produtos fitoterápicos

produtos fitoterápicos

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Juceni Pereira de Lima David; Jorge Antonio Píton Nascimento; Jorge Mauricio David 1.Docentes do Departamento do Medicamento, Faculdade de FarmÆcia da Universidade Federal da Bahia. 2.Docente do Departamento de Química Orgânica do Instituto de Química, Universidade Federal da Bahia, CEP 40810-270, Salvador, Bahia. Autor responsÆvel E-mail: juceni@ufba.br

Para abordar o tema fitoterápicos, é apropriado falar, também, de plantas medicinais e todo o potencial farmacêutico agregado a estas, haja vista que muitos fármacos da atualidade são derivados, direta ou indiretamente, de substâncias produzidas por plantas superiores. Ainda se deve mencionar que o conhecimento das plantas fez parte dos primeiros estudos do homem, visto que este necessitava coletar raízes, caules, folhas e frutos destinados à caça, à alimentação e à cura de seus males (GOTTLIEB & KAPLAN, 1993).

O primeiro estudo sistemático de plantas medicinais foi realizado, cerca de 2.700 AC, durante o Império Shennung. Entre as 365 drogas mencionadas no Inventário de Shennung, encontram-se espécie, tais como Ephedra, Ricinus communis além do ópio de Papaver somniferum. Espécies estas que fornecem respectivamente efedrina, óleo de rícino e morfina, princípios ativos conhecidos e utilizados até os dias atuais para os mesmos propósitos (BALICK, 1997; DAVID & DAVID, 2002).

O termo planta medicinal foi oficialmente reconhecido, durante a 31a Assembléia da OMS, sendo então definido como “aquela que administrada ao homem ou animais, por qualquer via ou sob qualquer forma, exerce alguma espécie de ação farmacológica”. Baseado na definição anterior e, considerando a finalidade da sua utilização e a forma de uso das plantas medicinais, estas podem ser classificadas como aquelas destinadas: 1- à obtenção de substâncias puras; 2- à produção de fitoterápicos; 3- à utilização na medicina caseira DAVID & DAVID, 2002).

Recentemente, apesar de várias drogas clássicas derivadas de plantas terem perdido muito espaço para os fármacos de origem sintética, outras têm aparecido e recebido atenção especial e prestígio terapêutico. Um indício do renascimento de fármacos derivados de fontes vegetais é a grande quantidade e progresso da pesquisa clínica, especialmente no campo dos agentes anticancerígenos, onde podem ser citados taxol, podofilotoxina e camptotecina, bem como dos antimaláricos, como por exemplo a artemisinina. Por fim isto evidencia que fármacos derivados de plantas e fitoterápicos têm o mesmo valor fármacoeconômico DE SMETT, 1997).

De acordo com a OMS, atualmente, 80% da humanidade dependem da medicina tradicional para tratamento de doenças. Isto corresponde a aproximadamente 5 bilhões de pessoas e, ainda de acordo com a OMS, 85% desta medicina tradicional envolvem o uso de extratos vegetais (FARNSWORTH, 1988).

Para se ter uma idéia da potencialidade dos produtos naturais, dentre os 520 novos fármacos aprovados, no período de 1983-94, pelo FDA ou outra entidade comparável de outros países, 196 vieram direta ou indiretamente de fonte natural (CRAGG, et al., 1997). É evidente que a maior parte dos fármacos de origem natural aprovados pelo FDA são obtidos de microorganismos, por processos de fermentação. No entanto, alguns novos antivirais e anticancerígenos são derivados de produtos isolados de plantas.

