Evolução, ciência e sociedade

Evolução, ciência e sociedade

(Parte 3 de 7)

O estudo da Evolução impõe várias perspectivas que deram importantes contribuições conceituais à Biologia.

•O acaso e a necessidadeO acaso e a necessidadeO acaso e a necessidadeO acaso e a necessidadeO acaso e a necessidade. Um dos princípios fundamentais da Ciência da Evolução é o de que os sistemas vivos devem as suas propriedades a uma interação entre acontecimentos estocásticos (aleatórios) e determinísticos (consistentes, previsíveis). Mutações casuais, impactos de asteróides e outros acontecimentos dessa natureza tiveram grande influência no curso da evolução das espécies. Por isso, os biólogos que se dedicam ao estudo da Evolução desenvolveram teorias probabilísticas que descrevem a probabilidade de várias trajetórias evolutivas. Um importante corolário dos eventos aleatórios é a contingência histórica. Embora algumas adaptações a fatores ambientais sejam razoavelmente previsíveis, outras características dos organismos são conseqüências de “acidentes históricos” que lançaram a Evolução para uma via e não para outras. As modificações dos membros anteriores para o vôo, por exemplo, são muito diferentes em aves, morcegos e pterodáctilos, presumivelmente porque mutações diferentes apresentaram à seleção natural opções diferentes nessas linhagens.

•VVVVVariaçãoariaçãoariaçãoariaçãoariação. Embora os fisiologistas possam encarar a variação como um “ruído” indesejável ou um erro de experimentação que obscurece um valor “verdadeiro”, a variação é o mais importante objeto de estudo para a maioria dos biólogos que se dedicam ao estudo da Evolução. Provavelmente nenhuma das lições da Biologia Evolutiva é mais importante do que a conscientização de que não existem “essências” platônicas ou propriedades fixas, “verdadeiras”, “normais”. Quase todo caráter apresenta alguma diferença entre os indivíduos de uma população. A ênfase colocada na variação pelos biólogos que se dedicam ao estudo da Evolução deu frutos metodológicos — a saber, métodos estatísticos, como a análise de variância e do coeficiente de pista ou passagem, amplamente usados em outras áreas. A perspectiva evolutiva da variação também traz implicações para a maneira pela qual pensamos a respeito de “normalidade” e “anormalidade” e a respeito das diferenças nas características humanas. A consciência da variação dentro das populações é um poderoso antídoto contra o racismo e a criação de estereótipos para grupos étnicos e outros.

•Diversidade biológicaDiversidade biológicaDiversidade biológicaDiversidade biológicaDiversidade biológica. Os biólogos que se dedicam ao estudo da Evolução não estão apenas intrigados pela diversidade da vida, mas têm também clara consciência das contribuições que o estudo de organismos diversos traz à Biologia. Prova disso são os imensos avanços da Biologia que se originaram dos estudos aprofundados de “modelos” de organismos tais como leveduras, milho, ratos, a bactéria Escherichia coli e a mosca da fruta Drosophila melanogaster; de fato, muitos biólogos que se dedicam ao estudo da Evolução estudam esses organismos modelo. Entretanto, sem examinar outras espécies, não podemos saber o alcance da aplicabilidade dos princípios re-

Um Exemplo de Uso dos Conhecimentos sobreUm Exemplo de Uso dos Conhecimentos sobreUm Exemplo de Uso dos Conhecimentos sobreUm Exemplo de Uso dos Conhecimentos sobreUm Exemplo de Uso dos Conhecimentos sobre BiodiversidadeBiodiversidadeBiodiversidadeBiodiversidadeBiodiversidade

Charles WCharles WCharles WCharles WCharles W. Myers . Myers . Myers . Myers . Myers e John We John We John We John We John W. Daly. Daly. Daly. Daly. Daly American Museum of Natural History National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases

