmática de 170 kDa e é codificada pelo gene MDR1 localizado no cromossomo humano 7. O gene MDR1 desempenha um importante papel na absorção e excreção de muitos agentes farmacológicos usados normalmente e xenobióticos, e ele tem uma função chave na regulação dos níveis celulares e teciduais desses agentes (AMBUKAR et al, 1999). A Pgp pode ser encontrada na ML do túbulo proximal renal e parece ser responsável pelo transporte de compostos contendo nitrogênio, compostos aromáticos hidrofóbicos e também de substâncias neutras como os corticosteróides e a digoxina. Alguns compostos podem ser transportados tanto pela Pgp como pelo antiporte H+/ cátion orgânico pertencente ao sistema de secreção de cátions, enquanto outras substâncias, como o TEA, não interagem com a Pgp. Assim, este transportador ABC deve ser considerado como um sistema de transporte adicional para a secreção e eliminação renal de drogas e seus metabólitos (SOMOGYI 1996). promovem, muitas vezes, influência significativa sobre a terapêutica. As interações que envolvem a absorção, a distribuição, a biotransformação e a depuração renal recebem muita atenção e muitos exemplos são encontrados na literatura. Existem algumas estratégias que podem ser adotadas para diminuir o risco de potenciais problemas resultantes das interações medicamentosas. O número de drogas prescritas para cada paciente deve ser limitado ao mínimo necessário. O uso de drogas deve ser revisado regularmente e os agentes desnecessários devem ser suspensos com subseqüente monitoração. Os pacientes devem ser incentivados a relatar ao médico, farmacêutico e outros profissionais de saúde envolvidos, sintomas que ocorrem quando novas drogas são introduzidas. 8 PARTE 02: INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS A farmacodinâmica está relacionada com os efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e o seu mecanismo de ação. As interações medicamentosas classificadas como farmacodinâmicas se referem quando duas ou mais drogas produzem efeitos que se interagem ou quando a interação ocorre em nível de receptores farmacológicos. Um receptor farmacológico é qualquer componente biológico que interage com uma molécula da droga, produzindo um efeito sobre o organismo. Quando a ligação da droga ao componente não leva a efeito algum, como no caso da ligação dos medicamentos às albuminas, o componente não é denominado receptor. 8.1 Local de ação dos fármacos: Água: Os diuréticos osmóticos, como o manitol, não são reabsorvidos pelo rim e portanto retém água na luz do túbulo renal, que de outra forma seria reabsorvida. Portanto, eles atuam sobre a água corporal ao produzirem diurese. Alguns laxantes, como o ágar ou a metilcelulose, têm moléculas grandes demais para serem absorvidas pelo intestino. Quando administrado por via oral, elas incham por absorverem água, retendo assim uma quantidade maior de água na luz intestinal. A massa resultante promove a motilidade intestinal e alivia a constipação. Os dextrans de alto peso molecular, quando injetados por via endovenosa, fazem com que a água dos tecidos entre para a circulação expandindo a volemia. Íons H+ ou OH-: Drogas como o cloreto de amônio e bicarbonato de sódio usadas para acidificar e alcalinizar a urina atuam sobre os íons H+ ou OH-. Íons metálicos: Podem ser considerados como receptores dos agentes quelantes. Dimercaprol-Hg, Penicilamina-Cu (na doença de Wilson) e o EDTA-Pb. 8.1.1 Receptores específicos: Enzimas: Várias classes de medicamentos atuam sobre enzimas como Antibacterianos, Antineoplásicos, Cianeto, Digitálicos, Antidepressivos, Anti-hipertensivos, etc. Ácidos Nucléicos: DNA e actinomicina D, RNA e estreptomicina. Esteróis da membrana: Os antibióticos poliênicos (nistatina, anfotericina B) ligam-se especificamente ao ergosterol e causam um vazamento ou lise da membrana da célula fúngica. A grande maioria das drogas atua sobre receptores específicos, com exceção de: Anestésicos, a maioria dos hipnóticos e sedativos, álcoois, drogas osmoticamente ativas, drogas acidificantes e alcalinizantes e anti-sépticos. FIGURA 29 - Local de ação dos fármacos As interações farmacodinâmicas podem ser sinérgicas ou antagônicas dos efeitos tóxicos ou benéficos e são divididas em: interações sobre receptores, quando duas ou mais drogas atuam sobre o mesmo sistema de receptores. Por exemplo, as interações entre agonista e antagonista adrenérgico ou interações sobre o sistema de controle fisiológico, quando duas mais substâncias, mesmo agindo em receptores distintos, produzem seu efeito em um mesmo sistema fisiológico, como por exemplo, os vasodilatadores e os diuréticos que atuando por mecanismos diferentes vão diminuir a pressão arterial. Os efeitos secundários de várias drogas podem ser a causa de interações farmacodinâmicas. Uma droga pode alterar o meio interno normal, desse modo aumentando ou diminuindo o efeito de outro fármaco. Um exemplo bem conhecido deste tipo de interação é a intensificação dos efeitos tóxicos da digoxina como resultado de uma hipocalemia induzida por diuréticos. Essas interações são altamente previsíveis, uma vez que estão intimamente relacionadas com a ação e o efeito das drogas no organismo. Praticamente as associações medicamentosas são realizadas baseadas em interações farmacodinâmicas que propiciam a terapêutica. 8.2 Interações nos receptores colinérgicos: 0 0 1 F Hexemetônio bloqueia competitivamente a ação despolarizante de carbacol nas sinapses nicotínicas dos gânglios. 0 0 1 F Alguns antibióticos (por exemplo, canamicina, gentamicina) potencializam o bloqueio despolarizante produzido pela succinilcolina na junção neuromuscular. FIGURA 30 - Exemplos de interações na junção neuromuscular: 1 – Aminoglicosídios; 2 - Bloqueadores Neuromusculares; 3 - Anestésicos, Depletores de K+; 4 - Bloqueadores de canais de Ca++ 0 0 1 F A atropina bloqueia competitivamente a pilocarpina nos receptores muscarínicos. 0 0 1 F Os inseticidas organofosforados atuam inibindo a acetilcolinesterase, aumentando portanto os níveis de acetilcolina, principalmente nos terminais parassimpáticos, estes efeitos são antagonizados pela atropina (antagonista colinérgico) e pela pralidoxima (ativador da acetilcolinesterase) que são usados como antídotos destes inseticidas. 0 0 1 F A atropina é utilizada para diminuir a salivação e secreções excessivas do trato respiratório, em anestesia para cirurgias. Depois da cirurgia se utiliza um inibidor da acetilcolinesterase (neostigmina) para reverter os efeitos da atropina. 8.3 Interações nos Receptores adrenérgicos: 0 0 1 F A fentolamina, as fenotiazinas e fenoxibenzamidas bloqueiam a ação da noradrenalina sobre os receptores alfa-adrenérgicos nos vasos sangüíneos. 0 0 1 F Metoprolol bloqueia os agonistas beta 1 adrenérgicos (cardíacos) como, por exemplo, o isoproterenol. FIGURA 31 - Interações em receptores adrenérgicos 0 0 1 F Os Antidepressivos Tricíclicos bloqueiam a captação de noradrenalina, aumentando portanto a concentração pós-sinápticas de neurotransmissores ativos. 0 0 1 F A guanetidina diminui a liberação de noradrenalina e quando se efetua um pré- tratamento crônico com guanetidina, pode-se esperar que os receptores de noradrenalina pós-sinápticos estejam “ hipersensíveis” para compensar os níveis cronicamente baixos de noradrenalina. Assim, quando os baixos níveis sinápticos de noradrenalina são levemente aumentados pela desipramina, verifica-se elevação significativa da pressão arterial. 0 0 1 F As interações que envolvem anti-hipertensivos e antidepressivos tricíclicos, L-Dopa, fenotiazinas, simpatomiméticos de ação direta e indireta e congêneres da anfetamina quase sempre possuem uma base semelhante. 0 0 1 F Nunca se deve associar os Inibidores da Monoaminooxidase (IMAO) com antidepressivos tricíclicos, com riscos de episódios hiperpiréticos, convulsões graves, crises hipertensivas e até morte. Deve ser observado um intervalo mínimo de 14 dias entre a suspensão dos IMAO e o início do tratamento com tricíclicos e vice-versa. 0 0 1 F Os hidrocarbonetos anestésicos gerais, o éter, o clorofôrmio sensibilizam os receptores do coração à ação das catecolaminas. 8.4 Outros receptores : FIGURA 32 - Exemplo de interações que envolvem a concentração sérica de potássio: Rim – Diuréticos Tiazídicos e de alça (seta para baixo) K+; Inib ECA e Espironolactona (seta para cima) K+. Coração: Digitálicos (Digoxina) Inibem a bomba de sódio/potássio. 0 0 1 F A L-Dopa é um precursor metabólico imediato da dopamina. É utilizada para fornecer dopamina ao Sistema Nervoso Central no tratamento da Doença de Parkinson, devido a dopamina não atravessar a barreira hemato encefálica. Porém a biodisponibilidade da L- Dopa é significativamente diminuída pela ação da Dopa Descarboxilase periférica, que transforma a L-Dopa em dopamina, portanto a Benserida e a Carbidopa inibidores da Dopa Descarboxilase são associadas para possibilitar que uma quantidade maior de L- Dopa alcance o cérebro. O que permite empregar uma dose menor de levodopa e, portanto, diminuir a incidência de seus efeitos colaterais como náusea e vômitos. Convém observar que a Benserida e a Carbidopa não atravessam para o SNC. 0 0 1 F A depressão respiratória induzida pela morfina é revertida pelo antagonista narcótico naloxona. 