Entre os exemplos de fármacos obtidos a partir de fontes vegetais, destacam-se alguns utilizados, até o presente, e de usos relativamente dispersos pelos diferentes continentes, como, por exemplo: a aspirina, a codeína, a digitoxina e o eugenol. Além destes, pode-se ainda destacar a podofilotoxina, isolada de Podophylum peltatum, que possui dois derivados semi-sintéticos: o etoposide, empregado no tratamento de câncer de testículo e certos tipos de câncer de pulmão, e o teniposide, que tem emprego no tratamento leucemia linfoblástica aguda, linfoma não-Hodgkin e neuroblastoma. Também, é digno de nota o psolarem, uma cumarina isolada de Psorelea corylifolia, que tem emprego no vitiligo, doença que até bem pouco tempo não tinha cura (KINGHORN & BALADRIN, 993; KINGHORN, 996).

Mas talvez a descoberta de fármacos de fonte vegetal mais significante seja a dos alcalóides da vinca, vincristina e vimblastina. Estes alcalóides são utilizados em todo o mundo. Sendo a vincristina usada no tratamento de câncer de pele e condições não cancerosas. Enquanto que a vimblastina é usada nos casos de câncer de mama, testículo, pele e linfoma. Até o momento, foram isolados cerca de 80 alcalói- des desta espécie e os dois princípios ativos ocorrem em concentrações muito baixas. Isto torna necessário cerca de 250 Kg de talos floridos para a obtenção de uma dose de 500 mg (TYLER, 1999). Após a descoberta destes alcalóides, a busca de novos fármacos a partir de fonte natural foi intensificada. Não somente pela ânsia de se encontrar novos fármacos para a cura das mais variadas doenças. Mas talvez, pelo valor agregado destes fármacos.

Alguns valores comerciais de fármacos de origem natural são apresentados, a seguir. Pode-se observar que enquanto a codeína custa 650 dólares por kilo. Espantosamente os alcalóides da vinca chegam a 20 mil dólares o grama.

Codeína 650/kg Morfina 1250/kg Ésteres fórbico 2000/g Alcalóides da vinca5000/g 20000/g Taxol 1250/ampola

Não é de se estranhar que os países desenvolvidos são os que mais trabalham com substâncias bioativas. O levantamento realizado para conhecer os países que mais submetem amostras ao National Cancer Institute, mostrou que os EUA vêm em primeiro lugar, seguido pelo Japão e pelos países europeus.

Figura 1. Países e continentes que submetem amostras de produtos naturais ao NCI

Contrária e surpreendentemente, a porcentagem da distribuição geográfica das florestas tropicais é inversamente proporcional à apresentada anteriormente sobre os países que mais isolam e testam substâncias ativas. Como é de conhecimento geral as florestas tropicais são tidas como se não a maior, mas como grande fonte de biodiversidade.

Tabela 1. Valores comerciais de alguns fármacos de origem naturalFigura 2. Distribuição geográfica das florestas tropicais Hoje em dia, são conhecidas 119 substâncias que são extraídas de cerca de 90 espécies vegetais. Entretanto, existem aproximadamente 250000 espécies vegetais. De antemão pode-se considerar que poucas espécies foram exploradas do ponto de vista econômico. Sabe-se que o custo de desenvolvimento de um novo fármaco é de aproximadamente 550 milhões de dólares. Sendo que a indústria farmacêutica emprega 94 milhões e a sociedade arca com a maior parte (MENDELSOHN & BALICK, 1995).

Mendelsohn e Balick partiram dos dados disponíveis sobre desenvolvimento de novos fármacos e produziram um trabalho fantástico, em que, através de uma visão econômica, estimaram que existem 375 novos fármacos para serem descobertos nas florestas tropicais.

Os autores chegaram a este número, primeiro, considerando que a metade daquelas 250 mil espécies, ou seja, 125 mil ocorrem nas florestas tropicais. Depois foi considerado que cada espécie pode fornecer pelo menos três partes para estudo (raízes, caules/folhas e frutos) e, que cada uma destas partes pode fornecer pelo menos dois tipos de extratos (um apolar e um polar).

