Os marcadores bioquímicos no diagnóstico e monitoramento da osteoporose

Os marcadores bioquímicos no diagnóstico e monitoramento da osteoporose

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A mesma reunião de consenso estabelece que a vitamina D (600-800 UI/dia) é essencial para uma adequada absorção de cálcio e que uma dieta de 2000 mg/dia de cálcio é segura para a maioria das pessoas.

Recomenda-se que, na medida das possibilidades, esses requerimentos venham de fontes alimentares ou de alimentos enriquecidos com cálcio. Muitos pacientes não conseguem seguir essa orientação, dando-se, nestes casos, preferência aos suplementos de cálcio. Recomenda-se que seja ingerido com alimentos, para intensificar a sua biodisponibilidade em meio ácido. Os preparados farmacêuticos usados como suplemento de cálcio são o carbonato, o lactato, o gluconato e o complexo osseína-hidoxiapatita.

Os exercícios são também utilizados na prevenção da osteoporose. Realizados contra a gravidade, eles ajudam a reduzir o índice de perda óssea nas mulheres pós-menopáusicas. A magnitude desse efeito ou sua persistência ao final do programa de exercícios não está esclarecida.

TABELA 1Ingestão diária recomendada de cálcio (em mg/dia) para mulheres em diferentes situações

Entre 25 e 50 anos 1.000

Grávidas ou lactantes 1.200 -1.500

Na pós-menopausa (sob TRH) 1.000

Na pós-menopausa (sem TRH) 1.500

Acima dos 65 anos* 1.500

*Necessidades estimadas também para homens (futuras pesquisas são necessárias para este grupo etário).Modificado do "National Institutes of Health Consensus Development Conference on Optimal Calcium Intake"(21).

A aceitação ou a aderência das pacientes aos programas de exercícios em geral não é boa. Recomendam-se exercícios que imponham sobrecarga mecânica sobre os ossos. As atividades que suportam peso, como a caminhada e a corrida, combinam a gravidade e a contração muscular para sobrecarregar mecanicamente os ossos das extremidades inferiores e coluna. A natação, mesmo que possa aumentar a sobrecarga mecânica para o rádio e os metatarsos, é um estímulo insuficiente para as vértebras lombares, não sendo adequada para conservação da massa óssea no esqueleto axial.

Todo o esforço deve ser feito para evitar a possibilidade das quedas, que aumentam exponencialmente com a idade. Os pacientes devem ser educados sobre o risco das quedas, particularmente após as refeições ou ao levantar do leito à noite. Condições inseguras nos dormitórios ou em qualquer outro ponto do domicílio devem ser eliminadas, uma vez que o maior número de quedas com fraturas subsequentes ocorrem dentro da própria residência. O uso de protetores de quadril para pessoas idosas e de risco para fraturas osteoporóticas pode ser interessante.

Orientação para coleta de urina de 24 horas

Desprezar a primeira urina de manha e marcar a hora.

Daí por diante colher todas as micções durante o dia e a noite ate, inclusive, a primeira da manha do dia seguinte.

Todo o volume recolhido, sem perder micção nenhuma, deve ser entregue no laboratório ao final da ultima coleta.

Utilizar frascos fornecidos pelo laboratório.

Os exames realizados através da urina de 24 horas

Frasco com conservante Acido Clorídrico

Cálcio (no caso de hipercalcinuria, realizar teste de PAK - teste de Sobrecarga Oral com Cálcio), Citrato, Magnésio, Oxalato, Deopiridinolina e Piridinolina.

Dentre outros.

Referências Bibliográficas:

1. Kanis JA, Caulin F, Russel RGG. 1983 Problems in the design of clinical trials in osteoporosis. In: Dixon Astj, Russell RGG, Stamp TCB, eds. Osteoporosis: a multidiciplinary problem. London, Royal Society of Medicine, 205-222 (Royal Society of Medicine and International Congress Symposium Series, No.55).

2. Hill CS, Wolfert RL. 1989 The preparation of monoclonal antibodies which react preferentially with human bone alkaline phosphatase and not liver alkaline phosphatase. Clin Chim Acta 186:315-320.

3. Brown JP, Delmas PD, Malaval L, Meunier PJ. 1984 Serum bone Gla-protein: A specific marker for bone formation in postmenopausal osteoporosis. Lancet 1:1091-1093.

4. Delmas PD, Malaval L, Arlot M, Meunier PJ. 1985 Serum bone gla-protein compared to bone histomorphometry in endocrine diseases. Bone 6:329-341.