8.5 Entre Antibacterianos: 0 0 1 F Contra determinadas bactérias, a penicilina e a estreptomicina ( beta lactâmico e aminoglicosídeos) atuam sinergicamente contra determinadas bactérias. 0 0 1 F A penicilina, impedindo a formação da parede celular da bactéria, facilitaria a penetração da estreptomicina que iria inibir a síntese protéica ao nível do ribossomo. Porém, estas duas classes de antibióticos não devem ser misturadas nos mesmos frascos FIGURA 33 - Metabolismo do álcool Uma quantidade insignificante de etanol é conjugada aos ácidos glicurônico e sulfúrico e excretada pela urina. De longe, a reação de biotransformação mais importante é entretanto a oxidação, em acetaldeído e daí para acetato, que ocorre primariamente no fígado. Os três principais mecanismos enzimáticos responsáveis por sua oxidação em acetaldeído são: álcool desidrogenase, catalase e sistema microssomal de oxidação do etanol (SMOE) que essencialmente parte do citocromo P450. A álcool desidrogenase é a enzima mais importante para a oxidação do etanol. Entretanto a ingestão crônica de álcool leva a uma indução e aumento da taxa de oxidação pelo Citocromo P450. FIGURA 34 - Efeitos metabólicos do álcool. O Acetato é convertido em acetil-CoA no fígado, que é oxidada ou convertida em aminoácidos, ácidos graxos ou glicogênio da mesma forma que a acetil-CoA proveniente de outros tecidos. 9.1.1 Efeitos metabólicos do álcool. - Elevação de lactato e de acidose metabólica. Como o lactato inibe a secreção renal de ácido úrico, pode precipitar ataques de gota. - O aumento do nível de NADH, estimula a síntese de ácidos graxos no fígado, enquanto a oxidação via ciclo de Krebs está bloqueada. - Acúmulo de Triglicerídios neutros no fígado e lipidemia. - O aumento de NADH e a diminuição de piruvato provocam redução de gliconeogênese. Conseqüentemente, se o suprimento de glicogênio hepático estiver depletado pela falta de uma ingesta alimentar adequada, o etanol causará hipoglicemia. - A ingestão crônica e acentuada de álcool aumenta não somente a oxidação mas também o consumo de O2. Consequentemente, o risco de hipóxia no fígado está aumentado causando necrose das células hepáticas nos alcoólatras. Outros numerosos efeitos do etanol são produzidos em outros tecidos. 9.2 Interações medicamentos e etanol. As interações do álcool com os medicamentos podem se dar nos seguintes sentidos: 9.2.1 Ingestão aguda de álcool concomitante com medicamentos. - O etanol estimula a secreção ácida, desnatura certos fármacos, retarda o esvaziamento gástrico e facilita a dissolução de substâncias lipossolúveis, causando, ocasionalmente, a absorção de substâncias que, em outras circunstâncias, não seriam absorvidas. - Na presença de etanol no organismo o metabolismo de muitas drogas como benzodiazepínicos, barbitúricos, tetraciclinas, antidepressivos, hipoglicemiantes orais, etc. estão com o seu metabolismo diminuído, podendo exacerbar seus efeitos. - Uma interação muito relevante é potencialização do efeito depressor do SNC do álcool por ansiolíticos, hipnóticos e sedativos. A depressão resultante desta interação é bem maior que a simples soma dos efeitos. Consistindo, com freqüência, grave ameaça à vida. Nessas circunstâncias, a morte pode advir por falência cardiovascular, depressão respiratória ou grave hipotermia. Exemplo de interação farmacodinâmica entre o etanol e barbitúricos que causam um aumento potencializado do efeito depressor do Sistema Nervoso Central. Concentrações sangüíneas de barbitúricos e etanol associados à ocorrência de morte em vários grupos de pacientes com superdosagem. Concentração média de barbitúrico no sangue (mg/l) Morte por Barbitúrico apenas 3,67 Morte por Barbitúrico + Etanol 2,55 Concentração média de barbitúrico no sangue (mg/l) Morte por Etanol apenas 6500 Morte por Barbitúrico + Etanol 1750 - O álcool pode interferir no tratamento da gota, uma vez que diminui a excreção do ácido úrico devido ao aumento de lactato (que compete pela secreção do ácido úrico) - A vasodilatação produzida pela nitroglicerina é aumentada pelo etanol, podendo levar a hipotensão. - O álcool diminui acentuadamente a capacidade motora e alerta em pacientes usando anti-histamínicos, anticonvulsivantes, anfetaminas e antidepressivos. - Devido ao efeito hipoglicemiante do álcool, ele pode aumentar o risco de hipoglicemia grave em pacientes diabéticos, que fazem uso de hipoglicemiantes. 9.2.2 Ingestão crônica de álcool que causam mudanças bioquímicas e fisiológicas e alteram a ação dos medicamentos. - Consumo excessivo de etanol interfere com a absorção de nutrientes essenciais, levando a deficiências minerais e vitamínicas. - Ácido acetilsalicílico pode causar hemorragia gastrintestinal devido a seu efeito aditivo de irritação gástrica. - Aceleração de biotransformação de fármacos, em decorrência da indução de enzimas hepáticas. - Os consumidores crônicos de bebidas alcoólicas desenvolvem tolerância ao etanol e a outros fármacos (tolerância cruzada). Essa tolerância é devida, em parte, à adaptação do sistema nervoso central (tolerância farmacodinâmica) e à indução enzimática (tolerância metabólica). Assim os alcoólatras, quando sóbrios, necessitam de doses maiores que os abstêmios para evidenciar efeitos farmacológicos de anticoagulantes, anticonvulsivantes, antidiabéticos, antimicrobianos e outros fármacos biotransformados pelo sistema oxidase de função mista. Tendo em vista que a tolerância persiste por vários dias ou mesmo semanas, após a interrupção do consumo abusivo do álcool, esses fármacos devem ser prescritos e, doses maiores para pacientes em fase de recuperação do alcoolismo. - Medicamentos e produtos que têm efeitos hepatotóxicos como Clorofórmio, Paracetamol, Isoniazida tem sua hepatotoxicidade aumentada pelo efeito aditivo do álcool. 9.3 Interações em nível de biotransformação do etanol. Alguns fármacos como ácido etacrínico, fenilbutazona, clorpromazina, hidrato de cloral, inibem a álcool desidrogenase, promovendo o acúmulo de etanol no organismo elevando a exacerbação de seus efeitos. Algumas substâncias ,dissulfiram, Metronidazol, Griseofulvina, Tolbutamida, Fentolamina, Cloranfenicol, Quinacrina, Cefalosporinas, inibem a aldeído desidrogenase, elevando a concentração sangüínea em 5-10 vezes de acetaldeído e desencadeando a síndrome do acetaldeído ou Antabuse. Essa síndrome caracteriza-se por intensa vasodilatação, cefaléia, dificuldade respiratória, náusea, vômito e taquicardia. Mais especificamente o Dissulfiram é usado para tratamento do alcoolismo devido a estes efeitos. Interações medicamentosas potencialmente perigosas podem ocorrer durante o tratamento com o dissulfiram, pois este interfere com o sistema oxidase de função mista e inibe a biotransformação de antidiabéticos, anticonvulsivantes, benzodiazepínicos, antimicrobianos e outros fármacos. 10 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ENVOLVENDO OS NEUROPSICOFÁRMACOS PADRONIZADOS NO HURNP Trabalho apresentado na V Jornada de Farmácia e Análises Clínicas de Londrina (nov/2001). Carlos M. Greghi, Dora S. C. de Moraes, Sirlei L. Zanluchi, Nilton R. A. Barbosa, Rosana do Valle, Samantha R. S. Lopes, Andréa Granada, Eduara Ferreira. Hospital Universitário Regional do Norte do Paraná - Diretoria Clínica - Divisão de Farmácia - Serviço de Informações de Medicamentos. Av. Robert Koch, 60 - Vila Operária - Fone (43) 371-2617 - CEP 86038-440 - greghi@uel.br A prescrição de vários medicamentos para o tratamento de um determinado paciente é uma prática muito comum na medicina, portanto a prevenção, detecção e o monitoramento das interações medicamentosas constituem uma das grandes preocupações dos profissionais da saúde, pois essas interações podem levar à diminuição da eficácia terapêutica dos fármacos ou ao aumento de sua toxicidade. Desde longa data, há estudos epidemiológicos que indicam a ocorrência de alta incidência de reações adversas devidas às interações medicamentosas que despertam particular interesse nas áreas da neuro e psicofarmacologia, uma vez que as associações na terapêutica neuropsiquiátrica são comuns e muitas doenças físicas ocorrem freqüentemente junto com as neuropsiquiátricas e a necessidade de tratá-las implica na utilização de outros medicamentos, aumentando o perigo potencial de interações. Este trabalho consiste no estudo teórico das interações envolvendo os neuropsicofármacos (anestésicos gerais, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antiepilépticos, antiparkinsonianos, hipnoanalgésicos, antipsicóticos e antidepressivos) e alguns outros medicamentos controlados pela portaria 344 (como a cisaprida e o misoprostol) padronizados no Hospital Universitário Regional do Norte do Paraná. Foram levantados