Os marcadores bioquímicos no diagnóstico e monitoramento da osteoporose

Os marcadores bioquímicos no diagnóstico e monitoramento da osteoporose

(Parte 3 de 4)

É importante a distinção entre uso diagnóstico e prognóstico da medida do BMD. Como uma ferramenta diagnóstica, ela fornece informações a respeito da presença ou ausência da doença, a partir dos valores de cut-off escolhidos. Seu uso potencial, como uma ferramenta prognóstica, é o de determinar a probabilidade futura de osteoporose, ou melhor, a probabilidade da ocorrência de fraturas, onde diferentes valores de cut-off podem ser empregados no dimensionamento do risco de fratura.

Fraturas Osteoporóticas

Em muitos países desenvolvidos, a prevalência de todas as fraturas é semelhante entre homens e mulheres, sendo que apenas uma minoria está associada à osteoporose.

Em ambos os sexos, a incidência de fraturas relacionada a idade é bimodal: a taxa de fraturas na infância é mais alta que na idade adulta, onde a taxa é baixa - particularmente nas mulheres - e aumenta novamente após os 45 anos. A vasta maioria das fraturas osteoporóticas ocorre na mulher idosa, sendo que a incidência aumenta rapidamente com a idade. A maioria ocorre na coluna vertebral, punho e fêmur proximal, mas muitas fraturas em outros locais também estão associadas com baixa massa óssea e devem ser consideradas osteoporóticas. A incidência de fraturas nas mulheres é pelo menos 2 vezes maior que nos homens. Isso se deve ao menor pico de massa óssea nas mulheres, à perda acelerada de massa óssea a partir da menopausa e à maior probabilidade de queda nas mulheres acima dos 70 anos de idade. As mulheres também vivem significativamente mais que os homens, fazendo com que a freqüência de fraturas osteoporóticas nas mulheres idosas seja ~6 vezes maior que nos homens idosos.

O risco de fratura por toda a vida, nas mulheres, é pelo menos de 30% e, provavelmente, próximo dos 40%.

Fratura Femoral.

Tradicionalmente, a atenção dos clínicos é voltada às fraturas vertebrais, uma vez que elas ocorrem mais cedo e são mais comuns. Entretanto, muitos especialistas admitem hoje, que a fratura femoral representa um ponto crítico em termos de morbidade e mortalidade. Esse tipo de fratura é doloroso e, quase sempre, requer hospitalização de, em média, 30 dias. A taxa de mortalidade é alta, sendo que apenas uma fração dos pacientes idosos recupera completamente a mobilidade.

Tipicamente, as fraturas femorais são decorrentes de uma queda, podendo no entanto, acontecer espontaneamente. O risco de fratura femoral por toda a vida da mulher na pós-menopausa é de ~15%, e de apenas ~5% para um homem de 50 anos de idade. Homens e mulheres jovens têm BMD femoral semelhante e, ambos perdem osso femoral a uma taxa de 1% ao ano. Entretanto, a mulher perde 10% mais, em decorrência da menopausa. Esses 10%, dão à mulher uma taxa de fratura femoral, ~3 vezes maior, ou um avanço de ~10 anos, na curva de incidência de fraturas vs. idade. Mesmo assim, pouco mais de 50% das mulheres com 50 anos de idade irão apresentar uma fratura osteoporótica e, apenas 1/3 dessas serão fraturas femorais.

Fratura Vertebral.

Muitas das fraturas vertebrais são assintomáticas e pobremente associadas à fraturas em outros locais do esqueleto. Além disso, os critérios radiográficos para definição da fratura vertebral não estão bem estabelecidos. Juntos, esses dois fatores dificultam a estimativa da freqüência e morbidade das fraturas vertebrais. Não obstante, baseados nos dados disponíveis, estima-se que cerca de 30% das fraturas osteoporóticas ocorrem na coluna, sendo que durante as idades de 60 e 90 anos, a incidência aumenta ~20 vezes nas mulheres e apenas 10 vezes nos homens.

