Os marcadores bioquímicos no diagnóstico e monitoramento da osteoporose

Os marcadores bioquímicos no diagnóstico e monitoramento da osteoporose

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Os marcadores bioquímicos no diagnóstico e monitoramento da osteoporose

Os marcadores bioquímicos são úteis para se ter uma idéia de como está o status de formação e reabsorção óssea.

Os marcadores bioquímicos são elementos liberados no corpo a partir das transformações ósseas. A contagem e comparação desses elementos resultantes das atividades de formação e reabsorção têm sido de grande utilidade para monitorar as pequenas mudanças no metabolismo ósseo.

Como é o metabolismo ósseo?

O processo de remodelação óssea ocorre através da reabsorção e da formação óssea, dois processos intermediados respectivamente pelos osteoclastos e osteoblastos. Durante a reabsorção, a estrutura óssea é dissolvida e digerida pelos ácidos e enzimas produzidos pelos osteoclastos. Os produtos resultantes da deterioração de proteína da matriz são liberados em ambiente extracelular e excretados pela urina. A taxa de reabsorção óssea pode ser medida através dos elementos resultantes deste processo. A formação óssea, atividade processada pelos osteoblastos, é realizada pela síntese de colágeno e outras proteínas, depositados na matriz e depois mineralizados.

A partir daí, 3 marcadores são liberados pelo organismo e podem ser detectados na circulação, sendo seus níveis os refletores da atividade osteoblástica e consequentemente, do nível de formação óssea.

Quais são os marcadores de reabsorção óssea?

N-Telopeptídeo de ligação inter-fibras colágenas (NTx): É um excelente marcador para a reabsorção óssea, com a vantagem adicional de ser avaliado por meio de um método de teste imunológico rápido.

Desoxipiridinolina (DPYD) e Piridinolina (PYD): Como constituintes do colágeno, elas agem como ligações transversais intermoleculares, unindo cadeias de colágeno que formam uma matriz. Os níveis de DPYD e PYD encontrados na urina podem ser mensurados e não apresentam sensibilidade à dieta, constituindo-se bons indicadores de maior ou menor reabsorção óssea.

Hidroxiprolina: É um marcador que já foi substituído pela DPYD, pois também é encontrado em outros tecidos, como a pele. Portanto, além de não ser um marcador específico da reabsorção óssea, também pode sofrer alterações em função da dieta.

Quais são os marcadores de formação óssea?

Fosfatase alcalina específica óssea (BSAP): É uma enzima envolvida na mineralização da matriz óssea. Ela se encontra na superfície dos osteoblastos e é liberada no processo de formação óssea.

A BSAP é uma das várias isoenzimas de fosfatase alcalina presentes na circulação e seu nível se encontra elevado também na Doença de Paget. Bem mais estável que a osteocalcina, esta enzima pode ser detectada especificamente com o uso de dois anticorpos monoclonais. Este novo teste permite uma quantificação rápida e precisa de BSAP na circulação.

Osteocalcina (OC): A OC é uma proteína não colagenosa da matriz óssea, sintetizada pelos osteoblastos. É um marcador específico para a atividade osteoblástica, que pode ser medido no soro. Níveis elevados de OC apresentam correlação com doenças do metabolismo ósseo, como a Doença de Paget e o hiperparatireoidismo primário.

Procolágeno Tipo I C-terminal peptídeo (PICP): Esta a forma mais abundante de colágeno presente nos ossos, também presente em outros tecidos, o que o torna um marcador menos preciso para a formação óssea.

Importância clínica

Os marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo constituem importantes ferramentas na avaliação da atividade de remodelação óssea, pois acusam as mudanças mais rápidamente do que as medições de densidade óssea através dos métodos tradicionais.

Os marcadores bioquímicos são mais úteis em casos de alta atividade de renovação óssea, portanto bastante valiosos na avaliação da eficácia do tratamento. Em 2 a 6 meses do início do tratamento, a medição dos marcadores bioquímicos pode determinar a sua eficácia. Além disso, pode-se também monitorar a dose adequada, com a resposta observada nas medições.