na literatura atual: o grau de importância, considerando que na prática clínica muitas das interações medicamentosas têm importância relativa, com pequeno potencial lesivo para os pacientes, porém há interações com efeitos graves, podendo inclusive levar a óbito; o mecanismo da interação; os fatores de risco e sugestões de condutas para minimizá-los. O reconhecimento dos efeitos benéficos e a identificação e prevenção das interações adversas entre drogas exigem um conhecimento minucioso dos fármacos prescritos, incluindo a suas propriedades químicas, farmacodinâmicas e farmacocinéticas, este trabalho visa contribuir com algumas estratégias que podem ser adotadas para diminuir o risco de potenciais problemas resultantes das interações medicamentosas. Os pacientes devem ser incentivados a relatarem ao médico, Aumentam a concentração sérica da Carbamazepina, levando a sintomas de toxicidade como tontura, ataxia e vômitos. Recomendação: Monitorar as reações do paciente e reduzir a dosagem de carbamazepina se necessário ou considerar uma outra escolha de tratamento. FLUOXETINA 3 Há casos descritos de toxicidade por carbamazepina, parkinsonismo e síndrome de serotinina com o uso concomitante de fluoxetina e carbamazepina. Recomendação: Até que informações adicionais estejam disponíveis e sejam provadas, deve-se monitorar a resposta de carbamazepina se a fluoxetina for iniciada, descontinuada ou mudada a dosagem, também estar alerta para evidência de parkinsonismo ou síndrome de serotonina em pacientes recebendo esta combinação. FELODIPINA 2 A biodisponibilidade da felodipina pode ser reduzida drasticamente na presença de terapia com carbamazepina. Recomendação: Evitar esta combinação a menos que o beneficio seja maior que o risco. Considerar outra alternativa anti-hipertensiva. CETAMINA LEVOTIROXINA 3 Pode aumentar o risco de hipertensão e taquicardia supraventricular. Recomendação: Monitorização do paciente. BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES (ATRACÚRIO, GALAMINA, PANCURÔNIO, VERCURÔNIO) 2 A cetamina também pode aumentar o bloqueio neuromuscular dos relaxantes musculares não-despolarizantes, possivelmente através dos efeitos no SNC ou por alteração na junção mioneuronal. Recomendação: Monitorização cuidadosa do paciente e redução da dose de bloqueador neuromuscular se necessário. TRAMADOL 2 O uso de tramadol com agentes anestésicos pode resultar em depressão respiratória. Recomendação: Evitar esta combinação ou monitorar cuidadosamente o paciente. CISAPRIDA CLARITROMICINA, TROLEANDROMICINA, ERITROMICINA, CETOCONAZOL, FLUCONAZOL, ITRACONAZOL, MICONAZOL E OUTROS FÁRMACOS QUE INIBEM O CYP3A4 1 Podem aumentar a concentração de cisaprida levando a toxicidade incluindo prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas graves. Devido ao relato de casos de mortes de pacientes envolvendo interações medicamentosas com a cisaprida, este medicamento deve ser de uso restrito. Recomendação: Evitar o uso de cisaprida com os fármacos mencionados a menos que o benefício seja maior que o risco e tenha condições de monitoramento das funções cardíacas. Pacientes usando cisaprida e requerendo o tratamento com algum dos itens acima devem ter a cisaprida temporariamente descontinuada. A metoclopramida ou um anti-histamínico H2 podem ser considerados como possíveis substitutos da cisaprida. CLOMIPRAMINA IMAO 1 A combinação de IMAO e antidepressivos tricíclicos causa episódios hiperpiréticos, convulsões graves, crises hipertensivas e até morte. Recomendação: Deve ser observado um intervalo mínimo de 14 dias entre a suspensão dos inibidores da MAO e o início do tratamento com tricíclicos e vice-versa. INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (FLUVOXAMINA E FLUOXETINA) 3 Aumento da concentração sérica da clomipramina, provavelmente pela inibição do seu metabolismo. Recomendação: Monitorar as evidências de excesso de clomipramina se fluoxetina ou fluovoxamina é prescrita, ajustar a dosagem de clomipramina se necessário. CLONAZEPAM ÁCIDO VALPRÓICO 3 Ataques epilépticos de ausência têm sido relatados em pacientes recebendo ácido valpróico e clonazepam. Recomendação: Se ocorrerem crises de ausência com uso de clonazepam e ácido valpróico, deve-se considerar uma terapia anticonvulsivante alternativa. CLORDIAZEPÓXIDO CETOCONAZOL 3 O cetoconazol e provavelmente outros antifúngicos como o fluconazol e itraconazol aumentam as concentações plasmáticas do clordiazepóxido. Recomendação: Pacientes que fazem uso crônico de clordiazepóxido e que precisam de cetoconazol devem ser cuidadosamente observados devido a um possível aumento da sedação. CLORPROMAZINA CLONIDINA 3 Foram relatados casos de hipotensão severa e/ou delírios com o uso de clonidina e clorpromazina. Recomendação: Monitorar os efeitos hipotensivos quando a clonidina e neurolépticos estão sendo usados simultaneamente, especialmente quando se inicia um neuroléptico em um paciente com problemas cardíacos. ADRENALINA 3 A clorpromazina e possivelmente outros fenotiazínicos, podem inverter a resposta pressórica da adrenalina. Recomendação: Tem-se sugerido que em pacientes hipotensos que estão em tratamento com neurolépticos, o uso de agonistas alfa-adrenérgicos com pouca atividade beta como a fenilefrina e o levarterenol (se disponível), poderiam ser mais eficientes em aumentar a pressão sanguínea do que a adrenalina. CODEÍNA QUINIDINA 2 A quinidina inibe a bioativação da codeína em morfina, reduzindo assim seu efeito analgésico. O mecanismo provável é a inibição do CYP2D6 pela quinidina. Recomendação: Monitorar a resposta analgésica de codeína ou considerar um outro analgésico. DIAZEPAM FLUOXETINA 3 Um estudo em pacientes saudáveis sugere que a fluoxetina aumenta as concentrações do diazepam no plasma. Recomendação: Seria prudente usar doses moderadas de diazepam em presença de fluoxetina até que a resposta do paciente seja avaliada. Os pacientes idosos podem ser mais sensíveis ao diazepam e aos efeitos desta interação. ITRACONAZOL 3 Agentes antifúngicos como o Itraconazol, cetoconazol e fluconazol podem reduzir a eliminação dos benzodiazepínicos metabolizados pelo CYP3A4 como o diazepam, clordiazepóxido e midazolam e levar a uma intoxicação benzodiazepínica. Recomendação: Um benzodiazepínico que não é metabolizado pela CYP3A4 como o Larazepam poderia ser uma alternativa. LEVODOPA 3 Diazepam pode inibir os efeitos antiparkinsonianos da L-dopa e pode levar a uma crise. Recomendação: Monitorar o paciente e suspender o benzodiazepínico se suspeitar que esta interação está ocorrendo. METOPROLOL 3 Metoprolol pode aumentar os efeitos farmacodinâmicos de alguns benzodiazepínicos. Recomendação: Pacientes recebendo diazepam e metoprolol ou propranolol deve ser monitorado quanto a um aumento na depressão do SNC. OMEPRAZOL 3 Omeprazol aumenta as concentrações plasmáticas de diazepam, porém os efeitos desta interação na resposta de diazepam não foram estabelecidos. Recomendação: Monitorar os efeitos do diazepam. ETOMIDATO ACETAZOLAMIDA 3 Alguns relatos indicam que pacientes em uso de acetazolamida têm mais risco de menos 2 semanas antes de uma cirurgia eletiva. Se um analgésico narcótico tiver que ser utilizado em pacientes sob terapia com IMAO, talvez a morfina seja mais segura, uma vez que existem menos relatos desta interação com o uso de morfina. AMIODARONA 2 Pode resultar em toxicidade cardíaca. Recomendação: Complicações cardiovasculares devem ser monitorizadas, ajustando a dose ou descontinuando um ou ambos fármacos se necessário. RITONAVIR 3 Pode resultar em um aumento da toxicidade de fentanil ( depressão do SNC e depressão respiratória), provavelmente pela inibição do CYP3A4 pelo ritonavir Recomendação: Se o fentanil estiver sendo administrado por infusão contínua ou por via transdérmica, deve-se reduzir a dosagem. FLUNITRAZEPAM TEOFILINA 3 A teofilina diminui os efeitos sedativos dos benzodiazepínicos. Recomendação: Monitorar o paciente quanto a eficácia do benzodiazepínico. Uma dose maior de flunitrazepam pode ser necessária. Pacientes controlados com flunitrazepam sob terapia com teofilina, podem apresentar sinais de toxicidade benzodiazepínica se a teofilina for suspensa ou tiver sua dose reduzida. OBS: As interações medicamentosas que envolvem os outros benzodiazepínicos como o midazolam, diazepam, clordiazepóxido, muito provavelmente ocorram também com o flunitrazepam e devem ser consultadas. FLUOXETINA FUROSEMIDA 3 Dois pacientes que estavam recebendo fluoxetina e furosemida morreram inesperadamente (Spier et al, 1991), e foi proposta que a combinação destes dois fármacos pode ter contribuído para estas mortes, porém a relação causal não foi estabelecida. Recomendação: Monitorar a natremia se a fluoxetina for utilizada em pacientes sob diurese vigorosa ou outras situações com risco de hiponatremia. LÍTIO 3 Alguns pacientes recebendo lítio e fluoxetina desenvolveram neurotoxicidade, mas a incidência desta reação é desconhecida. Recomendação: Monitorar o paciente, os