O conhecimento das relações evolutivas (filogenéticas) têm ajudado os pesquisadores científicos a descobrirem compostos naturais úteis na pesquisa biomédica. Os sapinhos-ponta-de-flecha constituem um grupo de espécies relacionadas de anfíbios tropicais do Novo Mundo, encontrados na América Central e do Sul. Seus venenos têm como base uma classe de compostos químicos chamados alcalóides, que os sapinhos conseguem obter de pequenos insetos e outros invertebrados dos quais se alimentam e que, mais tarde, liberam em secreções cutâneas defensivas. Alcalóides de três espécies desses sapos são usados para envenenar as flechas das zarabatanas dos caçadores nativos das selvas da Colômbia Ocidental. A batracotoxina, um alcalóide isolado de um desses sapinhos-ponta-de-flecha, o Phyllobates terribilis, mostrou-se útil ao se estudarem os efeitos de anestésicos locais, anticonvulsivos e outras drogas. Alcalóides da classe das pumiliotoxinas de um sapinho-ponta-de-flecha da América Central, o Dendrobates pumilio, revelaram ter atividade cardiotônica (estimulante do coração). A epibatidina, alcalóide isolado da pele de um sapinho-ponta-de-flecha sul-americano, o Epipedobates tricolor, é 200 vezes mais poderoso como analgésico (remédio contra dor) do que a morfina e estão em andamento vastas pesquisas de um análogo sintético comercial, por causa de sua poderosa atividade semelhante à nicotina. Estes são apenas alguns dos compostos de utilidade médica inicialmente descobertos nos sapinhos-ponta-de-flecha tropicais. Trabalhando em contato estreito com biólogos que estudam a Evolução e sistematas que localizam, identificam e descrevem novas espécies de sapinhos-ponta-de-flecha, os pesquisadores científicos continuam a identificar novos compostos úteis na pesquisa biomédica.

Badio, B., H. M. Garraffo, T. F. Spande, and J. W. Daly. 1994. Epibatidine: discovery and definition as a potent analgesic and nicotinic agonist. Med. Chem. Res. 4: 440–448.

velados por esses sistemas modelo — e, efetivamente, sabemos que muitos desses princípios são aplicáveis somente com modificações, ou absolutamente não se aplicam, a um grande número de outras espécies. A regulação gênica, por exemplo, foi esclarecida primeiro em bactérias, mas é muito diferente nos eucariontes. Precisamos estudar organismos diversos, a fim de aprender sobre adaptações fisiológicas à escassez de água nas plantas do deserto (incluindo potenciais plantas de safra), os mecanismos pelos quais os parasitas combatem os sistemas imunológicos de seus hospedeiros, ou a evolução do comportamento social, da comunicação ou do aprendizado nos animais como os primatas. Organismos diferentes apresentam questões biológicas diferentes e, para cada questão, há espécies que se prestam mais à investigação do que outras.

Uma vez que a Biologia Evolutiva abrange tudo, dos estudos moleculares até os paleontológicos, um catálogo dos seus métodos preencheria vários volumes. Nós podemos citar apenas alguns dos métodos mais gerais e comumente usados.

•Métodos de inferência filogenéticaMétodos de inferência filogenéticaMétodos de inferência filogenéticaMétodos de inferência filogenéticaMétodos de inferência filogenéticasão

usados para estimar relações entre espécies (vivas e extintas). Progressos recentes dos métodos lógicos e de computação aumentaram consideravelmente a confiança nessas estimativas. Usando uma excessiva simplificação, o princípio no qual se baseiam esses métodos é o de que espécies com um número maior de características derivadas (“avançadas”) em comum tenham se originado de um ancestral co-

As Origens do Homem ModernoAs Origens do Homem ModernoAs Origens do Homem ModernoAs Origens do Homem ModernoAs Origens do Homem Moderno

Douglas J. Futuyma State University of New York at Stony Brook

A maioria dos hominídeos fósseis de cerca de 1 milhão a 300.0 anos atrás é classificada como Homo erectus, que esteve amplamente distribuído desde a África até a Ásia Oriental. As características esqueléticas do Homo erectus evoluíram gradualmente para as do Homo sapiens. A transição anatômica entre o Homo sapiens “arcaico” — como os neandertalenses — e o Homo sapiens “anatomicamente moderno” ocorreu na África cerca de 170.0 anos atrás e, algum tempo depois, em outro lugar. Até recentemente, a suposição geral era de que os genes para as características modernas tivessem se espalhado por diferentes populações humanas “arcaicas”, de modo tal que todas as diferentes populações arcaicas tivessem evoluído para o homem moderno, mantendo porém algumas diferenças genéticas que persistem até hoje entre diferentes populações humanas. Esta idéia é conhecida como a “hipótese multi-regional”.