Monitorizações dos efeitos da TRH no metabolismo ósseo

Vários marcadores bioquímicos da remodelação óssea foram sugeridos para monitorizar a resposta à terapêutica. Verificou-se que a hidroxiprolina e a desoxipiridinolina sofreram uma redução apreciável dos valores iniciais após três meses da estrogenoterapia.

Existem, entretanto, variações intra-individuais e dia-a-dia, ao redor de 30% dos valores obtidos, fazendo com que esses marcadores sejam mais utilizados em estudos de grupos de pacientes.

Marcadores mais específicos e com menos variação deverão surgir para se obter uma melhor rendimento dos resultados.

Marcadores Bioquímicos

As células envolvidas no processo de remodelação óssea produzem e/ou levam à formação de diferentes substâncias que podem ser utilizadas como indicadores da formação e reabsorção óssea. De uma forma geral, essas substâncias possuem atividade enzimática, e.g. fosfatase alcalina plasmática; ou representam produtos da degradação da matriz óssea, e.g. piridinolina urinária.

Recentemente, com o reconhecimento da importância clínica da osteoporose, tem-se desenvolvido e aperfeiçoado os ensaios bioquímicos envolvidos na determinação da quantidade e/ou atividade dessas diferentes substâncias. O objetivo é desenvolver formas confiáveis que apresentem alta precisão, sensibilidade e especificidade de se avaliar, rapidamente, a taxa de remodelação óssea de pacientes com osteoporose ou com alto risco para desenvolver essa doença, assim como a resposta terapêutica desses pacientes.

Admite-se que, juntamente com a medida da massa óssea através da densitometria duo-energética, o estudo dos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo permita a identificação de mulheres perdedoras de massa óssea com maior velocidade que outras, possibilitando ao médico um acompanhamento mais adequado dessas pacientes, com vistas a uma intervenção terapêutica precoce. A tabela 5.1 mostra os principais marcadores da formação e reabsorção óssea.

Os dois métodos disponíveis para a estimativa da taxa de formação óssea dependem exclusivamente do funcionamento dos osteoblastos. Tanto a fosfatase alcalina (FA) quanto a osteocalcina são proteínas secretadas por essas células durante o processo de formação da matriz óssea. A medida da atividade da FA plasmática é o marcador mais amplamente utilizado na estimativa da taxa de formação óssea. Essa medida não é específica do osso, pois inclui a atividade derivada de outras fontes, tais como fígado e intestino delgado. A medida da FA é precisa, amplamente disponível e, na ausência de outras condições que interferem com a atividade dessa enzima em outros órgãos, reflete indiretamente a taxa de formação óssea. Mais recentemente, desenvolveu-se um ensaio imunorradiométrico para medida dos níveis circulantes de FA específica de origem osteoblástica, o que, certamente, tem fornecido maior especificidade ao método. Da mesma forma, a osteocalcina é uma proteína osso-específica que é produzida exclusivamente pelos osteoblastos. Em pacientes com osteoporose, a medida dos níveis plasmáticos dessa proteína pode indicar a taxa de formação óssea. Esse marcador tem-se mostrado mais sensível que a FA total na investigação clínica do índice de formação óssea.

A taxa de reabsorção óssea pode ser estimada indiretamente pela medida da excreção urinária de cálcio e hidroxiprolina, ambos componentes importantes da matriz mineral (hidroxiapatita) e proteica (colágeno) do osso, respectivamente. O cálcio-U é uma medida barata e útil para se detectar aumentos pronunciados da reabsorção, sendo pouco sensível à pequenas variações do turnover ósseo. A hidroxiprolina, por sua vez, é um dos principais aminoácidos que compõem o colágeno. Entretanto, a maior parte desse aminoácido presente nos fluídos biológicos é derivada da degradação de várias formas de colágeno, e não só do tecido ósseo. Assim sendo, a sua excreção total representa apenas uma pequena fração do catabolismo do colágeno catalisada pelos osteoclastos, sendo, portanto, pouco específica quanto ao metabolismo ósseo e pouco sensível, já que sofre metabolização no fígado. Tanto a hidroxiprolina quanto o cálcio são medidos a partir de amostras de urina coletadas em estado pós-absortivo (jejum noturno), o que diminui o efeito das fontes dietéticas, e são expressos em função da creatinina urinaria.