Este cálculo resulta então na possibilidade da existência de 750 mil extratos. Continuando o raciocínio, os pesquisadores chegaram ao número espantoso de 375 milhões de testes individuais a serem realizados em plantas das florestas tropicais. Isto considerando o status atual de doenças e de testes biológicos conhecidos que são de cerca de 500 tipos. Se estatisticamente sabe-se que somente um num total de 1 milhão de testes levam à produção de um novo fármaco, pode-se estimar, como os autores fizeram, que as florestas tropicais abrigam cerca de 375 novos fármacos.

Na realidade, aproximadamente 12% destes fármacos já foram descobertos, restando de fato 328 novos fármacos a serem descobertos. A (+)-tubocurarina representa um exemplo daqueles 12 fármacos que já foram descobertos a partir das florestas tropicais. Embora este número pode ser aumentado, visto que existem autores que chegam a estimar que as florestas abrigam 600 mil espécies e não somente aquelas 250 mil usadas inicialmente para o cálculo. Ainda se pode esquecer que existem outras fontes naturais, tais como os organismos marinhos, das quais os fármacos podem ser obtidos. O valor social agregado destes fárma- cos em potencial a serem descobertos a partir das florestas tropicais é de cerca de 147 bilhões de dólares (328 x 449 milhões).

Pode-se observar que, nos primeiros dez anos, os custos de produção de um novo fármaco estão todos vin- culados à pesquisa e desenvolvimento e não se vislumbra nada de lucro, o lucro é negativo. Esta situação só começa a mudar, a partir do 11º ano, quando o custo em P&D cai e é desviado para custo de produção e vendas. Chegando a ser zero após o 19/20 ano e a partir deste ponto tudo é lucro.

Tabela 2. Custos anuais e lucros associados à produção de fármacos

AnoCusto em P&DCusto em produçªoVendasValor líquidoValor acumulativo

A pesquisa de novos agentes farmacologicamente ativos obtidos de fontes naturais por fermentações e extratos vegetais tem contribuído para a descoberta de novas substâncias bioativas de utilidade nos tratamentos diversas doenças humanas. Cerca de 60% dos agentes antitumorais e antiinfecciosos que são comercializados atualmente ou que estão em fase clínica final é derivada de produtos naturais.

Entre estes, destaca-se o (+)-Calanolideo A que tem mostrado ser um agente afetivo contra o vírus HIV-1, inclusive aquele resistente ao AZT ou outros nucleosídeos inibidores da Transcriptase Reversa. Além disso, esta cumarina presente em Callophylum teysmannii (Gutiferae) apresenta efeito sinergístico em combinação com os inibidores desta enzima (Transcriptase Reversa) que são utilizados no tratamento convencional da AIDS. Esta substância atualmente encontra-se na fase clínica de desenvolvimento, num consórcio entre uma estatal Malasiana e a companhia farmacêutica americana MedChem (SHU, 1998).

Figura 3. Calanolídeo A

Forskolina, um diterpeno encontrado na planta indiana Coleus forskolii, demonstrou inicialmente atividade na diminuição da pressão sangüínea e apresentou propriedades cardioativas. No entanto, o derivado semisintético, solúvel em água, Colforsina dapronato, mostrou-se mais promissor. Este derivado possui efeitos reversíveis nos Sistema Nervoso Autônomo, Sistema Respiratório e Sistema Circulatório. Testes clínicos indicam que esta substância tem efeitos hemodinâmicos benéficos em pacientes com doenças cardíacas e no tratamento da asma (SHU, 1998).

Figura 4. Derivado da Forskolina - Colforsina dapronato

Gomisina-A isolada de Schisandra chinensis é um outro exemplo de substância de origem natural que vem sendo testada clinicamente com o objetivo de desenvolver novos fármacos. Esta lignana apresenta ação hepatoprotetora. Outro hepatoprotetor é o derivado do produto natural silibina, denominado Idb-1016. A silibina é o flavanolignói-

Figura 5. Exemplos de fármacos hepatoprotetores de encontrado nos frutos de Silybum marianum. Este derivado, é um complexo formado pela silibina e fosfatidiliolina e encontra-se na fase I de desenvolvimento clínico como anti-hepatotóxico por uma companhia italiana (SHU, 1998).