A hipótese multi-regional foi contestada por alguns geneticistas que propuseram, em vez disso, que o homem anatomicamente moderno tenha evoluído inicialmente na África e se difundido depois pela Europa e Ásia, substituindo os humanos arcaicos sem que houvesse reprodução cruzada entre eles.Segundo esta hipótese da “origem africana”, as populações humanas arcaicas da Europa e da Ásia teriam legado poucos genes, se é que deixaram algum, às populações de hoje. Esta hipótese baseia-se em estudos sobre a variação na seqüência de certos genes, como os genes mitocondriais, de populações humanas de todo o mundo. Esses genes mostram que as seqüências de DNA de populações diferentes são mais semelhantes do que seria de se esperar, caso elas tivessem acumulado mutações diferentes durante 300.0 anos ou mais. Além disso, as seqüências das populações africanas diferem mais entre si do que as seqüências dos europeus, asiáticos e índios americanos – o que pode indicar que as populações africanas são mais antigas e tiveram mais tempo para acumular diferenças mutacionais entre seus genes.

As análises destes genes sugerem que o homem moderno se difundiu a partir da África há cerca de 150.0 a 160.0 anos. Se isso for verdade, todos os seres humanos têm um parentesco mais próximo entre si, sendo descendentes de ancestrais comuns mais recentes do que se pensava anteriormente. Assim mesmo, alguns genes apresentam um quadro diferente. Nesses casos, a quantidade de variação de seqüências de DNA entre cópias de genes é maior nas populações asiáticas do que nas africanas e as diferenças entre as populações são suficientemente grandes para sugerir que elas tenham divergido há mais de 200.0 anos – antes do aparecimento de seres humanos anatomicamente modernos no registro fóssil. Embora muitos dos pesquisadores neste campo estejam se inclinando para a hipótese da “origem africana”, a questão ainda não está resolvida e haverá necessidade de maior número de dados, antes que se possa chegar a uma conclusão segura sobre a origem do homem moderno.R.L. Cann et al., Nature 325:31-36 (1987); D.B. Goldstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:6723-6727 (1995); N. Takahata, Annu. Rev. Ecol. Syst. 26:343-372 (1995); R.M. Harding et al., Am. J. Hum. Genet. 60:772-789 (1997).

mum mais recente do que espécies com um número menor de características em comum. É óbvio, assim, que ratos, baleias, macacos e outros mamíferos têm entre si um ancestral comum mais recente do que com aves ou lagartos, uma vez que os mamíferos possuem muitas características singulares derivadas (p. ex., leite, pêlos, mandíbula única). É menos óbvio, mas assim mesmo cada vez mais provável, à medida que se acumulam novos dados, que os chimpanzés sejam parentes mais próximos dos humanos do que dos gorilas. Tais conclusões baseiam-se não somente em métodos melhorados de análise dos dados, mas também em um acervo praticamente inexaurível de novos dados: longas seqüências de DNA, revelando muito mais semelhanças e diferenças entre as espécies do que as facilmente encontradas em sua anatomia. Os mesmos métodos usados para inferir a genealogia das espécies podem ser usados para inferir a genealogia dos próprios genes. Assim, por exemplo, estudos moleculares da Evolução podem usar seqüências de DNA para estimar há quanto tempo variantes de um gene, presentes em pessoas diferentes, surgiram a partir de um único gene ancestral.

•Bancos de dados paleontológicosBancos de dados paleontológicosBancos de dados paleontológicosBancos de dados paleontológicosBancos de dados paleontológicos. A

Paleontologia Evolutiva fundamenta-se na Sistemática, incluindo a inferência filogenética, pois é necessário classificar os organismos fossilizados e determinar as relações entre eles, antes que eles possam ser utilizados para qualquer outra coisa. Feito isto, os fósseis podem ser usados para dois tipos principais de estudos evolutivos. Um é o rastreamento das mudanças evolutivas das características das linhagens ao longo do tempo geológico, como as ocorridas durante a descendência dos mamíferos a partir de seus ancestrais répteis. O outro é a determinação dos tempos e velocidades de surgimento e extinção das linhagens e o estabelecimento da correlação de tais mudanças com outros eventos da História da Terra. Por exemplo, cada uma de cinco grandes extinções em massa — uma delas claramente devida ao impacto de um asteróide — foi seguida de um grande aumento na velocidade de surgimento de espécies e de taxons superiores, fornecendo provas de que a diversificação das espécies é estimulada pela disponibilidade de recursos ociosos. Os estudos da biodiversidade fóssil baseiamse em bancos de dados computadorizados referentes à ocorrência geológica e geográfica de milhares de taxons fósseis, dados acumulados por milhares de paleontólogos de todo o mundo ao longo de dois séculos.