A piridinolina (Pir) e a desoxipiridinolina (D-Pir) são cross-links não redutíveis que estabilizam as cadeias de colágeno na matriz extracelular, sendo liberadas para a circulação e eliminadas na urina durante a reabsorção óssea. A Pir está presente no osso e cartilagem, enquanto que a D-Pir parece ser exclusiva do tecido ósseo. Ambas são liberadas e excretadas na urina, apenas quando o colágeno maduro é degradado e, dessa forma, refletem fortemente a taxa de reabsorção óssea. Esses dois marcadores apresentam vantagens com relação a hidroxiprolina, pois são específicos do turnover ósseo, parecem não ser metabolizados in vivo e, como não sofrem absorção intestinal, não há necessidade de restrição alimentar prévia à coleta de urina. A hidroxilisina é um outro aminoácido, único do colágeno e de proteínas contendo seqüências collagen-like. A sua excreção glicolisada é um potencial marcador da degradação do colágeno e uma série de estudos está avaliando prospectivamente a importância clínica desse marcador. Um outro marcador potencial da reabsorção óssea é a medida da atividade da fosfatase ácida tartrato-resistente (TRAP). Essa enzima é secretada pelos osteoclastos durante o processo de reabsorção óssea. Todavia, esse marcador apresenta sérias limitações: há inibidores enzimáticos plasmáticos da sua atividade, é instável em amostras congeladas, e sua atividade deve ser distinguida da de outros tecidos, tais como pâncreas, próstata e células sanguíneas. Assim sendo, para que possa predizer a atividade osteoclástica, é necessário o desenvolvimento de um imunoensaio específico para a isoenzima de origem óssea.

Tabela 5.1. Marcadores Bioquímicos da Formação e Reabsorção Óssea

Marcadores da Formação Óssea

Marcadores da Reabssorção Óssea

Fosfatase alcalina total

Hidroxiprolina dialisável e total

Fosfatase alcalina osteoblástica

Piridinolina e d-piridinolina

Osteocalcina (Bone Gla-protein)

Hidroxilisina e os seus glicosídeos

Extensões peptídicas do pró-colágeno tipo I

Fosfatase ácida tartrato-resistente

Durante a perimenopausa e a pós-menopausa imediata, observa-se um predomínio da reabsorção sobre a formação óssea o que leva a uma perda rápida de massa óssea nos 10-15 anos que seguem a menopausa. Assim sendo, a presença de marcadores bioquímicos do catabolismo ósseo na urina dessas pacientes apresenta um aumento substancial após a menopausa, chegando a até 100 % acima dos valores normais. A associação entre a grande amplitude dessas alterações e o baixo erro de precisão desses métodos substancia a utilização desses marcadores para se estimar a da taxa de perda de massa óssea na pós-menopausa. Entretanto, a sensibilidade e a especificidade desses métodos isolados são baixas, ao contrário do que ocorre quando esses marcadores são estudados em conjunto. Nesse caso, a análise múltipla de vários marcadores tem oferecido maior importância clínica do que a medida de um único marcador isolado. Além do mais, deve-se distinguir resultados populacionais daqueles de pacientes individuais, nos quais a especificidade desses marcadores tende a diminuir, mesmo quando se considera a FA específica do osteoblasto.

Recentemente, tem-se reconhecido que os marcadores urinários da reabsorção óssea são melhores indicadores do estado do esqueleto que os marcadores séricos da formação óssea. Entretanto, sabe-se que o tecido ósseo caracteriza-se por apresentar um alto grau de acoplamento entre formação e reabsorção óssea. Desta forma, o estudo concomitante da formação e da reabsorção óssea geralmente fornece informações mais precisas a respeito da taxa de reabsorção óssea. Os marcadores que têm sido mais amplamente estudados nesse sentido, as vezes por mais de 10 anos, são a atividade da FA, os níveis plasmáticos de osteocalcina, e a excreção urinária de cálcio e hidroxiprolina. Até o momento, a experiência clínica prospectiva com a Pir e D-Pir é limitada. Entretanto, os resultados disponíveis apontam no sentido de uma virtual substituição da hidroxiprolina por ambos marcadores, particularmente a D-Pir urinária.