5. Prockop OJ, Kivirikko KI. 1968 Hydroxyproline and the metabolism of collagen, In: Gould BS (ed) Treatise on collagen New York, Academic Press, pp 215-246.

6. Eyre DR. 1987 Collagen crosslinking amino-acids. Meth Enzymol 144:115-139.

7. Krane SM, Kantrowitz FG, Byrne M, Pinnel SR, Singer FR. 1977 Urinary excretion of hydroxylysine and its glycosides as an index of collagen degradation. J Clin Invest 59:819-827.

8. Kraenzlin ME et al 1990 Development of and immunoassay for human serum osteoclastic tartrate-resistant acid phosphatase. J Clin Endocrinol Metabol 71:442-451.

9. Stepan JJ, Pospichal J, Presl J, Pacovsky V. 1987 Bone loss and biochemical indices of bone remodeling in surgically induced postmenopausal women. Bone 8:279-284.

TESTE DE FUNÇÃO ÓSSEA

E

PIRIDINOLINA URINÁRIA

TECIDO ÓSSEO

Matriz extracelular - Componentes orgânicos (35 %)

Componentes inorgânicos (65 %)

Cálcio e Fosfato

Matriz orgânica extracelular

+ 90% Colágeno (sintetizado pelos OSTEOBLASTOS)

+ 10% Glicoproteínas,

Mucopolissacarídes ácidos e

Lípides

OSTEOCLASTOS são células móveis que aderem e migram sobre a superfície óssea, formadas a partir da fusão de precursores mononucleares derivados da medula hematopoiética, diferenciando-se a partir da linhagem granulócito – macrófago. Essas células aderem a matriz do osso mineralizado que será reabsorvido formando uma zona de adesão ou zona selada. Esta adesão envolve a interação específica entre moléculas da membrana celular e algumas proteínas específicas da matriz óssea. Tanto a fosfatase alcalina como a osteocalcina são proteínas secretadas pelos osteoclastos durante o processo de formação da matriz óssea. Da mesma forma, a osteocalcina é produzida pelos osteoblastos.

Uma vez completada essa fase, os osteoclastos deixam o local de reabsorção e após vários dias são substituídos por células formadoras de tecido ósseo, os OSTEOBLASTOS.

OSTEOBLASTOS são células formadoras de tecido ósseo, derivadas de células progenitoras mesenquimais indiferenciadas. As características dos osteoblastos maduros incluem a capacidade de expressar fosfatase alcalina, osteocalcina, colágeno, colagenase, assim como receptores para 1,25 (OH)2 – Vitamina D, glicocorticóides, PTH e uma variedade de fatores de crescimento.

O resultado da atividade dessas células é o preenchimento das cavidades deixadas pelos osteoclastos com tecido ósseo recém sintetizado. Essa sequência de eventos, na verdade, constitui um mecanismo de auto-reparação da estrutura óssea, preservando a massa óssea e sua arquitetura.

METABOLISMO ÓSSEO

O processo de remodelação óssea ocorre através da reabsorção e da formação óssea.

A formação óssea é realizada pela síntese de colágeno e outras proteínas, depositados na matriz e depois mineralizados.

A partir daí, os marcadores são liberados pelo organismo e podem ser detectados na circulação, sendo seus níveis os refletores da atividade osteoblástica e consequentemente, do nível de formação óssea.

Marcadores Bioquímicos da Formação e Reabsorção Óssea

Marcadores da Formação Óssea

Marcadores da Reabssorção Óssea

Fosfatase alcalina total

Hidroxiprolina dialisável e total

Fosfatase alcalina osteoblástica

Piridinolina e d-piridinolina

Osteocalcina (Bone Gla-protein)

Hidroxilisina e os seus glicosídeos

Extensões peptídicas do pró-colágeno tipo I

Fosfatase ácida tartrato-resistente

TESTES DE FUNÇÃO ÓSSEA

Radiografia Convencional do Esqueleto

  • Relativamente insensível

  • Perda de massa óssea é aparente apenas quando diminui de 30 – 50 %

  • Inadequada para planejamento de intervenção terapêutica na pós menopausa

Portanto, utiliza-se o Índice de Singh que avalia marcas trabeculares no fêmur proximal (apresenta valor limitado em mulheres jovens).

Single Photon Absorptiometry (SPA)

  • Medição de atenuação de um feixe de fótons com um único nível de energia, emitido por uma fonte externa de NA 125I ou 241 AM.

  • Essa atenuação causada pelas partes moles não é corrigida, limitando seu emprego ao esqueleto apendicular ( ex : rádio, ulna, metacarpo e calcâneo), pois não indica com exatidão o estado metabólico dos locais críticos para fraturas (ex: coluna e fêmur proximal).