sintomas incluem tremor, confusão, ataxia, disartria, crises de ausência e desmaios. Se estes sintomas ocorrerem deve-se considerar o uso de um antidepressivo tricíclico. PROPRANOLOL 3 A fluoxetina pode aumentar o efeito dos bloqueadores beta adrenérgicos, podendo levar a uma toxicidade cardíaca. Recomendação: Uma vez que o provável mecanismo desta interação é a inibição do CYP2D6, beta bloqueadores que são eliminados por via renal, como o atenolol, podem ser uma escolha segura. Pacientes estabilizados com propranolol ou metoprolol devem ser monitorados quanto ao aparecimento de toxicidade se a fluoxetina for coadministrada. Devido ao longo tempo de meia-vida da fluoxetina (24h) e seu metabólito (7 dias) esta interação pode ocorrer mesmo depois de algumas semanas de suspensão de uso de fluoxetina. IMAO 1 Muitas reações fatais e severas têm sido relatadas quando são administrados IMAO e inibidores da recaptação de serotonina, como a fluoxetina. Esta combinação deve ser evitada. Recomendação: Esperar pelo menos 2 semanas depois da suspensão do IMAO para iniciar o uso de um inibidor da recaptação de serotonina (IRS) e esperar pelo menos 5 semanas depois da suspensão de fluoxetina para iniciar o uso de um IMAO. FENITOÍNA 3 Vários relatos do caso têm sido publicados descrevendo a toxicidade de fenitoína, quando utilizada com a fluoxetina. Recomendação: Monitorar cuidadosamente quanto ao aparecimento de sintomas da toxicidade da fenitoína ( nistagnos, ataxia, confusão, desmaios, movimentos musculares involuntários, etc) quando a fluoxetina é iniciada. A dosagem plasmática de fenitoína pode ser muito útil. HALOPERIDOL 3 Uma paciente que utilizava haloperidol desenvolveu sintomas extrapiramidais severos depois de iniciar o uso de fluoxetina, provavelmente devido à inibição da biotransformação de haperidol pela fluoxetina (CYP2D6), mas esta relação causal não foi estabelecida. Recomendação: Monitorar o paciente quando usar a combinação de fluoxetina e o haloperidol (e outros neurolépticos). SELEGILINA 2 Casos isolados sugerem que a combinação de selegilina e fluoxetina pode levar a mania e hipertensão. Recomendação: Embora o risco desta combinação não esteja muito bem estabelecido, os efeitos adversos são severos, portanto deve-se evitar esta combinação a não ser que os benefícios superem os possíveis riscos. HALOPERIDOL LÍTIO 1 O uso concomitante de Lítio e antagonistas da dopamina pode resultar em fraquezas, discinesias, aumento dos sintomas extrapiramidais, encefalopatias e danos cerebrais irreversíveis. Recomendação: Monitorar atentamente os pacientes para algum sinal de neurotoxicidade e sintomas extrapiramidais. Uso isolado do haloperidol no controle inicial de manias agudas e se necessário adicionar o lítio em dosagem reduzida. TRAMADOL 3 O uso simultâneo de haloperidol e tramadol pode aumentar os riscos de convulsões. Recomendação: Deve-se ter cautela ao administrar tramadol em pacientes sob tratamento com neurolépticos. Se possível, evitar esta combinação, principalmente em pacientes com condições que possam predispor a convulsões. CISAPRIDA 3 Pacientes sob controle com haloperidol pode apresentar piora dos sintomas psicóticos quando se adiciona a cisaprida à terapia. Recomendação: Monitorização do paciente. METILDOPA 3 Esta interação pode resultar em retardo psicomotor, falhas na memória, incapacidade de concentração e em parkinsonismo reversível. Recomendação: Monitorar o paciente e suspender o haloperidol se for preciso. HIDRATO DE CLORAL VARFARINA 3 O hidrato de cloral pode produzir um aumento transitório na resposta anticoagulante da varfarina.O mecanismo provável é o deslocamento da varfarina das ligações às proteínas plasmáticas. Recomendação: O aumento do risco de hemorragia é maior nos primeiros dias de tratamento com o hidrato de cloral e embora esta interação muitas vezes não cause efeitos adversos é recomendado considerar o uso de outros fármacos hipnóticos que não mostram interagir com anticoagulantes orais como o flurazepam ou o diazepam. ETANOL 3 O uso de etanol e hidrato de cloral leva a um efeito depressor do SNC potencializado. Além disso, pacientes com doença cardiovascular que estão usando hidrato de cloral podem apresentar taquicardia e hipotensão associadas com a reação de vasodilatação provocada pelo álcool. Recomendação: Se esta combinação for utilizada pelo paciente, monitorar a depressão do SNC e os sintomas cardiovasculares. IMIPRAMINA NORADRENALINA 2 A imipramina e outros antidepressivos tricíclicos podem acentuar significativamente a resposta pressórica da noradrenalina. Recomendação: Evitar este tipo de combinação. Se não for possível, deve-se monitorar cuidadosamente a pressão arterial e utilizar doses menores de noradrenalina. INIBIDORES DA MONOAMINOOXIDASE (IMAO) 1 O uso simultâneo de antidepressivos tricíclicos e IMAO pode causar episódios hiperpiréticos, convulsões graves, crises hipertensivas e até morte. Recomendação: Deve ser observado um intervalo mínimo de 14 dias entre a suspensão dos IMAO e o início do tratamento com tricíclicos e vice-versa. resposta excessiva. A determinação da concentração plasmática do lítio pode ser muito útil. VERAPAMIL 2 A adição de verapamil ou diltiazem para pacientes estabilizados com terapia de lítio pode resultar em neurotoxicidade. Recomendação: O uso de bloqueadores de canais de cálcio no tratamento de pacientes com distúrbio bipolar recebendo lítio deve ser iniciado com cautela e observados os sintomas de neurotoxicidade. CLORETO DE SÓDIO 3 Altas ingestas de sódio podem levar a uma redução das concentrações de lítio, enquanto que dietas restritas de sódio podem aumentar o lítio sérico. Recomendação: Deve-se evitar o uso de carbonato de lítio em pacientes sob uma dieta altamente restrita de sódio. MAPROTILINA CISAPRIDA 1 A cisaprida tem causado arritmias cardíacas graves, incluindo taquicardia ventricular, fibrilação, torsades de pointes e prolongamento QT. Uma vez que a maprotilina também pode promover um prolongamento QT e aumentar os riscos de arritmias, o uso simultâneo de maprotilina e cisaprida é contra-indicado Recomendação: Evitar esta combinação. IMAO 1 O uso de antidepressivos tricíclicos e IMAO pode resultar em hipertermia, convulsões e morte. Como a maprotilina é um antidepressivo tetracíclico e farmacologicamente similar aos tricíclicos, uma reação semelhante pode ocorrer. Recomendação: Deve ser observado um intervalo mínimo de 14 dias entre a suspensão dos IMAO e o início do tratamento com maprotilina e vice-versa. RIFAMPICINA 3 A rifampicina pode diminuir os efeitos analgésicos da morfina. Recomendação: Monitorar o paciente para controle adequado da dor. MEPERIDINA (PETIDINA) IMAO 1 Associação de meperidina e inibidores da monoaminooxidase causa reações imprevistas, graves e às vezes fatais como hiperexcitabilidade, convulsões,taquicardia e hipertermia ou ainda reações similares a uma superdosagem de opióides. Recomendação: Evitar o uso de meperidina em pacientes que estejam recebendo IMAO. No caso de uma cirurgia eletiva suspender o IMAO 15 dias antes de administrar a meperidina. FENOBARBITAL 3 O uso simultâneo de fenobarbital e meperidina pode resultar em uma depressão excessiva de SNC. Recomendação: Monitorar o paciente quando existe uma associação de barbitúricos e analgésicos narcóticos e ajustar a dose de um ou ambos fármacos quando necessário. FENITOÍNA 3 A fenitoína pode reduzir as concentrações séricas da meperidina, mas a importância clínica deste efeito ainda não foi estabelecida. Recomendação: Até que mais informações estejam disponíveis, ficar atento quanto à redução da eficácia analgésica quando utilizar a meperidina em pacientes recebendo fenitoína. SELEGILINA 2 Foi relatado que pacientes desenvolveram agitação, delírio, rigidez e hipertermia depois de iniciar o uso de meperidina. Recomendação: Embora esta interação não esteja muito bem definida, a severidade destas reações merece atenção. Até que mais informações se tornem disponíveis, é prudente que se use outros analgésicos em pacientes com selegilina. MIDAZOLAM FENITOÍNA 3 A fenitoína reduz significativamente o efeito de midazolam oral. É provável que midazolam parenteral seja menos afetado, provavelmente devido à indução enzimática do CYP3A4 pela fenitoína. Recomendação: Pacientes recebendo indutores enzimáticos como a fenitoína respondem de maneira diferente ao Midazolam. Assim, pode-se ver a possibilidade de usar um outro sedativo-hipnótico em tais pacientes ou então monitorar os efeitos do Midazolam e aumentar a dose se necessário. INIBIDORES DE PROTEASE (DELAVIDINA, EFAVIRENZ, NELFINAVIR, RITONAVIR) 2 Os inibidores de protease aumentam a concentração plasmática do Midazolam e os riscos de sedação excessiva e depressão respiratória, provavelmente devido à inibição enzimática do CYP3A4 pelos inibidores de protease. Recomendação: Evitar quando possível esta associação. MISOPROSTOL FENILBUTAZONA 3 O uso de misoprostol e fenilbutazona tem sido associado com efeitos adversos