O registro de medicamento fitoterápico foi recentemente estabelecido pela Resolução – RDC no 17 de 24 de fevereiro de 2000, sendo este definido como: “Medicamento farmacêutico obtido por processos tecnologicamente adequados, empregando-se exclusivamente matérias primas vegetais, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. É caracterizado pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. Não se considera medicamento fitoterápico aquele que, na sua composição, inclua substâncias ativas isoladas, de qualquer origem, nem as associações destas com extratos vegetais”.

Para a maioria dos fitoterápicos, os ingredientes específicos (p. a.) que determinam a atividade farmacológica do produto é desconhecida. Neste caso, a droga bruta (planta seca) ou o extrato total derivado desta podem ser considerado o componente ativo. Assim sendo os fitoterápicos em alguns casos são misturas complexas de substâncias que geralmente não exercem uma ação forte e imediata e cujos efeitos podem ser classificados como perceptíveis à imperceptíveis, ao longo do tempo.

A tendência observada para a fitoterapia é que esta, assim como no passado, desempenhará um papel cada vez mais importante na assistência à saúde da população. Desta forma, não se pode negar a importância da avaliação dos efeitos terapêuticos de cada um destes fitoterápicos, através de estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebos, envolvendo um número significante de pessoas. Além do estabelecimento da atividade por meio de testes clínicos, outro aspecto relevante é a padronização desta atividade, de modo assegurar uma quantidade uniforme desta em cada dose (CALIXTO, 2000).

Entretanto, a padronização de fitoterápicos mostra ser um ponto complexo, visto que, na maioria destes, a atividade é devida a uma mistura de constituintes e alguns deles ainda não identificados. Matricaria recutita L. (camomila) é um dos exemplos que podem ser encontrados, cuja atividade anti-inflamatória é devida a presença de terpenóides (camazuleno, α-bisabolol) e flavonas (apigenina) (SCHULZ & TYLER, 1998).

Atualmente, a padronização de fitoterápicos é realizada em base a concentração de um p. a. único ou através de uma substância marcadora presente em um extrato concentrado. No caso da padronização, através de uma substância marcadora, assume-se que se a mesma está presente numa quantidade apropriada também todos os demais componentes necessários estão igualmente representados, assegurando-se, com isto, uma atividade uniforme.

Outro método capaz de assegurar a uniformidade de ação de um fitoterápico, no qual a atividade pode ser devida a vários constituintes, é determinar a atividade de um extrato deste, através de métodos farmacológicos e clínicos e, após preparar um perfil químico qualitativo e quantitativo dos constituintes mais significantes. Assim, espera-se que outros extratos com o mesmo perfil tenham atividades fisiológicas idênticas (TYLER, 1999).

A esta metodologia dá-se o nome de fitoequivalência. Embora tais produtos, em vez de realmente fitoequivalentes, sejam, de fato, farmacologicamente ou terapeuticamente equivalentes. Este termo está bem estabelecido na literatura e continua sendo utilizado. Acredita-se que a evolução racional da fitoterapia fará com que produtos fitoequivalentes dominem o mercado, em detrimento de outros que não observem a fitoequivalência.

A seguir, encontra-se reunida cerca de 82 exemplos de plantas medicinais utilizadas na preparação de fitoterápicos, de atuação no sistema respiratório e gastrointestinal, no trato urinário, para indicações ginecológicas, pele e tecido conjuntivo, imunomoduladores. Observa-se que foram excluídos daqui aquelas plantas medicinais destinadas à produção de fitoterápicos de ação no SNC, como Gingko, kava-kava, hiperico etc (SCHULZ & TYLER, 1998). Mas não se pode esquecer o imenso potencial que apresentam as plantas nativas do Brasil para a produção de fitoterápicos e das quais se conhece quase nada.

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