•Caracterização da variação genética eCaracterização da variação genética eCaracterização da variação genética eCaracterização da variação genética eCaracterização da variação genética e fenotípicafenotípicafenotípicafenotípicafenotípica. Caracterizar a variação é uma das tarefas mais importantes da Biologia Evolutiva. Os métodos estatísticos usados para isso podem ser aplicados a muitos tipos diferentes de dados. A análise genética quantitativa, também usada amplamente no cultivo de plantas de safra e de ani- mais domésticos, é uma ferramenta importante para medir e distinguir variações genéticas e não-genéticas das características fenotípicas. Um dos métodos para fazer esta distinção envolve a medida das semelhanças entre parentes, o que exige o conhecimento das relações entre os indivíduos pertencentes a populações naturais. Muitas vezes, tais informações podem ser obtidas por meio de marcadores genéticos moleculares. Avanços recentes das tecnologias moleculares baseadas no DNA viabilizaram a construção de mapas genéticos detalhados para uma ampla gama de espécies, bem como a identificação de regiões específicas do DNA que controlam ou regulam caracteres quantitativos.

•Inferência a partir de padrões genéticosInferência a partir de padrões genéticosInferência a partir de padrões genéticosInferência a partir de padrões genéticosInferência a partir de padrões genéticos.

Muitas mudanças evolutivas (embora não todas) levam períodos imensos de tempo, de modo que freqüentemente os processos envolvidos são inferidos com base em padrões de variação existentes, e não em observação direta. Muitas hipóteses sobre processos evolutivos podem ser testadas comparando-se os padrões de variação genética e fenotípica com aqueles previstos por modelos evolutivos. Por exemplo, a “teoria neutra” da evolução molecular por deriva genética sustenta que a variação molecular intraespecífica deveria ser maior e a divergência entre espécies mais rápida, para genes cujas mutações, em sua maioria, não têm efeito sobre o valor adaptativo do organismo, do que para genes cujas mutações, em sua maioria, têm grande efeito sobre o valor adaptativo. Segundo este modelo, genes que codificam proteínas de pouca importância, ou que não codificam nenhuma proteína funcional, deveriam apresentar variação de nucleotídeos maior do que genes que codificam proteínas funcionalmente importantes. Estudos de variação do DNA confirmaram amplamente este modelo. Este modelo é tão poderoso que atualmente os biólogos moleculares usam rotineiramente o nível de variação das seqüências entre espécies como indício de uma maior ou menor importância da função de uma seqüência de DNA recém-descrita.

•Observação das mudanças evolutivasObservação das mudanças evolutivasObservação das mudanças evolutivasObservação das mudanças evolutivasObservação das mudanças evolutivas.

Algumas mudanças evolutivas importantes ocorrem com rapidez suficiente para que possam ser documentadas no decorrer de uma ou de algumas vidas científicas. Isto é particularmente provável quando, devido a atividades humanas ou outras causas, o ambiente de uma população muda ou quando uma espécie é introduzida em um novo ambiente. Por exemplo, as mudanças no suprimento alimentar devido à seca nas Ilhas Galápagos causaram, no período de poucos anos, uma mudança evolutiva substancial, embora temporária, no tamanho do bico de um tentilhão; um vírus introduzido na Austrália para controlar os coelhos evoluiu para uma menor virulência em menos de uma década (e a população de coelhos tornouse mais resistente a ele); os ratos evoluíram para a resistência ao veneno warfarin; desde a I Guerra Mundial, centenas de espécies de insetos que infestam safras e transmitem doenças desenvolveram resistência ao DDT e a outros inseticidas; e a rápida evolução da resistência a antibióticos nos microorganismos patogênicos gera um dos mais sérios problemas de saúde pública (4, 42).

• ExperimentaçãoExperimentaçãoExperimentaçãoExperimentaçãoExperimentação . Estudos evolutivos muitas vezes envolvem experimentos tais como a colocação de populações em novos ambientes e a monitorização das mudanças, ou a seleção direta de um caráter particular pelo qual se tenha interesse. Entre os experimentos mais comuns estão aqueles que analisam as mudanças evolutivas em populações manipuladas, seja em condições naturais, seja no laboratório, usando organismos com tempos de geração curtos, capazes de evoluir rapidamente. Os pesquisadores vêm usando, por exemplo, populações de bactérias de laboratório para monitorar o curso da adaptação a temperaturas elevadas, novas dietas químicas, antibióticos e bacteriófagos (vírus que atacam bactérias), tendo caracterizado as novas mutações subjacentes a essas adaptações (16). Um grupo de pesquisadores previu as mudanças evolutivas que ocorreriam nas características da história de vida (p. ex., velocidade de amadurecimento) dos lebistes (peixes), se eles fossem expostos a determinada espécie de peixes predadores. Eles introduziram lebistes em um rio de Trinidad onde vivia esse predador e constataram que, depois de aproximadamente seis anos, os lebistes introduzidos diferiam da população ancestral exatamente do modo previsto por eles (50).