como cefaléias, zumbidos, vermelhidão, tonturas e náuseas. Recomendação: Monitorar o paciente quanto ao aparecimento destas reações. MORFINA CICLOSPORINA 3 O uso de ciclosporina e morfina tem aumentado a incidência de complicações neurológicas em pacientes transplantados. Recomendação: Monitoração do paciente quanto ao desenvolvimento de sintomas como ansiedade, insônia, amnésia e confusão. IMAO 2 O uso de IMAO com depressores do SNC, incluindo os analgésicos narcóticos, pode resultar em hipotensão e depressão respiratória. Recomendação: Evitar o uso de morfina em pacientes que estejam recebendo IMAO. No caso de uma cirurgia eletiva suspender o IMAO 15 dias antes, porém a morfina pode ser o analgésico narcótico de escolha em pacientes que fazem uso de IMAO e requerem uma cirurgia de urgência. NORTRIPTILINA As interações que envolvem a amitriptilina, clomipramina, imipramina e outros antidepressivos tricíclicos muito provavelmente ocorram com a nortriptilina e portanto devem ser consultadas. RIFAMPICINA 3 A administração de rifampicina e isoniazida apresentou uma diminuição na concentração de nortriptilina em um paciente. Recomendação: Até que se tenham mais informações, pacientes tomando ambos os fármacos devem ser monitorados para a redução de concentração e efeito de nortriptilina. A suspensão de rifampicina pode resultar em concentrações tóxicas de nortriptilina. PROPOFOL ALFENTANIL 3 O uso simultâneo de infusões contínuas de propofol e alfentanil produz um nível plasmático de alfentanil maior que o esperado e aumento dos riscos de hipotensão, bradicardia e depressão respiratória. Recomendação: Monitorar cuidadosamente o paciente, se preciso utilizar doses menores de alfentanil. SUCCINILCOLINA 3 O uso de propofol e succinilcolina pode causar bradicardia. Recomendação: Monitorar as funções cardíacas. Um pré-tratamento com atropina pode prevenir a bradicardia. TIORIDAZINA BROMOCRIPTINA 3 Os fenotiazínicos provavelmente inibem a capacidade da bromocriptina em diminuir a prolactina em pacientes com adenomas de pituitária. Teoricamente, a bromocriptina deve inibir os efeitos antipsicóticos dos fenotiazínicos. Recomendação: Quando eles são usados concomitantemente o paciente deve ser monitorado cuidadosamente quanto à redução dos efeitos de ambos os fármacos, porém sempre que possível deve-se evitar esta combinação. OBS: As interações medicamentosas que envolvem os outros neurolépticos fenotiazínicos como a clorpromazina muito provavelmente ocorram também com a tioridazina e portanto devem ser consultadas. Propriedades que promovem a interação com drogas (1) Os antiácidos podem adsorver drogas no trato gastrintestinal, assim reduzindo a absorção. (2) Os antiácidos tendem a acelerar o esvaziamento gástrico, assim permitindo que as drogas alcancem mais rapidamente os locais de absorção no intestino. (3) Alguns antiácidos (por ex., hidróxido de magnésio + hidróxido de alumínio) alcalinizam ligeiramente a urina, com conseqüente alteração da excreção das drogas sensíveis ao pH urinário. lnterações clinicamente documentadas Cetoconazol: [P] Redução da absorção gastrintestinal do cetoconazol devido ao aumento do pH (o cetoconazol requer ácido para sua absorção). Digoxina: [NP] Diminuição da absorção gastrintestinal da digoxina. Ferro: [P] Absorção gastrintestinal diminuída do ferro em presença de alguns antiácidos. Quinolonas: [AP] Diminuição da absorção gastrintestinal de ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, enoxacina. Salicilatos: [P] Aumento da depuração renal de salicilatos devido ao pH urinário aumentado; só ocorre com grandes doses de salicilatos. Sulfonato de polistireno sódico: [NE] Liga-se ao cátion do antiácido no intestino, provocando alcalose metabólica. Tetraciclinas: [AP] Diminuição da absorção gastrintestinal de tetraciclinas. ANTICOAGULANTES ORAIS Propriedades que promovem a interação com drogas (1) Metabolismo passível de ser induzido (2) Suscetíveis à inibição do metabolismo (3) Alta ligação às proteínas plasmáticas (4) Resposta anticoagulante alterada por drogas que afetam a síntese ou o catabolismo dos fatores da coagulação lnterações clinicamente documentadas Drogas que podem aumentar o efeito anticoagulante Amiodarona: [P] Inibe o metabolismo dos anticoagulantes. Cimetidina: [AP] Diminuição do metabolismo dos anticoagulantes. Ciprofloxacina: [NE] Inibe provavelmente o metabolismo dos anticoagulantes. Clofibrato: [P] Mecanismo não estabelecido. Cloranfenicol: [NE] Diminuição do metabolismo do dicumarol (e, possivelmente, da warfarina). Dextrotiroxina: [P] Aumenta o catabolismo dos fatores da coagulação. Dissulfiram: [P] Diminuição do metabolismo dos anticoagulantes. Drogas Antiinflamatórias não-esteróides: [P] Inibição da função plaquetária, erosões gástricas; alguns fármacos aumentam a resposta hipoprotrombinêmica (pouco provável no caso do ibuprofeno ou naproxeno). Eritromicina: [NE] Provavelmente inibe o metabolismo dos anticoagulantes. Esteróides anabólicos: [P] Alteram a eliminação dos fatores de Coagulação. Fenilbutazona: [AP] Inibe o metabolismo dos anticoagulantes. Hormônios tiroidianos: [P] Aumentam o catabolismo dos fatores da coagulação. Metronidazol:[P] Diminuição do metabolismo dos anticoagulantes. Miconazol: [NE] Mecanismo não estabelecido. Quinidina: [NP] Hipoprotrombinemia aditiva. Salicilatos:[AP] Inibição plaquetária com aspirina, mas não com outros salicilatos; [P] A administração de grandes doses possui efeito hipoprotrombinêmico. Sulfimpirazona:[NE] Mecanismo não estabelecido Sulfonamidas: [NE] Inibem o metabolismo dos anticoagulantes; deslocam a ligação às proteínas. Trimetoprim-sulfametoxazol:[P] Inibe o metabolismo dos anticoagulantes; desloca a ligação às proteínas. Ver também Álcool; Alopurinol. Drogas que podem diminuir o efeito anticoagulante Aminoglutetimida:[P] Indução enzimática Barbitúricos: [P] Indução enzimática. Carbamazepina:[P] Indução enzimática. Colestiramina:[P] Reduz a absorção dos anticoagulantes. Glutetimida: [P] Indução enzimática. Nafcilina:[NE] Mecanismo não estabelecido. Primidona:[P] Indução enzimática. Rifampina: [P] Indução enzimática. Efeitos dos anticoagulantes sobre outras drogas: Fenitoína: [P] O dicumarol inibe o metabolismo da fenitoína. Hipoglicemiantes orais: [P] O dicumarol inibe o metabolismo hepático da tolbutamida e da clorpropamida. ANTICOLINÉRGICOS: Ver Antimuscarínicos ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS E SEGUNDA GERAÇÃO Propriedades que promovem a interação com drogas (1) Inibição da captação de amina no neurônio adrenérgico pós-ganglionar. (2) Os efeitos antimuscarínicos podem ser aditivos com outras drogas antimuscarínicas. (3) Metabolismo passível de ser induzido. Interações clinicamente documentadas Barbitúricos: [P] Metabolismo aumentado dos antidepressivos. Carbamazepina:[NE] Metabolismo aumentado dos antidepressivos. Cimetidina: [P] Metabolismo diminuído dos antidepressivos. Clonidina: [P] Diminuição do efeito anti-hipertensivo; mecanismo desconhecido. Fluoxetina:[NE] Provavelmente inibe o metabolismo do antidepressivo. Guanadrel: [P] Diminuição da captação do guanadrel nos locais de ação. Guanetidina: [P] Diminuição da captação da guanetidina nos locais de ação. Inibidores da monoaminooxidase: [NP] Alguns casos de excitação, hiperpirexia, mania e convulsões; contudo, muitos pacientes receberam a combinação sem qualquer efeito adverso. Quinidina: [NE] Inibe o metabolismo dos antidepressivos. Simpaticomiméticos: [P] Aumento da resposta pressora à noradrenalina, adrenalina e fenilefrina. ANTIMUSCARÍNICOS Propriedades que promovem a interação com drogas (1) Diminuição da motilidade gastrintestinal. Este efeito pode aumentar a biodisponibilidade de drogas pouco solúveis e reduzir aquela de drogas que sofrem degradação no intestino. (2) O uso combinado de mais de um antimuscarínico ou a combinação de um antimuscarínico com outra droga com ações antimuscarínicas "ocultas" (sobretudo anti- histamínicos de venda livre) aumenta a probabilidade de efeitos adversos antimuscarínicos. Interações clinicamente documentadas Antimuscarínicos combinados: [P] Efeitos antimuscarínicos adversos (por ex., íleo paralítico, retenção urinária, visão embaçada). Levodopa: [P] Aumento da degradação intestinal da levodopa; níveis séricos reduzidos de levodopa. BARBITÚRICOS Propriedades que promovem a interação com drogas (1) Indução das enzimas microssomais hepáticas envolvidas no metabolismo de drogas. (2) Depressão ativa do sistema nervoso central com outros depressores do sistema nervoso central. lnterações clinicamente documentadas Ácido valpróico: [P] Diminuição do metabolismo do fenobarbital. Bloqueadores beta-adrenérgicos: [P] Aumento do metabolismo dos beta- bloqueadores. Bloqueadores dos canais de cálcio: [P] Aumento do metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio (via oral). Ciclosporina: [NE] Aumento do metabolismo da Ciclosporina. Corticosteróides: [P] Aumento do metabolismo dos corticosteróides. Depressores do