Os estudos que empregaram esses conjuntos de marcadores reconheceram um grupo de 25-30% de mulheres na pós-menopausa que chegam a perder mais que 3% da massa óssea por ano. Esse grupo de pacientes tem sido chamado de perdedores rápidos ou de alto turnover, enquanto que o restante das mulheres perderiam massa óssea com velocidades intermediárias ou baixas. É importante salientar que essa classificação deve ser empregada tendo-se em mente o tempo de pós-menopausa. Nos idosos, por exemplo, nos quais a perda de massa óssea é mais lenta, existem apenas pequenas diferenças entre os pacientes com ou sem fratura do fêmur proximal. Alguns pesquisadores criticam, entretanto, essa classificação, alegando que a perda de massa óssea na pós-menopausa não é uniforme: mulheres que perdem massa óssea rapidamente nos primeiros anos da pós-menopausa, usualmente não sustentam essas altas taxas por muito tempo e algumas mulheres que perdem massa óssea mais lentamente, podem acelerar essa taxa anos após a menopausa.

Dessa forma, tem sido sugerido que, no momento da menopausa, o estudo de um conjunto de marcadores bioquímicos pode predizer as mudanças na massa óssea até pelos próximos 12 anos, após a menopausa. Mesmo esses estudos altamente favoráveis, indicam que a correlação entre a diminuição do BMD e aquela estimada indiretamente através dos marcadores bioquímicos, varia entre 0.3 e 0.8, sugerindo que o conjunto desses marcadores bioquímicos tem uma eficiência de apenas 30-50% quando comparado às medidas seriadas do BMD. Esses marcadores podem, potencialmente, contribuir na identificação mais precoce de apenas parte dos pacientes perdedores rápidos da massa óssea. Nesse sentido, recentemente a especificidade desses achados tem sido questionada em vista da baixa correlação encontrada em novos estudos entre os marcadores urinários da reabsorção óssea e as respectivas modificações histomorfométricas ou densitométricas, e acentuada variabilidade diária e um baixo índice de individualidade dessas determinações.

Em conclusão, admite-se que os marcadores bioquímicos podem ser empregados juntamente com a densitometria óssea na avaliação do estado do esqueleto e a resposta à terapia na pós-menopausa. Entretanto, a baixa especificidade individual desses marcadores, mesmo quando empregados em conjunto, faz com que a sua utilização e a interpretação de seus resultados devam ser ponderadas apropriadamente.

Determinantes da massa Óssea

Organização Estrutural e Remodelação Óssea

A arquitetura da maioria dos ossos do nosso organismo é semelhante, sendo composta de osso do tipo trabecular e do tipo cortical. No osso trabecular, as trabéculas se interconectam formando uma rede adequada para resistir cargas mecânicas. O componente cortical forma uma casca compacta ao redor do componente trabecular e contribui para a manutenção da sua integridade estrutural. O esqueleto maduro é composto principalmente de osso cortical (75%), sendo que o osso trabecular contribui com a resistência do esqueleto, particularmente na coluna, quadril e rádio distal, todos sítios comuns de fraturas osteoporóticas.

A nível celular, o tecido ósseo é constituído de uma matriz extra-celular que contém componentes orgânicos (35%) e inorgânicos (65%). As células correspondem a uma pequena fração do tecido ósseo, mas são as responsáveis pela contínua formação e reabsorção (remodelação) da matriz óssea, fazendo com que o sistema esquelético responda a forças mecânicas geradas pela tração muscular durante a atividade física.

A matriz orgânica extra-celular é quase que exclusivamente (90%) composta por uma única proteína, o colágeno, que participa de forma importante no processo de mineralização óssea. Os outros 10% correspondem a glicoproteínas, mucopolissacárides ácidos e lípides, cujo papel na fisiologia óssea permanece, em grande parte, obscuro.