•O método comparativoO método comparativoO método comparativoO método comparativoO método comparativo. Evolução convergente é a evolução independente, em linhagens diferentes, de características semelhantes que servem para a mesma função ou para funções semelhantes. Por exemplo, vários grupos não-aparentados de peixes que habitam águas turvas desenvolveram independentemente a capacidade de gerar um campo elétrico fraco, que lhes permite perceber objetos próximos. A evolução convergente é tão comum que muitas vezes pode ser usada para testar hipóteses. Se levantarmos a hipótese de certa função para uma característica, a sua ocorrência ou condição deveria estar correlacionada com ambientes ou tipos de vida específicos. Por exemplo, os ecólogos que se dedicam ao estudo da Evolução previram que, independentemente de suas relações filogenéticas, espécies de plantas que habitam ambientes com pouca luz, água ou nutrientes e que, por isso, não conseguem repor rapidamente os tecidos perdidos para herbívoros deveriam conter quantidades maiores de substâncias químicas defensivas do que espécies que crescem em ambientes de maior abundância. Comparando grande número de espécies de plantas que crescem em ambientes diferentes, os ecólogos que se dedicam ao estudo da Evolução encontraram provas de peso a favor desta previsão (1).

Pragas de Insetos: Resistência e ControlePragas de Insetos: Resistência e ControlePragas de Insetos: Resistência e ControlePragas de Insetos: Resistência e ControlePragas de Insetos: Resistência e Controle

Douglas J. Futuyma State University of New York at Stony Brook

A Evolução é um processo dinâmico, contínuo, que pode ter um impacto direto e importante sobre o bemestar humano. A evolução da resistência a inseticidas em espécies de insetos que constituem pragas e em outros artrópodes oferece um exemplo espetacular deste fato.

Desde a I Guerra Mundial, vêm sendo usados inseticidas sintéticos para o controle de insetos e ácaros que causam perdas imensas de safras e, por serem vetores de malária e outras doenças, representam grandes ameaças à saúde pública. Entretanto, muitos programas de controle químico estão fracassando ou já fracassaram, porque as espécies que constituem pragas desenvolveram resistência.

Mais de 500 espécies desenvolveram resistência a pelo menos um inseticida. Atualmente, muitas espécies que constituem pragas são resistentes a todos, ou quase todos, os inseticidas disponíveis. Além disso, algumas espécies que eram incomuns tornaram-se pragas sérias porque o uso de inseticidas extinguiu os seus inimigos naturais. À medida que os insetos foram se tornando mais resistentes, os agricultores foram aplicando níveis cada vez mais altos de inseticidas às suas plantações, a tal ponto que, atualmente, são aplicadas, nos Estados Unidos, mais de 500.0 toneladas por ano. A resistência tornou necessário o desenvolvimento de novos inseticidas, cada um deles a um custo médio de 8 a 10 anos e 20 a 40 milhões de dólares norte-americanos em pesquisa e desenvolvimento. Portanto, a evolução dos insetos impôs um enorme ônus econômico (cerca de 118 milhões de dólares US, somente nos Estados Unidos) e um ônus ambiental crescente, pelas substâncias químicas que podem colocar em perigo a saúde humana e os ecossistemas naturais.

A resistência dos insetos evolui rapidamente, porque a seleção natural aumenta as mutações raras que não são vantajosas em condições normais, mas casualmente conferem proteção contra substâncias químicas danosas. Entomólogos com formação em Genética Evolutiva desenvolveram estratégias para retardar a evolução da resistência. A estratégia mais eficaz, baseada tanto em modelos evolutivos como em provas, é de fornecer à espécie que constitui praga “refúgios” livres de pesticidas, nos quais os genótipos suscetíveis possam se reproduzir, impedindo desta forma que os genótipos resistentes dominem o ambiente. A estratégia oposta, que intuitivamente parece atraente – de tentar arrasar a população de insetos com “bombardeio de saturação” – simplesmente acelera a evolução da resistência porque aumenta a força da seleção natural.

Embora a evolução da resistência possa ser retardada, na maioria dos casos ela provavelmente é inevitável.