Ao contrário da fratura femoral, os custos envolvidos com a fratura vertebral são baixos. Estima-se que 1/3 de todos os casos sejam atendidos clinicamente e 1/10 sejam hospitalizados. Esta estimativa depende do critério diagnóstico utilizado, sendo que atualmente recomenda-se o uso da morfometria vertebral em perfil para identificar reduções das alturas dos corpos vertebrais.

Fraturas do Antebraço.

As fraturas do antebraço são comuns entre as mulheres a partir da meia-idade, sendo causadas por queda sobre a mão. A incidência nas mulheres aumenta rapidamente a partir dos primeiros 5 anos da menopausa, para alcançar um pico entre os 60 e 70 anos. Para a mulher européia, o risco de fratura do antebraço por toda a vida é de 15%, sendo que, 20% das mulheres com 70 anos de idade, já tiveram pelo menos uma fratura de antebraço. Esse tipo de fratura é muito menos comum nos homens.

Embora as fraturas do antebraço sejam muito menos graves que as fraturas do quadril, freqüentemente, subestima-se suas conseqüências. As fraturas são dolorosas, requerem uma ou mais reduções e necessitam 4-6 semanas para serem consolidadas. Uma fração dos pacientes não recupera motilidade sem o auxílio da fisioterapia.

DIAGNOSTICO E AVALIAÇÃO DO RISCO PARA OSTEOPOROSE

O conceito de limiar de fratura está intimamente ligado a condição estrutural de sustentação do esqueleto, que por sua vez se correlaciona com a massa óssea presente. Inicialmente a massa óssea podia ser determinada com base em estudos histomorfométricos.

Atualmente, empregam-se medidas indiretas da massa óssea com a mesma finalidade, como teremos a oportunidade de referir. A perda óssea tende a ser mais acentuada nos primeiros anos que se seguem a menopausa ou a ooforectomia bilateral. Assim, a perda da função ovariana representa por si só um risco para o desenvolvimento da osteoporose. Didaticamente, pode-se dividir o roteiro propedêutico básico para a avaliação do risco de desenvolvimento da doença nos seguintes itens:

a) identificação clínica das pacientes de risco;

b) avaliação laboratorial da remodelação óssea;

c) quantificação da massa óssea.

Avaliação laboratorial da remodelação óssea

Os marcadores bioquímicos plasmáticos ou urinários da remodelação óssea (Quadro 2) apresentam resultados de interpretação difícil, além de problemas metodológicos, tornando seu emprego na atualidade ainda pouco usual entre os clínicos.

Em que pese estes exames apresentarem, em tese, a vantagem de mostrar a realidade momentânea da remodelação óssea, contrariamente a densitometria óssea que pode apenas expressá-la retrospectivamente, não costumamos empregá-los, visando a identificação das pacientes que possam apresentar risco para o desenvolvimento da osteoporose.

Registre-se, no entanto, que novos marcadores mais sensíveis têm sido identificados, tornando bastante promissor o seu emprego no diagnóstico da perda óssea e na comprovação, em curto espaço de tempo, da eficácia dos fármacos empregados para prevenção ou tratamento da osteoporose.

QUADRO 1Características das mulheres derisco para osteoporose

Primárias ou idiopáticas

Secundárias

Inevitáveis - Raça branca ou oriental– História familiar– Menopausa natural ou cirúrgica– Fenótipo: baixa estatura, magra

Aceleradores

- Fatores nutricionaisCálcio <Vitamina D > - Roubadores de osso Cafeína Proteínas FibrasAlimentos ácidosSal, álcool– Inatividade física– Tabagismo

Condições médicas– Insuficiência renal crônica– Gastrectomias e anastomoses intestinais– Síndromes de má absorção

Endocrinopatias- Hiperparatiroidismo- Hipertiroidismo

- Diabetes

Medicações- Anticonvulsivantes- Antiácidos (com alumínio)- Hormônios da tiróide

QUADRO 2Marcadores bioquímicos da remodelação óssea

Marcadores da formação óssea

- Fosfatase alcalina sérica ósseo específica - Peptídeo procolágeno I– Osteonectina - Sialoproteína óssea II