O colágeno é sintetizado pelos osteoblastos; sua estrutura primária é composta por uma seqüência repetitiva de 3 aminoácidos, glicina-X-Y, onde X e Y são freqüentemente os aminoácidos prolina e hidroxiprolina, respectivamente. Após sofrer extensas modificações pós-traducionais, as moléculas do pró-colágeno são empacotadas em vesículas e transportadas até a superfície dos osteoblastos, para serem secretadas até a matriz extra-celular. Inicia-se então a formação das fibras de colágeno, através da agregação dessas moléculas, paralela e longitudinalmente. Em seguida, as fibras de colágeno recém-formadas são estabilizadas pela formação de ligações covalentes entre as moléculas (crosslinks). Esses crosslinks são iniciados a partir da oxidação dos resíduos lisil e hidroxilisil que se condensam para formar crosslinks intra- e inter-moleculares. Crosslinks entre múltiplas cadeias também podem ocorrer (piridinolinas).

A osteocalcina (proteína-GLA), que também é sintetizada pelos osteoblastos, é uma das proteínas não-colágenas mais abundantes, presentes no tecido ósseo adulto, correspondendo a 1-2% de toda proteína do osso. Essa proteína contém três resíduos de ácidos gama-carboxiglutânico (gla) resultantes de modificações pós-traducionais, catalizadas por uma enzima dependente da vitamina-K. Apesar de não se conhecer as funções dessa proteína, sabe-se que esta ela está associada à mineralização do tecido ósseo uma vez que (i) liga-se fracamente ao cálcio, (ii) apresenta alta afinidade pela hidroxiapatita e (iii) atua como agente quimiotático para osteoclastos. Dessa forma, admite-se que os níveis séricos de osteocalcina sejam indicadores fiéis da atividade osteoblástica, podendo ser utilizados na prática clínica como um índice da remodelação óssea.

O componente inorgânico da matriz óssea é composto fundamentalmente, de cálcio e fosfato. Inicialmente o cálcio e o fosfato são depositados como sais amorfos para mais tarde serem rearranjados numa estrutura cristalina semelhante a da hidroxiapatita [Cal0 (PO4)6(OH)2]. Devido à grande superfície de troca iônica da microestrutura cristalina da matriz mineral, muitos outros íons, como Na, K, Mg, e CO3, também podem ser encontrados em diferentes proporções. Dependendo da ingestão de fluor, quantidades variáveis de fluorapatita, também podem estar presentes.

Após atingir a maturidade, a massa óssea do esqueleto permanece estável. Não obstante, nota-se uma considerável taxa de remodelação óssea. Esse processo é caracterizado por uma série de eventos celulares que ocorrem na superfície óssea. Devido a natureza do osso trabecular, a relação superfície/volume deste tipo de osso é substancialmente maior que a do osso cortical. Isso faz com que as consequências de várias doenças que afetam o processo de remodelação óssea, incluindo a osteoporose, sejam detectadas mais precocemente nos locais de predomínio de osso trabecular do esqueleto.

A remodelação óssea caracteriza-se por ser um processo cíclico. Admite-se que o início desse ciclo seja dado pela migração e/ou diferenciação de células responsáveis pela reabsorção óssea, os osteoclastos. O resultado da atividade dessas células, é uma verdadeira escavação óssea e liberação, para a corrente circulatória, de produtos da degradação do tecido ósseo, e.g. aminoácidos e íons. Uma vez completada esta fase, os osteoclastos deixam o local da reabsorção e, após vários dias, são substituídos por células formadoras de tecido ósseo, os osteoblastos. O resultado da atividade dessas células é o preenchimento das cavidades deixadas pelos osteoclastos com tecido ósseo recém-sintetizado. Essa seqüência de eventos, na verdade, constitui um mecanismo de auto-reparação da estrutura óssea, preservando a massa óssea e a sua arquitetura.

Os osteoclastos são células móveis que aderem à e, migram sobre a superfície óssea. Os osteoclastos são células multinucleadas, formadas a partir da fusão de precursores mononucleares derivados da medula hematopoiética, diferenciando-se a partir da linhagem granulócito-macrófago. Essas células aderem à matriz do osso mineralizado que será reabsorvido, formando uma zona de adesão ou zona selada. Esta adesão envolve a interação específica entre moléculas da membrana celular e algumas proteínas específicas da matriz óssea.