Por isso, as estratégias modernas de controle de pragas combinam pesticidas com outras táticas. Por exemplo, ácaros em pomares de amendoeiras têm sido controlados pela aplicação tanto de um pesticida como de ácaros predadores, selecionados em laboratório pela resistência a pesticidas. Foram desenvolvidas variedades de plantações geneticamente resistentes a certos insetos, usando-se tanto métodos tradicionais de seleção, como engenharia genética. Por exemplo, foram produzidas por engenharia genética linhagens de várias plantações que possuem um gene bacteriano para uma proteína (toxina Bt) que é tóxica para certos insetos. Muitas vezes, as variedades de plantas resistentes a pragas foram economicamente muito lucrativas, mas a história mostrou que, quando seu plantio se generaliza, a praga de insetos acaba desenvolvendo a capacidade de atacá-las, fazendo com que tenham de ser desenvolvidas novas linhagens genéticas, às quais a praga ainda não esteja adaptada. Pelo menos uma espécie que constitui praga, a traça-das-crucíferas, já se adaptou à toxina Bt. Assim, a “corrida armamentista” entre a evolução dos insetos e a engenhosidade humana representa um desafio permanente. National Academy of Sciences (ed.), Pesticide resistance: Strategies and tactics for management (National Academy Press, Washington, D.C., 1986); R.L. Metcalf and W. H. Luckmann (eds.), Introduction to insect pest management, 3d edition (Wiley, New York, 1994); R.T. Roush and B.E. Tabashnik (eds.), Pesticide resistance in arthropods (Chapman and Hall, New York, 1990); B.E. Tabashnik, Annu. Rev. Entomol. 39:47-79 (1994); A.L. Knight and G.W. Norton, Annu. Rev. Entomol. 34:293-313 (1989).

Aumentos dos números de espécies de pragas resistentes às principais classes de inseticidas. (De R.L. Metcalf em: R.L. Metcalf e W.H. Luckman (eds.), Introduction to Insect Pest Management, 3ª edição, p. 251, Copyright 1994 de John Wiley and Sons, N.Y.)

As numerosas subdisciplinas da Biologia Evolutiva deram incontáveis contribuições no sentido de atender necessidades da sociedade. Mencionaremos aqui apenas alguns exemplos. Iremos nos concentrar especialmente nas contribuições à saúde humana, à agricultura e recursos renováveis, produtos naturais, gerenciamento e conservação ambiental e análise da diversidade humana. Também mencionaremos algumas extensões da Biologia Evolutiva para além do campo das ciências biológicas.

A. Saúde Humana e MedicinaA. Saúde Humana e MedicinaA. Saúde Humana e MedicinaA. Saúde Humana e MedicinaA. Saúde Humana e Medicina

•Doenças genéticasDoenças genéticasDoenças genéticasDoenças genéticasDoenças genéticas. Doenças genéticas são causadas por variantes de genes ou de cromossomos, embora a expressão de tais condições muitas vezes seja influenciada por fatores ambientais (inclusive sociais e culturais) e pela constituição genética de outros locos do indivíduo. Às muitas doenças clínicas causadas por variantes genéticas podemos acrescentar muitas condições comuns associadas à idade, componentes importantes das dificuldades de aprendizado e distúrbios do comportamento, todas contribuindo para o sofrimento humano e exigindo recursos médicos, educacionais e de assistência social. Cada um desses distúrbios genéticos é causado por alelos em um ou mais locos gênicos, cuja freqüência varia de muito rara até moderadamente comum (como os alelos para siclemia e fibrose cística, que são bastante freqüentes em algumas populações). As freqüências alélicas são o tema da Genética de Populações, que pode ser aplicada de imediato a duas tarefas: determinar as razões da freqüência de um alelo deletério e estimar a probabilidade de que uma pessoa herde o alelo ou desenvolva o traço. Assim, por exemplo, a alta freqüência de alelos para siclemia e várias outras hemoglobinas defeituosas em alguns locais geográficos sinalizou aos geneticistas de populações a probabilidade de que algum agente da seleção natural estivesse mantendo esses alelos nas populações. Sua distribuição geográfica sugeria uma associação com a malária, tendo pesquisas ulteriores confirmado que esses alelos são prevalentes porque os portadores heterozigotos têm maior resistência à malária. Esta é uma clara ilustração da teoria, desenvolvida por biólogos dedicados ao estudo da Evolução décadas antes da descrição do padrão siclêmico, de que uma vantagem adaptativa do heterozigoto pode manter alelos deletérios nas populações.