Marcadores da reabsorção óssea

- Cálcio urinário de 24 horas– Relação cálcio/creatinina e hidroxiprolina/creatinina na urina de jejum– Dosagem sérica da fosfatase ácida tártaro resistente– Piridinolina– Deoxipiridinolina– Fragmentos (cross-links) amino e carboxi-terminais das moléculas do colágeno – NTX (cross-linked N-telopetide)

PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA OSTEOPOROSE

O tratamento da osteoporose estabelecida apresenta resultados nem sempre satisfatórios. Diagnosticar a osteoporose, quando se atingiu o limiar de fratura ou mesmo quando esta já ocorreu, pouco contribui para minorar o sofrimento das pacientes acometidas. Assim proceder, seria o mesmo que diagnosticar a hipertensão arterial quando houvesse ocorrido um acidente vascular cerebral.

As mulheres são mais vitimadas pela doença que os homens. A estratégia racional para a conservação da massa óssea, durante os anos climatéricos, volta-se naturalmente para a fisiopatologia da perda óssea observada nesse período. A terapêutica de reposição com estrogênios tem sido largamente empregada em todo o mundo.

As alterações bioquímicas na homeostase mineral, principalmente aumento do cálcio, fósforo e fosfatase alcalinas séricas, além de cálcio e hidroxiprolina urinários, são revertidos. Não é surpresa, portanto, que estudos bem controlados demonstrem que os estrogênios previnem a perda óssea da mulher pós-menopausada.

Estudos demonstram que mulheres ooforectomizadas não tratadas perdem massa óssea quando comparadas a grupo sob reposição estrogênica e que a reposição desses hormônios por longo tempo (>10 anos) reduz significativamente essa taxa de perda óssea. A prevenção foi evidente quando os hormônios foram introduzidos nos dois primeiros após a ooforectomia e mesmo quando tardiamente introduzida (após seis anos), conservando a massa óssea nos patamares então existentes (Figura 1).

O mesmo estudo demonstra que os benefícios são tão maiores quanto mais cedo é instituído o tratamento. Recomenda-se, portanto, a instituição da TRH, assim que se confirme o declínio da função ovariana. Tem se comprovado redução na incidência das fraturas de punho e do quadril da ordem de 50%, enquanto que a redução das deformidades vertebrais alcança 90%.

Figura 1 - Comparação da perda óssea em população de mulheres ooforectomizadas tratadas com placebo e com estrogênios (três grupos). Notar que a perda óssea é mais acentuada nas pacientes com placebo e que a conservação da massa óssea é tanto maior quanto mais precocemente iniciada a reposição estrogênica.

A dose efetiva de estrogênios conjugados e valerato de estradiol administrados por via oral na prevenção de osteoporose é, respectivamente, 0,625 e 1 a 2 mg/dia. Neste nível, 95% da perda pós-menopáusica inicial é retardada em aproximadamente 95% das mulheres. Aumento dessas doses não parecem conferir benefícios adicionais.

Os estrogênios administrados em adesivos transdérmicos ou através de gel percutâneo parecem ser igualmente efetivos na conservação da massa óssea no período de pós-menopausa nas doses, respectivamente, de 37,5 a 50 mg/dia e 1 a 2 mg/dia, reduzindo a excreção urinária de cálcio e hidroxiprolina.

Da mesma forma, a tibolona, derivada do noretinodrel, empregada na dose de 2,5 mg ao dia, tem mostrado efetividade em estudo duplo-cego na conservação da massa óssea em mulheres na pós-menopausa.

A adição dos progestogênios, que se impõe na prevenção de anormalidades endometriais entre as pacientes com útero intacto que estão sob reposição estrogênica, não parece atenuar os benefícios ósseos conseguidos com a reposição estrogênica. Por outro lado, alguns progestogênios, particularmente os 19 nor derivados, parecem aumentar os efeitos dos estrogênios.

Quando se analisam orientações e/ou tratamentos visando a prevenção da osteoporose, tem-se, em última análise, a medida de sua real eficácia na redução das taxas de fraturas. Alguns trabalhos têm mostrado redução de fraturas osteoporóticas em pacientes sob reposição estrogênica. Acompanhando-se mulheres entre 50 e 74 anos de idade (Figura 2), usuárias ou não de terapêutica de reposição estrogênica, em estudo comparativo, observou-se que o risco de fraturas de quadril ou de punho foi reduzido em 50% a 60% nas usuárias com duração prolongada de hormônios (superior a seis anos).