Na verdade, essa zona de adesão é bem organizada e delimitada por um anel de membrana plasmática e, funcionalmente, pode ser considerada um compartimento de reabsorção óssea.

O osteoclasto apresenta citoplasma contendo abundantes mitocôndrias, vacúolos e vesículas envolvidas no processo de reabsorção óssea: esses vacúolos contém enzimas que digerem a matriz mineral e orgânica, em ambiente ácido. Dessa forma, o osteoclasto sintetiza várias enzimas proteolíticas, as quais são secretadas para o interior do compartimento extra-celular de reabsorção óssea, também conhecido como "lisossomo secundário". Ao mesmo tempo, o osteoclasto abaixa o pH deste compartimento pelo bombeamento ativo de prótons através da membrana apical, que constitui uma borda em escova em contato direto com a área de reabsorção óssea. A ação em conjunto destas enzimas e do baixo pH no compartimento de reabsorção, leva a digestão extra-celular das fases orgânica e mineral da matriz óssea. A colagenase, uma enzima sintetizada e depositada na matriz óssea pelos osteoblastos, é ativada no processo de reabsorção e inicia a clivagem do colágeno, enquanto que enzimas as lisossomais proteolíticas, derivadas dos osteoclastos, provavelmente participam da digestão adicional dos fragmentos deixados pela colagenase e de outras proteínas da matriz óssea. Além de secretar H+ para o meio extra-celular, uma vez estimulado, o osteoclasto produz quantidades substanciais de ácido lático e hialurônico, o que resulta numa redução do pH local e maior poder de dissolução das fibras de colágeno.

Após reabsorver o tecido ósseo até uma certa profundidade, o osteoclasto solta-se e move-se ao longo da superfície óssea até encontrar um novo sítio de adesão, onde uma nova zona de reabsorção será formada. Ao longo deste processo, cálcio, fosfato e outros componentes da matriz óssea serão liberados para a circulação, podendo também servir localmente como agentes de acoplamento entre a formação e reabsorção óssea.

Os osteoblastos são derivados de células progenitoras mesenquimais indiferenciadas, células que têm o potencial de se diferenciar em condrócitos e miócitos, assim como, em adipócitos. As características dos osteoblastos maduros incluem a capacidade de expressar fosfatase alcalina, osteocalcina, colágeno, colagenase, assim como receptores para 1,25(OH)2 - Vitamina D, glicocorticóides, PTH e uma variedade de fatores de crescimento. Estas células caracterizam-se por apresentar retículo endoplasmático e complexo do Golgi, muito desenvolvidos, adaptados à biossíntese e à secreção da matriz orgânica.

A região localizada entre o osso mineralizado e o osteóide em vias de mineralização, é conhecida por frente de mineralização óssea. A mineralização é um processo controlado basicamente pelos osteoblastos, através da regulação da concentração iônica local e modulação dos níveis de proteínas e fatores que podem inibir ou estimular a mineralização.

Na matriz óssea, ambos íons permanecem em equilíbrio metastático, ou seja, suas concentrações excedem o produto de solubilidade (Ca(P), sendo que a formação dos cristais de hidroxiapatita é evitada pela presença de inibidores da calcificação. Durante o processo de mineralização, os osteoblastos estabelecem um microambiente que está livre desses inibidores da cristalização, tais como proteínas séricas ligadoras de Ca2+ e pirofosfatos. Subseqüentemente, ocorre a precipitação dos cristais de hidroxiapatita em associação com as fibras de colágeno. Admite-se que a enzima fosfatase alcalina desempenhe um papel importante na mineralização. Neste sentido, os osteoblastos contém grandes quantidades de fosfatase alcalina cuja atividade encontra-se aumentada nos estados de ativação da formação óssea. Os estudos disponíveis indicam que a fosfatase alcalina possa facilitar o processo de mineralização, pela clivagem dos grupamentos fosfato, levando tanto à diminuição da efetividade dos inibidores locais da calcificação quanto a um aumento ainda maior da concentração de fosfato nos locais de mineralização.