Pode ser importante para os casais conhecer a probabilidade de que seus filhos herdem doenças genéticas, especialmente se elas já ocorreram em sua história familiar. O Aconselhamento Genético vem fornecendo esse tipo de orientação há muitas décadas. O Aconselhamento Genético é Genética de Populações aplicada, pois, para calcular a probabilidade de se herdar um defeito genético, baseia-se tanto na análise genealógica (Genética padrão) como no conhecimento da freqüência de um determinado alelo na população geral. Da mesma forma, a avaliação das conseqüências para a saúde de um casamento entre pessoas aparentadas ou da maior exposição a radiações ionizantes e outros mutágenos ambientais depende criticamente de teorias e métodos desenvolvidos por geneticistas de populações (65).

A Biologia Molecular está revolucionando a Genética Médica. Agora existe a tecnologia para localizar genes e determinar sua seqüência, na esperança de determinar as diferenças funcionais entre alelos deletérios e alelos normais. Os portadores de alelos deletérios podem ser identificados a partir de pequenas amostras de DNA (incluindo as obtidas por amniocentese) e a terapia genética, pela qual alelos defeituosos podem ser substituídos por alelos normais, é uma possibilidade real. Métodos e princípios desenvolvidos por biólogos que se dedicam ao estudo da Evolução contribuíram para esses avanços e é provável que dêem outras contribuições no futuro. A localização do gene para determinado traço, por exemplo, não é tarefa fácil. O processo baseia-se em associações entre o gene procurado e marcadores genéticos ligados (p. ex., genes adjacentes no mesmo cromossomo). A solidez da associação

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A Natureza e DistribuiçãoA Natureza e DistribuiçãoA Natureza e DistribuiçãoA Natureza e DistribuiçãoA Natureza e Distribuição das Doenças Genéticas Humanasdas Doenças Genéticas Humanasdas Doenças Genéticas Humanasdas Doenças Genéticas Humanasdas Doenças Genéticas Humanas

Aravinda Chakravarti Case Western Reserve University

Cada população humana traz consigo sua carga singular de doenças genéticas. Assim, pessoas de ascendência européia têm maior freqüência de fibrose cística, africanos e seus descendentes têm freqüência aumentada de siclemia e muitas populações asiáticas têm incidência mais alta de uma anemia chamada talassemia. Esses distúrbios raros resultam de mutações em genes individuais e exibem padrões de herança simples. As técnicas moleculares modernas permitiram a identificação de muitos genes para doenças, bem como das mudanças específicas na seqüência do DNA que levam à doença. Um achado surpreendente foi que a alta freqüência de muitos desses distúrbios não se deve ao fato de os genes subjacentes serem altamente mutáveis, e sim a um aumento na freqüência de uma ou mais mu-

Gradiente de distribuição na Europa da principal mutação causadora da fibrose cística, em relação ao total dos genes tações específicas. Em muitos casos, o aumento da freqüência pode ter ocorrido por acaso (um efeito loteria). Por exemplo, muitas doenças genéticas são particularmente pronunciadas em isolados sociais, religiosos e geográficos, como os Amish, os Menonitas e os Huteritas nos EUA, cujos ancestrais foram pequenos grupos de fundadores aparentados. Em outros casos, como o da fibrose cística, da siclemia e das talassemias, há evidências consideráveis de que as mutações tenham aumentado por causa de uma vantagem na sobrevivência dos indivíduos portadores de uma cópia da mutação, que, porém, não são afetados clinicamente, podendo portanto transmitir a mutação às futuras gerações.

O conhecimento da nossa ascendência, isto é, dos genes e mutações que recebemos dos nossos antepassados e dos processos evolutivos que moldaram suas distribuições, é crucial para podermos compreender as doenças genéticas humanas. Um importante princípio revelado por estudos genéticos recentes sobre fibrose cística, siclemia, talassemias e outras doenças é o de que os numerosos pacientes portadores da mutação mais comum de cada uma dessas doenças são portadores porque têm um ancestral comum; isto é, são parentes distantes. Conseqüentemente, esses indivíduos também têm em comum segmentos de DNA relativamente grandes, contíguos, que circundam a mutação. Os geneticistas começaram a utilizar este princípio do possível parentesco evolutivo dos pacientes como método de mapeamento e identificação de genes para doenças. Se a mutação gênica responsável estiver localizada em um segmento de DNA presente na maioria ou em todos os pacientes, o mapeamento do gene para a doença equivale a procurar, nos pacientes, segmentos de DNA comuns.