 

Figura 2 - Incidência de fraturas de quadril e de rádio distal em pacientes sob terapêutica de reposição estrogênica por seis anos ou mais, comparadas com pacientes-controle não usuárias de reposição hormonal.

Parece-nos, de outra parte referir, que atualmente se reconhece efeitos estrogênicos benéficos sobre o sistema nervoso central e se admite que estes efeitos favoráveis sobre capacidade cognitiva e sobre os reflexos das pacientes pós-menopáusicas possam também influenciar na redução das taxas de fraturas em usuárias de reposição hormonal. Nestas circunstâncias, e por tais benefícios, as pacientes minimizam as suas possibilidades de quedas e traumas que, como se sabe, junto com a redução da massa óssea, são os principais componentes na etiologia das fraturas osteoporóticas.

Opções não hormonais podem ser empregadas, visando a prevenção da osteoporose pós-menopáusica. Serão consideradas adiante, quando abordarmos o tratamento da osteoporose estabelecida. A sua indicação reside nas contra-indicações da TRH, na sua inaceitação e nos seus maus resultados. Parece-nos, no entanto, que estas opções, no mais das vezes, devam ser associadas a TRH, visto sua abrangência extrapolar o metabolismo ósseo.

O tratamento médico da osteoporose estabelecida procura, em primeira instância, proteger o patrimônio ósseo residual e, se possível, aumentar a sua massa óssea, visando melhorar a qualidade e a resistência óssea, minimizando desta forma o risco de novas fraturas que é elevado nestas circunstâncias. Ao lado da preservação da massa óssea, deve-se ter em mente os programas de fisioterapia reabilitadora, visando a melhoria da qualidade de vida no período pós-fratura.

Os fármacos que atuam no osso são tradicionalmente classificados como agentes anti-reabsortivos ou agentes estimulantes da formação óssea. Os agentes anti-reabsortivos compreendem o cálcio, estrogênios/progestogênios, bisfosfonatos, calcitonina, vitamina D e diuréticos tiazídicos. Os agentes estimulantes da formação óssea compreendem o fluoreto de sódio, esteróides anabólicos, PTH, possivelmente 1,25 (OH)2 vitamina D e exercícios físicos.

Os estrogênios e progestogênios, à semelhança do observado na prevenção, também parecem constituir-se em boa alternativa terapêutica na osteoporose estabelecida, apresentando resultados positivos na coluna lombar e mesmo no fêmur.

Os antiinflamatórios não hormonais podem ser empregados, visto que, além do efeito analgésico, atuam reduzindo as prostaglandinas com redução da reabsorção óssea e diminuindo a excreção renal de cálcio.

Os bisfosfonatos são compostos que se caracterizam por duas ligações carbono-fósforo. São análogos do ácido pirofosfônico, onde o átomo de oxigênio foi substituído por um átomo de carbono. Essa estrutura dos bisfosfonatos permite grande número de variações em sua molécula estrutural, possibilitando a síntese de diferentes compostos, com características físico-químicas e biológicas próprias. Não é possível, portanto, falar genericamente do efeito dos bisfosfonatos, sem que se possa considerá-los na sua individualidade.

Os bisfosfonatos decrescem rapidamente a taxa de reabsorção abaixo do nível de formação óssea, resultando em ganho líquido de massa óssea. O mecanismo de ação dos bisfosfonatos não é inteiramente compreendido. Parece atuar tanto nos osteoclatos quanto nos osteoblastos. Estes agentes têm alta afinidade pelos cristais de hidroxiapatita, sendo atraídos à superfície de reabsorção óssea, interferindo com a atividade osteoclástica e reduzindo a reabsorção óssea. Tem alta especificidade pelo tecido ósseo não se acumulando em outros tecidos.