sistema nervoso central: [AP] Depressão aditiva do sistema nervoso central. Doxiciclina: [P] Aumento do metabolismo da doxiciclina. Estrogênios: [P] Aumento do metabolismo dos estrogênios. Fenotiazínicos: [P] Aumento do metabolismo dos fenotiazínicos. Quinidina: [P] Aumento do metabolismo da quinidina. Teofilina: [NE] Aumento do metabolismo da teofilina; efeito reduzido da teofilina. Ver também Anticoagulantes Orais; Antidepressivos tricíclicos. BLOQUEADORES BETA-ADRENÉRGICOS Propriedades que promovem a interação com drogas (1) O bloqueio beta (sobretudo com agentes não seletivos, como o propranolol) altera a resposta a simpaticomiméticos com atividade beta-agonista (por ex., adrenalina) (2) Os beta-bloqueadores que sofrem extenso metabolismo durante a sua primeira passagem parecem afetados por drogas capazes de alterar este processo. (3) Os beta-bloqueadores podem reduzir o fluxo sangüíneo hepático. lnterações clinicamente documentadas Drogas que podem aumentar o efeito beta-bloqueador: Cimetidina: [P] Diminuição do metabolismo dos beta-bloqueadores depurados primariamente pelo fígado - como, por ex., o propranolol. O efeito menor (ou ausência de efeito) sobre drogas depuradas pelos rins - como, por exemplo, atenolol, nadolol. Clorpromazina: [P] Diminuição do metabolismo do propranolol. Furosemida: [P] Diminuição do metabolismo do propranolol. Hidralazina: [P] Diminuição do metabolismo do propranolol. Drogas que podem diminuir o efeito beta-bloqueador: Drogas Antiinflamatórias não-esteróides: [P] A indometacina reduz a resposta anti- Teofilina: [P] Diminuição do metabolismo da teofilina; aumento dos níveis plasmáticos da teofilina. Ver também Anticoagulantes Orais; Antidepressivos Tricíclicos; Bloqueadores Beta- Adrenérgicos; Bloqueadores dos Canais de Cálcio. CLORANFENICOL Propriedades que promovem a interação com drogas Inibe as enzimas hepáticas envolvidas no metabolismo de drogas. Interações Clinicamente documentadas Fenitoína: [P] Diminuição do metabolismo da fenitoína. Sulfoniluréias hipoglicemiantes: [P] Diminuição do metabolismo das sulfoniluréias. Ver também Anticoagulantes Orais. DISSULFIRAM Propriedades que promovem a interação com drogas (1) Inibe as enzimas microssomais hepáticas envolvidas no metabolismo de drogas (2) Inibe a aldeído-desidrogenase Interações clinicamente documentadas Benzodiazepínicos: [P] Diminuição do metabolismo do clordiazepóxido e do diazepam, mas não do lorazepam e oxazepam. Fenitoína: [P] Diminuição do metabolismo da fenitoína. Metronidazol: [NE] Os pacientes queixam-se de confusão e psicose com essa combinação; mecanismo desconhecido. DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO (Amilorida, Espironolactona, Triantereno) Propriedades que promovem a interação com drogas (1) Efeitos aditivos com outros fármacos, aumentando a concentração sérica de potássio. (2) Podem alterar a excreção renal de substâncias, além do potássio (por exemplo, digoxina, íons de hidrogênio). Interações clinicamente documentadas Inibidores da ECA: [NE] Efeito hipercalêmico aditivo. Suplementos de potássio: [P] constitui especialmente um problema na presença de disfunção renal. Ver também Glicosídios Digitálicos; Drogas Antiinflamatórias Não esteróides. DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NÃO-ESTERÓIDES (AINES) Propriedades que promovem a interação com drogas (1) A inibição da prostaglandina pode resultar em diminuição da excreção renal de sódio, menor resistência aos estímulos hipertensivos e excreção renal reduzida de lítio. (2) A maioria dos AINEs inibe a função plaquetária; pode aumentar a probabilidade de sangramento devido a outras drogas que afetam a hemostasia. (3) A maioria dos AINEs liga-se fortemente às proteínas plasmáticas. (4) A fenilbutazona pode inibir o metabolismo microssomal hepático de drogas (além disso, parece atuar como inibidor enzimático em alguns casos). (5) A fenilbutazona pode alterar a excreção renal de algumas drogas. Interações clinicamente documentadas Captopril (e outros inibidores da ECA): [P] Diminuição da resposta anti-hipertensiva. Fenitoína: [P] Diminuição do metabolismo hepático da fenitoína. Furosemida: [P] Diminuição da resposta diurética, natriurética e anti-hipertensiva à furosemida. Hidralazina: [NE] Diminuição da resposta anti-hipertensiva à hidralazina. Metotrexato: [NE] Possível aumento da toxicidade do metotrexato. Triantereno: [NE] Diminuição da função renal observada com tiiantereno mais indometacina em indivíduos saudáveis e em doentes. Ver também Anticoagulantes Orais; bloqueadores Beta-Adrenérgicos; Lírio. ESTROGÊNIOS Propriedades que promovem a interação com drogas (1) Metabolismo passível de ser induzido. (2) A circulação êntero-hepática de estrogênio pode ser interrompida por alteração da flora intestinal (por ex., devido a antibióticos). Interações clinicamente documentadas Ampicilina: [AP] Interrupção da circulação êntero-hepática de estrogênio; possível redução na eficácia dos anticoncepcionais orais. Corticosteróides: [P] Diminuição do metabolismo dos corticosteróides, resultando em aumento do seu efeito. Diazepam: [NE] Diminuição do metabolismo do diazepam. Fenitoína: [NE] Aumento do metabolismo do estrogênio; possível redução na eficácia dos anticoncepcionais orais. Griseofulvina: [NE] Possível inibição da eficácia dos anticoncepcionais orais; mecanismo desconhecido. Rifampina: [AP] Aumento do metabolismo do estrogênio; possível redução na eficácia de anticoncepcionais orais. Ver também Barbitúricos; Carbamazepina. FENITOÍNA Propriedades que promovem a interação com drogas (1) Induz o metabolismo microssomal hepático de drogas. (2) Suscetível à inibição do metabolismo. lnterações clinicamente documentadas Drogas cujo metabolismo é estimulado pela fenitoína: Corticosteróides: [P] Níveis séricos diminuídos de corticosteróides. Doxiciclina: [P] Níveis séricos diminuídos de doxiciclina. Metadona: [P] Níveis séricos diminuídos de metadona; sintomas de abstinência. Mexiletina: [NE] Níveis séricos diminuídos de mexiletina. Quinidina: [P] Níveis séricos diminuídos de quinidina. Teofilina: [NE] Níveis séricos diminuídos de teofilina. Verapamil: [NE] Aumento do metabolismo do verapamil; efeito reduzido do verapamil. Ver também Estrogênios. Drogas que inibem o metabolismo da fenitoína: Amiodarona: [P] Aumento dos níveis séricos da fenitoína; possível redução dos níveis séricos de amiodarona. Cloranfenicol: [P] Níveis séricos aumentados de fenitoína. Fluoxetina: [P] Aumento dos níveis séricos de fenitoína. Isoniazida: [NP] Aumento dos níveis séricos de fenitoína; problema primariamente com acetiladores lentos da isoniazida. Ver também Cimetidina; Dissulfiram; Fenilbutazona. Drogas que aumentam o metabolismo da fenitoína: Rifampina: [P] Diminuição dos níveis séricos de fenitoína. GLICOSÍDIOS DIGITÁLICOS Propriedades que promovem a interação com drogas (1) Digoxina suscetível à inibição da absorção gastrintestinal. (2) A toxicidade digitálica pode ser aumentada por desequilíbrio eletrolítico induzido por drogas (por ex., hipocalemia). (3) Metabolismo da digitoxina passível de ser induzido. (4) Excreção renal de digoxina suscetível à inibição. lnterações clinicamente documentadas Drogas que podem aumentar o efeito digitálico: Amiodarona: [P] A redução da excreção renal de digoxina provoca concentrações plasmáticas aumentadas de digoxina. Diltiazem: [P] Aumento dos níveis plasmáticos de digoxina (geralmente 20-30%) devido a depuração renal e não renal diminuída. Drogas que causam depleção do potássio: [P] Probabilidade aumentada de toxicidade digitálica. Eritromicina: [NP] Aumento da absorção gastrintestinal de digoxina em certos pacientes, provavelmente devido à inativação diminuída da digoxina pela flora intestinal. Espironolactona: [NE] Diminuição da excreção renal de digoxina e interferência em alguns ensaios séricos da digoxina. Quinidina: [AP] Excreção reduzida de digoxina; deslocamento da digoxina dos locais de ligação nos tecidos; a digitoxina também pode ser afetada. Verapamil: [P] Aumento dos níveis plasmáticos de digoxina. Ver também Antiácidos; Resinas de Ligação aos Ácidos Biliares. Drogas que podem diminuir o efeito digitálico: Caulim-pectina: [P] Diminuição da absorção gastrointestinal de digoxina. Penicilamina: [NE] Diminuição do nível plasmático de digoxina. Rifampina: [NE] Aumento do metabolismo da digitoxina e possivelmente da digoxina. Sulfasalazina: [NE] Diminuição da absorção gastrintestinal de digoxina. INIBIDORES DA MONOAMINO-OXIDASE (INIBIDORES DA MAO) Propriedades que promovem a interação com drogas (1) Aumento da noradrenalina armazenada no neurônio adrenérgico. O deslocamento dessas reservas e outras drogas podem produzir resposta hipertensiva aguda. (2) Os inibidores da MAO possuem atividade hipoglicêmica intrínseca. Acetaminofeno: [NE] Diminuição da absorção gastrintestinal do acetaminofeno. Digitálicos: [NE] Diminuição da absorção gastrintestinal da digitoxina (e possivelmente também da digoxina). Diuréticos