Dual Photon Absorptiometry (DPA)

  • Baseia-se na análise da atenuação de um feixe puntiforme de radiação de uma fonte externa de gadolíneo (153 Gd) com dois níveis de energia (44 e 100 KeV)

  • Esse feixe atravessa o indivíduo no sentido postero-anterior e é captado por um detecto de cintilação.

  • A relação entre atenuação dos dois picos de energia permite corrigir a contribuição das partes moles, possibilitando o acesso a medição da massa óssea de regiões de maior interesse, coluna lombar e fêmur proximal, com erro de precisão.

Dual Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA)

Para superar as limitações da DPA, a fonte 153 Gd foi substituída por uma fonte de raios X de aumento substancial na intensidade do fluxo de radiação .

  • possibilita um exame mais rápido (4 – 6 min)

  • menor erro de precisão (~1 %)

  • menor dose de radiação

  • melhor resolução das imagens (7)

  • Possui programa que calcula a densidade de cada amostra a partir da radiação que alcança o detector em cada pico de energia de acordo comcom a equação de transmissão de fótons

  • Sistema calibrado para expressaros resultados em g/cm2

  • Esses dados são utilizados na construção de uma imagem que permite a identificação e a análise de regiões de interesse

Tomografia Computadorizada Quantitativa (QCT)

A vantagem dessa técnica é permitir examinar separadamente os osso trabecular do osso cortical, em especial nos corpos vertebrais, através da análise da atenuação de radiação mono ou duo-energética

  • Fornece valores verdadeiros (volumétrico) de DMO em g/cm3.

  • O seu valor não está totalmente estabelecido e sua aplicação clínica tem sido limitada :

- alta dose de radiação

- alto custo

- maior interferência do conteúdo gorduroso da medula óssea

- baixa reprodutividade entre equipamentos.

Avaliação pelo Ultra – Som

  • Avalia-se a velocidade, atenuação e reflexão do Ultra-som no tecido ósseo

  • Não envolve radiação ionizante

  • Possibilidade de obtenção de resultados relativos a estrutura óssea

  • A atenuação é relacionada tanto com a quantidade de osso no caminho do feixe de ultra-som quanto com a estrutura trabecular.

  • Principais sítios estudados : tíbia, Rádio e Patela.

  • Estudo do osso calcâneo pelo US, fornece a sensibilidade diagnóstica de fratura vertebral comparativa àquela atingida pela DEXA da coluna, definitivamente melhor do que a fornecida pelo estudo do esqueleto periférico.

  • Estudo do osso calcâneo pelo US é bastante sensível para se estimar o risco relativo de fratura de fêmur proximal.

Biópsia Óssea – Análise Histomorfométrica

  • Deve ser realizada no início e no fim do tratamento, pois avalia a atuação da droga em questão.

  • Incidência e prevalência da osteoporose pós-menopausas são muito altas e os laboratórios habilitados para trabalhar com o tecid ósseo sem descalcificá-la e com análise histomorfométrica são poucos , limitando o número de biópsia ósseas

  • Indicação : Raquitismo e osteomalácia

  • Principais complicações : Hematomas, Neuropatias femoral e dor.

  • Procedimento técnico : demorado (+ 1 mês, desde a realização da biópsia até o diagnóstico final)

Densitometria Óssea

  • Interpretação : deve ser realizada em função do pico de massa óssea ideal, atingido no final do desenvolvimento ósseo e em função da perda fisiológica de massa óssea associada à menopausa e ao envelhecimento.

  • Indicador clínico chave do status esquelético do paciente, sendo plotado num gráfico de referência, em função da sua idade.

  • Os valores de BMD vertebral, femoral e do esqueleto podem ser comparados com o pico de massa óssea esperado para indivìduos de 20 a 40 anos de idade do mesmo sexo e raça.

  • Essa comparação com a população jovem é importante, pois, à medida que o BMD diminui, observa-se um aumento no risco de fratura, independentemente da idade do paciente; além disso o risco de fratura dobra a cada desvio padrão abaixo da média.

Exames das Vértebras Lombares

  • Medir a densidade óssea dos corpos vertebrais

  • A imagem de parte das estruturas vertebrais, somando – se a do corpo vertebral não representa uma limitação do método, pois deve ser levado em consideração na análise e interpretação dos resultados de colunas que apresentem sinais de doença degenerativas (espondilose)

Densitometria Óssea da Coluna :

Projeção Ântero Posterior (AP)

Limitações do exame na Projeção Ântero Posterior (AP)

A presença de alterações da anatomia da coluna representam problemas na interpretação dos resultados densitométricos, como por exemplo:

- doenças degenerativas vertebral;

- fratura vertebral;

- deformidades vertebrais associadas à escoliose;

- calcificação ligamentar, dentre outras.