São pobremente absorvidos no trato gastrointestinal (menos de 1% da dose administrada por via oral), sendo recomendada a sua ingestão com água pela manhã em jejum, visando sua melhor absorção. Não devem ser ingeridos com quaisquer alimentos, sob pena de importantes prejuízos na sua já baixa taxa de absorção intestinal.

Existe grande número de bisfosfonatos disponíveis na prática clínica e outro tanto ainda em estudo. Não se pode falar genericamente dos bisfosfonatos. Os compostos que constituem essa extensa família de substâncias têm potências diferentes e apresentam efeitos diversos na remodelação óssea. Existem vários bisfosfonatos com efeitos positivos sobre a massa óssea em pacientes com osteoporose estabelecida, entre os quais, o etindronato, o clodronato, o pamidronato, o alendronato, o tiludronato e o ibandronato.

O alendronato de sódio, um aminobisfosfonato, é o que apresenta melhores resultados em estudos prospectivos. Tem a propriedade de inibir a reabsorção óssea sem impedir a mineralização da matriz formada, fenômeno que pode ocorrer com outras categorias de bisfosfonatos.

Em um estudo multicêntrico, pacientes portadoras de osteoporose pós-menopáusica foram randomicamente tratadas com alendronato (um aminobisfosfonato) ou placebo. Todas as pacientes eram suplementadas com 500 mg diários de cálcio. Ao final de três anos de observação se constatou densidade óssea na coluna vertebral, no colo do fêmur e no trocânter significativamente maior no grupo medicado em comparação ao grupo placebo.

De igual modo, observou-se no grupo tratado com alendronato redução significativa na proporção de mulheres com novas fraturas, deformidades vertebrais, perda de altura e fraturas do colo do fêmur em comparação ao grupo placebo. Ao final do período de observação, a dose de 10 mg diários de alendronato é recomendada como sendo eficaz no tratamento da osteoporose estabelecida (Figura 3).

Figura 3 - Redução das fraturas de quadril e de coluna vertebral em pacientes osteoporóticas tratadas com 10 mg de alendronato de sódio comparado a pacientes em uso de placebo em estudo prospectivo randomizado (adaptado de Black DM et al Lancet, 348: 1535,1996).

O impacto do uso a longo prazo dos bisfosfonatos precisa ainda ser demonstrado. Não se sabe ainda por quanto tempo devam ser utilizados e qual o seu efeito no metabolismo ósseo e na qualidade do osso das usuárias por longo período. Representam, no entanto, os bisfosfonatos, em particular o alendronato de sódio, no presente momento, opção eficaz no tratamento da osteoporose estabelecida, em que pese as questões lembradas não estarem inteiramente respondidas.

A calcitonina é um hormônio polipeptídeo de cadeia longa produzido pelas células parafoliculares da glândula tiróide. Embora seu papel na espécie humana seja ainda desconhecido, observa-se que seu emprego, na dose de 50 a 200 UI/dia, diminui perda a óssea adicional em coluna vertebral e fêmur em pacientes com osteoporose estabelecida, admitindo-se também uma recuperação parcial do osso anteriormente perdido. Tem importante efeito analgésico, podendo com essa indicação ser empregada em episódios de dor aguda decorrentes das fraturas vertebrais.

Não se tem definido o melhor esquema de administração de calcitonina e qual deva ser a duração do tratamento. O uso intermitente de calcitonina de salmão também parece ser eficaz. O efeito mais significativo sobre a massa óssea se observa após o segundo ou terceiro ano de uso da medicação. Nesta época é interessante a reavaliação dos marcadores bioquímicos de remodelação óssea, sendo recomendável a interrupção do tratamento quando os mesmos estiverem em faixa de normalidade. Deve-se, no entanto, monitorá-los a cada três ou seis meses após a interrupção do tratamento. Quando houver, nesta situação, aumento destes marcadores bioquímicos denunciando perda óssea, deve-se reinstituir o tratamento.

O calcidiol, o calcitriol e o alfacalcidiol são metabólitos polares da vitamina D, que em princípio podem ser indicados em pacientes com deficiência desta vitamina. O calcidiol, ou 25-hidroxivitamina D, é a forma de estoque, que pode beneficiar indivíduos com deficiência secundária, em geral a problemas de absorção intestinal.