tiazídicos: [P] Redução da absorção gastrintestinal de tiazidas. Hormônios tireoidianos: [P] Redução da absorção dos hormônios tireoidianos. Metotrexato: [NE] Redução da absorção gastrintestinal do metotrexato. Ver também Anticoagulantes Orais. RIFAMPINA Propriedades que promovem a interação com drogas Indução das enzimas microssomais hepáticas envolvidas no metabolismo de drogas. lnterações clinicamente documentadas Cetoconazol: [NE] Aumento do metabolismo do cetoconazol; efeito reduzido do cetoconazol. Corticosteróides: [P] Aumento do metabolismo hepático dos corticosteróides; redução do efeito dos corticosteróides. Mexiletina: [NE] Aumento do metabolismo da mexiletina; efeito reduzido da mexiletina. Sulfoniluréias hipoglicemiantes: [P] Aumento do metabolismo hepático da tolbutamida e, provavelmente, de outras sulfoniluréias metabolizadas pelo fígado (incluindo a clorpropamida). Teofilina: [P] Aumento do metabolismo da teofilina; efeito reduzido da teofilina. Tolbutamida: [P] Aumento do metabolismo da tolbutamida; efeito reduzido da tolbutamida. Verapamil: [NE] Aumento do metabolismo do verapamil; efeito reduzido do verapamil. Ver também Anticoagulantes Orais; Bloqueadores Beta-Adrenérgicos; Bloqueadores dos Canais de Cálcio -, Ciclosporina; Glicosídios Digitálicos; Estrogênios. SALICILATOS Propriedades que promovem a interação com drogas (1) Interferência na excreção renal de drogas que sofrem secreção tubular ativa. (2) A excreção renal de salicilato depende do pH urinário quando são administradas grandes doses de salicilato. (3) Os salicilatos podem deslocar as drogas dos locais de ligação às proteínas plasmáticas. (4) A aspirina (mas não outros salicilatos) interfer na função plaquetária. (5) A administração de grandes doses de salicilatos resulta em atividade hipoglicêmica intrínseca. lnterações clinicamente documentadas Corticosteróides: [P] Eliminação aumentada dos salicilatos; possível efeito tóxico aditivo sobre a mucosa gástrica. Heparina: [NE] Aumento da tendência hemorrágica com aspirina, mas provavelmente não com outros salicilatos. Inibidores de anidrase carbônica: [NE] Aumento das concentrações séricas de acetazolamida; aumento da toxicidade dos salicilatos devido à diminuição do pH sangüíneo. Metotrexato: [P] Diminuição da depuração renal do metotrexato; toxicidade aumentada do metotrexato. Sulfimpirazona: [AP] Diminuição do efeito uricosúrico da sulfinpirazona (interação pouco provável com menos de 1,5 g de salicilato por dia). Ver também Antiácidos; Anticoagulantes Orais; Probenecida. TEOFILINA Propriedades que promovem a interação com drogas (1) Suscetível à inibição do metabolismo hepático. (2) Metabolismo passível de ser induzido. lnterações clinicamente documentadas Diltiazem: [P] Diminuição do metabolismo da teofilina; efeito aumentado da teofilina. Eritromicina: [P] Diminuição do metabolismo da teofilina; efeito aumentado da teofilina. Fumo: [AP] Aumento do metabolismo da teofilina; efeito reduzido da teofilina. Troleandomicina: [P] Diminuição do metabolismo da teofilina; efeito aumentado da teofilina. Verapamil: [P] Diminuição do metabolismo da teofilina; efeito aumentado da teofilina. Ver também Barbitúricos; Cimetidina; Fenitoína; Quinolonas. Fonte : KATZUNG, G. BERTRAM : Farmacologia Básica e Clínica. 5a-ed., Rio de Janeiro – R.J.: Guanabara Koogan, 1994. 12 CASOS CLÍNICOS FARMACOLÓGICOS Fonte Casos Clínicos: INFARMA - Publicação do Conselho Federal de Farmácia V.2 No. 1 a 6 12.1 Caso 1. O paciente João Paciente após ser consultado pelo Dr. Farmacônio Interactio, recebeu as seguintes receitas: • Valium (diazepam) 10mg -uma caixa: tomar 1(um) comp. 3 x ao dia • Trandate (labetalol) 200mg - uma caixa: tomar 1(um) comp. 2 x ao dia • Tagamet (cimetidina) 200mg - uma caixa : tomar 1(um) comp. 3 x ao dia às refeições. O Farmacêutico já sabe que: • foi prescrito ao paciente, como anti-hipertensivo, Trandate. • Há anos recebe para a terapia de úlcera Tagamet. • Devido uma micose sistêmica usa Nizoral. • Valium lhe foi receitado face apresentar distúrbios psicossomáticos (inclusive a úlcera gástrica). • O Sr. Paciente nasceu em 11.11.49. • Deve identificar o comprador no verso da receita normal. QUAL É A ATITUDE DO FARMACÊUTICO NESTE CASO? INTERAÇÃO TRANDATE - TAGAMET? Alguns beta-bloqueadores, como o labetalol (Trandate), sofrem uma forte metabolização na passagem pelo fígado (efeito de primeira passagem). Fala-se também de efeito de primeira passagem quando um fármaco é biologicamente inativado pela primeira passagem nas paredes gástricas, no pulmão ou no sangue portal e, com isto, fica disponível uma concentração reduzida no organismo. A metabolização do labetalol depende fortemente da irrigação sangüínea do fígado. Cimetidina (Tagamet) bloqueia o sistema metabolizador citocromo P450 no fígado e pode, além disto, reduzir a irrigação sangüínea hepática. Com isto a concentração sangüínea do labetalol aumenta consideravelmente. Esta interação também deve ser esperada para alprenolol, carazolol, metoprolol. Oxprenolol, penbutolol e propranolol devido sofrerem os mesmos efeitos de primeira passagem. RECOMENDAÇÃO: Beta-bloqueadores não possuem uma curva de dose-efeito muito inclinada. Devido a este fato, não é de se esperar um agravamento dos efeitos colaterais ligados a esta interação. Porém. Os beta-bloqueadores devem ser dosados no início da terapia com muito cuidado. A alternativa sugerida consiste em utilizar beta-bloqueadores sem efeito de primeira passagem (sem depuração pré-sistêmica), como nadolol, Pindolol, sotalol e timolol. INTERAÇÃO VALIUM - TAGAMET? Diazepam é desmetilado pelo citocromo P450 e oxidado a oxazepam. Cimetidina (Tagamet) aumenta e prolonga o efeito do diazepam através do bloqueio do citocromo P450. Com isto diminui significativamente a depuração plasmática (cerca de 40%) e aumenta o efeito sedativo. Parece também haver uma redução do volume de distribuição ( aumento da concentração no compartimento central). Há influência sobre a eliminação do metabólito ativo da fase I, desmetildiazepam. Deve ser igualmente considerado que este metabólito pode eventualmente alcançar concentrações, que podem ocasionar a redução da metabolização do fármaco. RECOMENDAÇÃO: Apesar da confirmação dos dados sobre esta interação farmacocinética, a relevância clínica não está seguramente comprovada. Isto talvez seja devido a que para as Benzodiazepínicos não exista uma clara correlação entre a concentração plasmática e o efeito. Se, apesar disto, for desejado contornar esta possível interação, para reduzir, por exemplo, o efeito sedativo em motoristas, deve-se escolher aqueles Benzodiazepínicos que não estejam expostos a metabolização da fase I, como o oxazepam e lorazepam. INTERAÇÃO TAGAMET - NIZORAL? Antagonistas H2, como a cimetidina e a ranitidina, inibem a absorção de cetonazol. A cimetidina representa uma possível medida terapêutica para inibir a secreção ácido-- estomacal. Deste modo aumenta o pH conteúdo gástrico. Para substâncias cuja absorção dependem do pH, deve-se contar com distúrbios da absorção. Cetoconazol só é absorvido completamente em pH abaixo de 3,5. O aumento do pH estomacal pode provocar redução de até 50% da sua absorção. RECOMENDAÇÃO: Antagonistas H2, como cimetidina e ranitidina, devem ser tomados depois da administração de cetoconazol. INTERAÇÃO NIZORAL - VALIUM? O cetoconazol inibe a velocidade de eliminação do clordiazepóxido, mas não do diazepam. RECOMENDAÇÃO: Não são requeridos cuidados especiais. 12.2 Caso 2 O Sr. João Paciente toma regularmente ácido acetilsalicílico, sofre já há quatro anos de diabetes senil, recebendo de seu médico uma receita contendo glibenclamida ( Daonil) e um laxante contendo Plantaginis ovata e Cassia angustifolia ( Agiolax). INTERAÇÃO GLIBENCLAMIDA - AGIOLAX? Teoricamente a absorção de substâncias ativas que são administradas concomitante com laxantes pode ser limitada. Este, porém, não é o caso neste estudo. RECOMENDAÇÃO: Não é necessária nenhuma recomendação ao paciente, pois esta interação teórica varfarina, como outros anticoagulantes cumarínicos, inibe com dependência da concentração a redução enzimática do epóxido da vitamina K a vitamina K no fígado. Esta vitamina é necessária para a síntese dos fatores de coagulação. RECOMENDAÇÃO: Deve ser reduzida a dose de varfarina de acordo com os resultados laboratoriais da coagulação. Com a substituição da varfarina pela femprocumona, que é principalmente eliminada sob a forma de glicuronídeo, espera-se uma interação menos intensa com a cimetidina. Outra possibilidade seria a substituição da cimetidina por ranitidina. INTERAÇÃO DEXTROTIROXINA - VARFARINA? Dextrotiroxina é empregada, como o clorfibrato de concentração plasmática elevada de lipídios. Sofreu um certo renascimento após o relato de efeitos colaterais e de eficácia duvidosa do clorfibrato. A Dextrotiroxina reduz o tempo de tromboplastina induzido pela varfarina. Consequentemente aumenta a intensidade do efeito deste anticoagulante. Esta interação