MARCADORES BIOQUÍMICOS

IMPORTÂNCIA CLÍNICA

DOS

MARCADORES BIOQUÍMICOS

Constituem importantes ferramentas na avaliação da atividade de remodelação óssea, pois acusam as mudanças mais rapidamente do que as medições de densidade óssea através dos métodos tradicionais.

São úteis em casos de alta renovação óssea sendo bastante valiosos na avaliação da eficácia do tratamento. Em 2 a 6 meses do início do tratamento, a medição dos marcadores bioquímicos pode determinar a sua eficácia. Além disso, pode-se também monitorar a dose adequada com a dose observada nas medições.

As células envolvidas no processo de remodelação óssea produzem e/ou levam à formação de diferentes substâncias que podem ser utilizadas como indicadores de formação e reabsorção óssea.

Os métodos disponíveis para a estimativa da taxa de formação óssea dependem exclusivamente do funcionamento dos osteoclastos.

A taxa de reabsorção óssea pode ser estimada indiretamente pela medida da excreção urinária de cálcio e hidroxiprolina, ambos componentes importantes da matriz mineral (hidroxiapatia) e proteica (colágeno) do osso. O cálcio-U é uma medida barata e útil para se detectar aumentos pronunciados da reabsorção. A hidroxiprolina é um dos principais aminoácidos que compõem o colágeno.

Tanto a hidroxiprolina quanto o cálcio são medidos a partir de amostras de urina coletadas em estado pós-absortivo (jejum noturno), o que diminui o efeito das fontes dietéticas, e são expressos em função da creatinina urinária.

A piridinolina (Pir) e a desoxipiridinolina (D-Pir), são cross-links não redutíveis que estabilizam as cadeias de colágeno na matriz extracelular, sendo liberadas para a circulação e eliminadas na urina durante a reabsorção óssea.

A Pir está presente no osso e cartilagem, e a D-Pir, parece ser exclusiva do tecido ósseo.

Ambas são excretadas na urina. Esses dois marcadores apresentam uma vantagem com relação à hidroxiprolina, pois como não parece ser metabolizada in vivo e não sofre absorção intestinal, não é necessário que haja uma restrição alimentar prévia para a coleta do material (urina).

Até o momento, a experiência clínica prospectiva com a Pir e D-Pir, é limitada. Entretanto, os resultados disponíveis apontam no sentido de um virtual substituição da hidroxiprolina pela Pir e D-Pir.

OSTEOPOROSE

A OSTEOPOROSE é definida como doença caracterizada por diminuição da massa óssea e deterioração da microarquitetura do tecido ósseo. Essa diminuição da massa óssea leva a um aumento da fragilidade do osso e a um consequente aumento do risco de fratura.

Deve-se salientar que a idade afeta significativamente o risco de fratura, fazendo com que o risco de fratura seja maior nos indivíduos mais velhos.

A perda óssea tende a ser mais acentuada nos primeiros anos que se seguem a menopausa ou ooforectomia bilateral, sendo assim, a perda da função ovariana representa por si só um risco para o desenvolvimento da osteroporose.

O tratamento da osteoporose, visa em primeiro lugar, proteger o patrimônio ósseo residual e, se possível, aumentar a sua massa óssea, visando melhorar a qualidade e a resistência óssea, minimizando desta forma o risco de novas fraturas.

Os estrogênios previnem a perda óssea da mulher pós-menopausa. A terapêutica de reposição com estrogênios tem sido largamente empregada em todo o mundo. Além disso, é utilizado o tratamento a base de cálcio, bisfosfonatos, calcitonina, vitamina D e diuréticos tiazídicos.

Os marcadores bioquímicos apresentam o melhor potencial para a introdução de um teste rotineiro para a avaliação da cinética óssea.

O nível de reabsorção óssea é indicado pela presença dos produtos degradáveis do colágeno da urina, através da presença da piridinolina.

Mulheres com osteoporose, apresentam níveis elevados de piridinolina, tornando-o o principal marcador de osteoporose ao nível bioquímico.

UNIPUNIVERSIDADE PAULISTA

FARMÁCIA BIOQUIMICA

E CLÍNICA

BIOQUÍMICA

PIRIDINOLINA URINÁRIA

TESTES DE FUNÇÃO ÓSSEA

SET/2001

(Parte 4 de 4)

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