Há enorme interesse em conhecer-se os resultados da associação de outros fármacos anti-reabsortivos à TRH. Não nos parece em princípio que a associação destes medicamentos possam conflitar-se, visto terem mecanismos de atuação diferentes. Aguarda-se, no entanto, que trabalhos já em andamento possam oferecer respostas que endosse a racionalidade apontada para a associação destes fármacos a TRH.

De outra parte, dispõem-se, no presente momento, de substâncias denominadas moduladores seletivos de receptores de estrogênios, denominados genericamente de Serm (selective estrogen receptor modulator), que apresentam à semelhança dos estrogênios efeitos favoráveis sobre a massa óssea.

O raloxifeno, um benzotiofeno não esteróide, tem se mostrado seguro, não aumentando as taxas de hiperplasia e câncer endometrial. Por outro lado, tem efeitos benéficos sobre a massa óssea e o perfil lipídico.

Pelos efeitos favoráveis sobre a massa óssea, o raloxifeno pode ser usado com esta indicação, em substituição à TRH, nas pacientes de risco para osteoporose ou com doença estabelecida, particularmente naquelas com risco para câncer de mama ou que não aceitam a reposição hormonal com esta preocupação.

O fluoreto de sódio tem sido proposto para o tratamento da osteoporose. Seu exato mecanismo de ação não é bem compreendido, sendo observado, no entanto, aumento do número e da atividade dos osteoblastos. Há controvérsias sobre a sua eficácia, sendo questionada a qualidade do osso formado e a redução na incidência de fraturas. De outra parte, apresenta grande variação individual na resposta terapêutica, por razões não bem compreendidas.

Dentre os agentes anabolizantes, o decanoato de nandrolona tem sido usado para o tratamento da osteoporose, nas doses de 25 a 50 mg, por via intramuscular, a intervalos de três ou quatro semanas. Estudos prospectivos recentes têm demonstrado que pacientes com osteoporose estabelecida têm obtido ganho de massa óssea. De outra parte, observa-se aumento da massa muscular e redução de massa gordurosa.

Entre os flavonóides, o ipriflavona parece ter indicação no tratamento da osteoporose. Seu exato mecanismo ainda não é conhecido. Apresenta atividade estrogênica, podendo, desta forma, atuar no metabolismo ósseo ou propiciar aumento da ação dos próprios estrogênios. Não se tem, ao certo, o seu principal foco de atuação, sendo identificadas ações tanto em osteoblastos quanto em osteoclastos. São necessárias novas investigações para um melhor conhecimento do seu mecanismo de ação e estudos prospectivos para comprovação de sua eficácia.

A decisão sobre o tratamento deve levar em conta o arsenal medicamentoso existente e as condições de cada paciente, sendo que a decisão deve ser tomada em conjunto pelo médico e paciente.

Assim, é recomendável que se tenha um bom conhecimento sobre o mecanismo e o sítio ósseo de ação preferencial de cada um desses agentes, para que se possa indicá-los com razoável segurança e adequado monitoramento.

O cálcio deve fazer parte de qualquer esquema preventivo ou terapêutico que se faça para a osteoporose. Atualmente, reconhece-se a necessidade de adicionar-se vitamina D à suplementação de cálcio em indivíduos acima dos 70 anos de idade, havendo experiências comprovadas de aumento de densidade óssea e redução de fraturas com esta associação nesta faixa etária. As doses de 600-800 UI/dia têm mostrado melhora no balanço de cálcio e redução nas taxas de fratura em indivíduos idosos.

Admite-se, entretanto, que menos de 25% da população adulta apresente consumo adequado de cálcio. A maioria das mulheres recebe 500 mg ou menos de cálcio através de suas dietas, quantidade esta abaixo dos requerimentos nutricionais diários recomendados para mulheres na peri e pós-menopausa.

O instituto nacional de saúde norte-americano, através de reunião de especialistas – National Institutes of Health Consensus Development Conference on Optimal Calcium Intake, estabeleceu com base nas informações disponíveis os requerimentos de cálcio para as pessoas em diferentes situações e faixas de idade (Tabela 1).

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