também é conhecida para o acenocumarol e é válida, em princípio para todos os anticoagulantes cumarínicos. O mecanismo da interação não foi ainda esclarecido, já que a Dextrotiroxina não influencia parâmetros farmacocinéticos da varfarina (absorção e metabolização), nem apresenta influência direta sobre a coagulação farmacocinética normal. No entanto, pode ser demonstrado que esta substância possui afinidade com o receptor de anticoagulantes e também o sítio de síntese de vários fatores da coagulação. Através desta forte ligação há uma marcante redução da formação dos precursores dos fatores de coagulação ativos (II,VII,IX e X). Há também o aumento de catabolismo dos fatores de coagulação com os hormônios tireoidianos. Além disso deve-se observar que a mesma interação ocorre com a levotiroxina (hormônio tireoideano). RECOMENDAÇÃO: A dose do anticoagulante oral deve ser readequada de acordo com os resultados laboratoriais, devido ao emprego da Dextrotiroxina. Caso seja necessário uma terapia com anticoagulantes em pacientes tratados com Dextrotiroxina, a dosagem do anticoagulante deve ser ajustada individualmente. Devem ser tomadas precauções especiais com os produtos que contém Dextrotiroxina, pois pode existir, como contaminante, em pequenas quantidades, levotiroxina. Tal fato pode conduzir a efeitos sobre ao sistema cardiovascular. Por isto, o emprego desta substância ativa nos quadros clínicos com antecedentes tais como um enfarto somente poderá ser feita sob cuidados especiais ou então totalmente desaconselhado. INTERAÇÃO VARFARINA- ÁCIDO ACETILSALICÍLICO? Ácido acetilsalicílico aumenta a ação inibidora da coagulação de anticoagulantes através de vários mecanismos complementares: • Deslocamento da ligação com as proteínas plasmáticas e conseqüente aumento da concentração do fármaco livre, não ligado, e por isto, biologicamente ativo. • Redução da concentração plasmática da protombina, através da inibição de sua síntese. Além disso provoca aumento da possibilidade de sangramentos gástricos, em face da sua ação ulcerogênica (sangramentos ocultos). A combinação de ácido acetilsalicílico com anticoagulantes orais é altamente perigosa, devendo-se sempre considerar que a Sra. Paciente apresenta quadro clínico de úlcera e, já por isto, o emprego deste analgésico é totalmente desaconselhado. Como alternativa existe o paracetamol, que apresenta chances mínimas de produzir interação com a varfarina. Estudos clínicos mostraram um reduzido prolongamento do TAP (quick- test) no caso do emprego concomitante de anticoagulantes e de doses elevadas de paracetamol (2 a g/dia). Já estudos com doses de 3,3g diárias de paracetamol não revelaram diferença significativa sobre aquele parâmetro. RECOMENDAÇÃO: Não devem ser administrados concomitantemente anticoagulantes e ácido acetilsalicílico. Em casos de úlceras do trato gastrintestinal não deve ser usado este analgésico. Se for necessária a prescrição de um analgésico poder ser empregado o paracetamol. Também poder ser considerado o uso da salicilamida. 12.5 Caso 5 O Sr. João Paciente sofre de epilepsia sendo tratado com fenitoína. Na prescrição médica constava ainda a associação sulfametoxazol + trimetropim, receitada devido a uma infecção das vias urinárias. Sentindo-se meio constipado (‘preso’) solicitou ao farmacêutico que lhe fornecesse “um laxantezinho” contendo bisacodil, “igualzinho aquele que minha esposa sempre tomou e nunca fez mal”. INTERAÇÃO SULFAMETOXAZOL COM FENITOÍNA? A fenitoína é empregada contra a epilepsia de grande mal. O efeito da fenitoína pode ser potencializado e prolongado pelo uso concomitante de sulfametoxazol, o que, devido ao reduzido índice terapêutico (relação entre dose tóxica e dose terapêutica) pode conduzir a uma intoxicação. O tempo de meia vida (t50) é aumentado de 13 para 19 h, já que a metabolização da fenitoína, que produz um metabólito inativo através da rô-hidroximetilação pelas enzimas microssomais das células do fígado, é inibida. Em face deste mecanismo deve-se contar com uma intoxicação pela fenitoína somente após alguns dias ou eventualmente após uma semana. Algumas outras sulfonamidas apresentam a mesma capacidade inibitória e, por isto, não podem servir como terapia alternativa para o sulfametoxazol. Isto é válido para sulfenazol, sulfadiazina e sulfametizol. Na literatura padrão utilizada não se encontra nenhuma indicação sobre a alteração da eficácia da fenitoína por sulfadimetoxidiazina e sulfametoxina. A substituição, no entanto, deve considerar a mudança dos intervalos de administração, já que o sulfametoxazol é considerado como uma sulfa de ação média, possuindo outro perfil farmacológico do que aquelas sulfonamidas de longa ação. A relevância clínica desta interação, porém, não é reconhecida por todos os autores. RECOMENDAÇÃO: Para evitar uma intoxicação por fenitoína através da administração concomitante de sulfametoxazol, pode ser sugerida a substituição por outra sulfonamida, tal como monopreparado. INTERAÇÃO DE SULFAMETOXAZOL COM TRIMETOPRIMA? A combinação de sulfametoxazol com Trimetoprim influencia diversas fases de síntese e da metabolização microbiana do ácido fólico. Este é um bom exemplo de que interações não causam somente efeitos negativos, podendo conduzir a uma combinação sinérgica e de emprego terapêutico desejável. INTERAÇÃO BISACODIL COM FENITOÍNA OU COM SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIMA? Bisacodil é um laxante. Embora os laxantes sejam em princípio empregados em determinadas intoxicações com a finalidade de reduzir a absorção, uma interação especial entre o bisacodil e os demais medicamentos prescritos não se encontra descrita na literatura. RECOMENDAÇÃO: não é necessária. INTERAÇÃO BISACODIL - ALIMENTOS? Bisacodil pode ser encontrado sob forma de comprimidos revestidos gastro- resistentes. Deste modo, o perigo de irritação da mucosa gástrica é diminuído. O leite, por alterar o pH estomacal, conduz a uma liberação antecipada do laxante, reduzindo a intensidade do efeito no alvo terapêutico, que é o intestino grosso. A ingestão de alimentos posterga a passagem da substância ativa ao intestino e produz, com isto, retardamento no início da ação. RECOMENDAÇÃO: A administração concomitante do medicamento com leite deve ser evitada. Dependendo do tempo desejado do início de ação do laxante, bisacodil deve ser administrado em jejum ou concomitantemente às refeições (entrada do efeito após 5 e 10 horas, respectivamente). 12.6 Caso 6 A Sra. Joana Paciente tem problemas cardíacos e se encontra sob terapia com digitoxina. Na prescrição médica constavam ainda comprimidos antiácidos de hidróxidos metálicos. Sofrendo de vez em quando de desconforto intestinal (diarréia), solicitou ao farmacêutico se poderia tomar carvão ativado. INTERAÇÃO DIGITOXINA COM HIDRÓXIDOS METÁLICOS? Hidróxidos de magnésio e alumínio ligam-se , in vitro, com a digitoxina. Deste fato poder-se-ia concluir que a velocidade de cedência e a intensidade de ação do glicosídeo cardiotônico devam estar reduzidas. A substituição deste fármaco por digoxina não representa uma alternativa válida por dois motivos: Já foi descrita a mesma interação para digoxina. Foi especialmente indicada para Sra. Paciente a digitoxina, já que ela apresenta deficiência renal. Este fármaco, por possuir uma eliminação diária mais reduzida, não necessita de uma adaptação de dose, o que seria o caso na administração da digoxina. Ensaio clínico demonstrou que o hidróxido de alumínio não produziu redução da velocidade de absorção de digitoxina. Este resultado encontra-se em contradição com os testes in vitro. A relevância clínica conclusiva não pode ser ainda determinada, pois o número de pesquisas sobre o tema é ainda muito reduzido. Já para a digoxina esta interação está seguramente comprovada. RECOMENDAÇÃO Apesar da contradição entre os ensaios in vitro e in vivo deve ser considerada uma redução da atividade glicosídica e o paciente deve ser observado quanto a uma possível diminuição do efeito sobre o coração, como por aumento da freqüência cardíaca. Concentrações elevadas de antiácidos devem se administradas entre 1 a 2 horas após o emprego do cardioglicosídeo. INTERAÇÃO DIGITOXINA COM CARVÃO ATIVO? A administração oral de carvão ativo medicinal pode reduzir a absorção de todos os glicosídios cardioativos. Também outros produtos absorventes, tais como os que contêm caulim, produzem a mesma interação. A relevância clínica desta interação pode ser medida através do fato de que adsorventes são empregados no tratamento de intoxicações por glicosídios. Como a digitoxina apresenta uma circulação entero- hepática, isto é, é eliminada com o líquido biliar nos intestinos, sendo aí novamente absorvida, pode ocorrer uma nova adsorsão pelo carvão, causando, mesmo após muito tempo da administração, uma intoxicação. RECOMENDAÇÃO: Com a finalidade de não prejudicar o efeito terapêutico do glicosídeo, adsorventes não devem ser administrados concomitantemente com glicosídios cardioativos.