Existe atualmente um grande interesse pelas análises genéticas de distúrbios poligênicos, como câncer, hipertensão e similares, em vista do grande ônus que representam para todas as sociedades. Em cada um dos genes responsáveis por estas doenças humanas comuns, também é esperada a presença, de origem evolutiva, de mutações comuns nos pacientes. Diferentemente dos distúrbios raros, é esperado que essas mutações sejam mais comuns e tenham um segmento menor de DNA em comum nos pacientes, já que elas são muito mais antigas na população humana. Além disso, a incidência dessas doenças comuns também varia entre populações humanas diferentes, devido tanto à variação da constituição genética, como do meio ambiente. Por essas razões, é difícil identificar os genes subjacentes a essas doenças. A fim de realizar esta tarefa, os cientistas estão criando um mapa de altíssima resolução dos genes e seqüências humanos. Este mapa consiste de “marcadores”, segmentos conhecidos e ordenados de DNA humano, que variam entre os indivíduos quanto à composição das seqüências. Espera-se que o princípio do mapeamento para encontrar genes de suscetibilidade e resistência a doenças pela comparação dos DNAs dos pacientes quanto a padrões de seqüências comuns tenha um papel decisivo nessas descobertas. No futuro, este e outros princípios evolutivos novos contribuirão para a identificação de novos genes para doenças e para a compreensão da atual distribuição das doenças genéticas humanas no mundo.

de um alelo com tais marcadores — a probabilidade de que um marcador no cromossomo de qualquer pessoa assinale a presença de um alelo deletério vizinho a ele — é o grau de “desequilíbrio de ligação.” A teoria da Genética de Populações foi desenvolvida para prever o grau de desequilíbrio de ligação como função de fatores tais como as freqüências alélicas, as taxas de recombinação e o tamanho da população. Esta teoria foi de crucial importância em um dos primeiros casos de loca- lização e subseqüente seqüenciamento de um alelo deletério comum — aquele que causa a fibrose cística. À medida que avança o trabalho de realização das recompensas prometidas pelo Projeto Genoma Humano, vai crescendo o papel desempenhado pelas teorias provenientes da Genética de Populações (29).

Determinar qual das muitas diferenças de nucleotídeos entre um alelo deletério e um alelo normal causa uma doença é impor- tante para a compreensão de como seus efeitos podem ser remediados. Estudos evolutivos moleculares deram origem a vários métodos capazes de ajudar a distinguir uma variação na seqüência de um gene que afeta fortemente o valor adaptativo (afetando a função) de uma variação relativamente neutra. Esses métodos empregam análises de variação de seqüências de DNA, tanto intraespecíficas, como entre espécies com parentesco próximo. Estamos prevendo que esses métodos, incluindo as comparações entre genes humanos e seus homólogos em outros primatas, ajudarão a identificar as variações causadoras de doenças genéticas. Neste contexto, os crescimento dos bancos de dados de seqüências gênicas de grande número de espécies, bem como o Projeto Genoma Humano, oferecerão abundância de oportunidades para comparações.

•Doenças sistêmicasDoenças sistêmicasDoenças sistêmicasDoenças sistêmicasDoenças sistêmicas. Todas as doenças genéticas em conjunto afetam somente cerca de 1% da população humana. Por outro lado, cada vez mais doenças e mortes humanas estão associadas com doenças sistêmicas crônicas, como a arteriopatia coronária, o derrame, a hipertensão e o mal de Alzheimer.

Essas doenças originam-se de um complexo conjunto de interações entre genes e ambiente. Esta complexidade dificulta o estudo da ligação entre genes e doença sistêmica. Os princípios e as abordagens evolutivas já tiveram um importante impacto no estudo desta ligação (65). Assim, por exemplo, sendo conhecidas suas funções bioquímicas ou fisiológicas, alguns genes podem ser identificados como “genes candidatos” de contribuírem para o aparecimento de alguma doença sistêmica. Existe, porém, tanta variação genética molecular nesses locos candidatos na população humana geral que encontrar as variantes específicas associadas com o risco de doença assemelha-se à proverbial procura da agulha no palheiro. Para estimar uma árvore gênica a partir dessa variação genética, podem-se usar técnicas filogenéticas evolutivas. Uma árvore gênica deste tipo representa a história evolutiva das variantes genéticas do gene candidato. Se, durante a história evolutiva, tiver ocorrido qualquer mutação que altere o risco para alguma doença sistêmica, todo o ramo da árvore gênica portador daquela mutação deve apresentar a mesma associação com a doença.

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