O caráter cíclico desse processo de remodelação óssea sugere a existência de um mecanismo de acoplamento entre a reabsorção e formação óssea. Acredita-se que certos componentes da matriz orgânica contém informações necessárias para indução desse acoplamento. Admite-se que existam proteínas quimiotáxicas e morfogenéticas capazes de recrutar células osteoprogenitoras para os sítios de formação óssea e induzir a diferenciação até osteoblastos e osteócitos. Vários, assim chamados, fatores ósseos de crescimento, têm sido isolados, alguns muito semelhantes à IGF I e PDGF. Sabe-se que alguns desses fatores de crescimento, capazes de induzir à formação óssea, são liberados durante a reabsorção óssea. Esse tipo de proteína pode servir como agente acoplador entre a formação e reabsorção óssea, uma vez que é liberada durante a reabsorção óssea e é capaz de aumentar a proliferação do progenitor osteoblástico, assegurando a homeostase esquelética.

Muitos outros hormônios e fatores de crescimento sistêmicos podem acelerar o turnover do ciclo de remodelação, direta ou indiretamente, através do estímulo da proliferação dos precursores osteoblásticos. (IGF, EGF, FGF, PDGF) e/ou modulação da formação da matriz óssea (PTH, 1,25-(OH)2 D, insulina, GH, esteróides sexuais, calcitonina, hormônios tiroideanos e glicocorticóides). Muitos desses fatores atuam indiretamente, talvez através da ativação de mecanismos locais acopladores da reabsorção e formação óssea. Por exemplo, tanto o PTH quanto à 1,25-(OH)2 D atuam diretamente nos osteoblastos, diminuindo a síntese de colágeno e reduzindo a formação óssea; entretanto, ambos os agentes aumentam a formação óssea in vivo, presumidamente através de mecanismos indiretos. A calcitonina não age diretamente nos osteoblastos, mas aumenta a formação óssea, indiretamente através de efeitos inibitórios sobre os osteoclastos. Os glicocorticóides reduzem a formação óssea, enquanto que a insulina estimula a síntese de colágeno e a multiplicação dos osteoblastos. As prostaglandinas, especialmente as da série E, podem ser importantes reguladores da formação óssea; em altas concentrações elas inibem a síntese de colágeno mas, em concentrações mais baixas, elas estimulam a função osteoblástica.

Forças mecânicas e outros fatores físicos também influenciam a formação óssea, através de mecanismos ainda não esclarecidos totalmente. Acredita-se que correntes de baixa energia, geradas pela resposta piezoelétrica do cristal de hidroxiapatita ao stress mecânico, possam estar envolvidas. Nesse sentido, atletas apresentam um aumento da massa óssea que pode chegar a 20-30% do observado em indivíduos normais. Por outro lado, a imobilização de um membro leva, em curto espaço de tempo (semana/meses), a um predomínio da reabsorção óssea e à osteopenia regional.

Apesar, como descrito acima, do tecido ósseo dispor de mecanismos acopladores entre a formação e a reabsorção óssea, vários fatores hormonais, drogas, ou condições patológicas podem resultar num predomínio da reabsorção sobre a formação óssea. Isso caracterizaria um processo de desacoplamento entre a formação óssea e a reabsorção prévia. Esse desequilíbrio contínuo entre a quantidade de osso reabsorvido e formado, a cada ciclo, pode levar a diminuição da massa óssea do esqueleto. Na pós-menopausa e em muitos outros tipos de osteoporose, esse desacoplamento dá-se em função da diminuição da capacidade funcional dos osteoblastos ou da diminuição do número de osteoblastos recrutados aos locais de reabsorção óssea. Além disso, um outro aspecto importante é o turnover desses ciclos desacoplados. Este é um fator que varia em função de características individuais de cada paciente e também em função do agente causador do desacoplamento entre formação e reabsorção óssea.

A partir disso, é claro que as diferenças entre formação e reabsorção óssea serão mais rapidamente detectadas nos locais, onde os ciclos se repetem com maior freqüência, ou apresentam maior turnover ósseo. O resultado é que a taxa de perda de massa óssea será maior nos sítios de predominância de osso trabecular.

Quantificação da massa óssea

Aparentemente existe um nível de massa óssea, abaixo do qual existe grave comprometimento da microarquitetura óssea, com elevado risco de fratura. As mulheres que chegam a menopausa com melhor patrimônio ósseo são as que têm menor risco para o desenvolvimento futuro de osteoporose. Nesse sentido a densitometria se reveste de grande importância para a identificação de pacientes com baixo pico de massa óssea.

As medidas de densidade podem ser empregadas na avaliação de pacientes visando a quantificação da massa óssea e em situações nas quais haja interesse no seu monitoramento. Prestam-se, portanto, para avaliar mulheres assintomáticas com propósitos de determinar a necessidade de intervenção profilática para conservar a massa óssea, para o diagnóstico da osteoporose em pacientes com sintomas, nas alterações sugestivas de baixa massa óssea em radiografias simples e para monitorar a eficácia do tratamento.

O estudo radiológico convencional é útil para o diagnóstico nas pacientes sintomáticas, não se prestando a avaliação de perdas iniciais ou no monitoramento das pacientes em tratamento. As alterações da radiotransparência ou de conformidade vertebral, denunciando osteoporose, tornam-se evidentes somente quando já ocorreu redução de 30% a 50% da massa óssea.

Atualmente, emprega-se a densitometria óssea de emissão dupla. É realizada principalmente na coluna e no fêmur, constituindo-se em bom método para avaliação do osso trabecular. Tem como fonte de energia os raios X. Sua precisão e exatidão são excelentes, a dose de radiação é baixa e a aceitabilidade das pacientes é elevada.

Os resultados da densitometria são referidos em g/cm2 de densidade mineral óssea ou BMD (bone mineral density). São usualmente comparados com a curva de distribuição da população normal de mesma idade (t-score) e de adultos jovens (z-score). Essa comparação é expressa percentualmente em relação à média de normalidade ou em desvios padrão da curva de distribuição populacional de indivíduos normais.

QUADRO 3 Causas de osteoporose secundária

Estilo de vidaInatividade física (pacientes acamados)Tabagismo e alcoolismo

Desordens alimentaresDeficiência de cálcio e vitamina DDeficiência de vitamina CAlta ingestão de proteínas e fosfatos (em idosos)

Problemas endócrinosDoença de Cushing, hipopituitarismo, diabetes mellitus, doença de Addison, acromegalia e hiperparatireoidismo primário

Doenças ósseas e medularesCarcinoma metastático, leucemia, mieloma, linfoma, hemofilia, talassemia

Doenças renais ou hepáticasInsuficiência renal, diálise, sobrecarga de alumínio, insuficiência hepática e cirrose

Medicações Tratamentos prolongados com corticóide, heparina, antiácidos, metotrexate, fenobarbital e difenilhidantoína

A ultra-sonografia óssea deve ser considerada no presente como um método emergente, com seu definitivo papel ainda por ser estabelecido. Tem-se esperança que se possa constituir em bom método para identificar as pacientes de risco, vindo a baratear substancialmente o custo do rastreamento. As decisões clínicas, tendo em conta a medida da massa óssea, parecem mais apropriadas que sejam tomadas, no estágio atual dos conhecimentos, pela densitometria óssea, aguardando-se estudos posteriores para sabermos o exato significado da avaliação óssea pela ultra-sonografia.

Existe, de outra parte, preocupação com causas secundárias de osteoporose, que não devem ser esquecidas (Quadro 3).

Nem sempre é fácil fazer o diagnóstico de osteoporose secundária. A paciente não traz no mais das vezes, de forma clara e objetiva, uma causa específica, como as aqui relacionadas. Cada caso, no entanto, deve sempre ser avaliado a partir da história clínica.

Outrossim, a falta de resposta ao tratamento hormonal na peri ou pós-menopausa alerta para a possibilidade de causa secundária. Deve-se pensar, assim, na existência de outros fatores coadjuvantes da perda óssea, seja inibindo a formação, induzindo a reabsorção óssea ou bloqueando a absorção do cálcio.

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