Sistemas transportadores de drogas

Sistemas transportadores de drogas

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470QUÍMICA NOVA, 21(4) (1998)

Maria Luiza C. Montanari; Carlos Alberto Montanari e Dorila Piló-Veloso Departamento de Química/ICEx/UFMG - Campus da Pampulha - 31270-901 - Belo Horizonte - MG A. E. Beezer e J. C. Mitchell Chemical Laboratory - University of Kent at Canterbury - UK

Recebido em 2/5/95; aceito em 17/12/97

DRUG DELIVERY SYSTEMS. Drug delivery system controls the distribution of drugs for optimal therapeutic efficacy. The complex of higly active drugs with macromolecular carriers seems to offer a promising way to optimize their delivery. Dendrimers can be used as drug delivery system and this paper addresses the effectivenes of the approach. The host-guest system improves the solubility of hydrazides and mesoionic 1,3,4-thiadiazolium-2-aminide compounds.

Keywords: dendrimers; drug delivery; solubility.

Em uma de suas aplicações, a química está convencionalmente associada com a “construção” de micromoléculas algumas vezes estruturalmente complexas (como por exemplo, a síntese de 40 etapas do taxol1, Figura 1). Mas, ela também preocupa-se com a síntese de macromoléculas muito mais complexas, tais como proteínas e ácidos nucléicos. Com a introdução de novos domínios científicos, no entendimento da topologia molecular e a orientação de grupos funcionais (por exemplo, a biologia molecular), é possível estabelecer esforços no sentido de atuar nesses dois extremos da síntese orgânica. O estudo da química supramolecular, e, em particular a química dendrimérica, pode constituir um método útil na resolução múltiplos, apropriadamente localizados e orientados, que são adequados para propiciar a interação. Embora a energia de interação com cada sítio seja tipicamente de poucos Joules/mol (muito menor do que a ligação covalente), o efeito cumulativo resulta em uma forte interação do substrato com o sítio ativo da enzima. Então, um requisito fundamental para o reconhecimento estrutural é o principio da complementaridade10 ou seja, para que haja a formação do complexo, o “hospedeiro” deve possuir sítios de interações que possibilitem cooperativamente o contato e a atração dos sítios de interação do “convidado” sem gerar fortes repulsões não-ligantes11. A força da associação e, consequentemente, a seletividade do “hospedeiro”, dependem da préorganização do receptor antes da complexação: se a reorganização do sítio de interação for favorável, então este processo resultará na perda de energia livre de interação e dessa forma

Os químicos que estão trabalhando no campo da química supramolecular desejam sintetizar compostos simples que sejam “hospedeiros” e que sejam capazes de imitar receptores biológicos até alcançar-se reações altamente seletivas12-14. Eles também estudam as interações não-covalentes que são características de complexos “hospedeiro-convidado”. Entretanto, não é muito fácil fazer uma previsão do grau de rigidez necessário para modelar os receptores e uma alta rigidez, em geral, previne qualquer complexação de ocorrer. Portanto, a maioria dos hospedeiros sintéticos incorpora uma certa flexibilidade que permite um “ajuste” conformacional durante a complexação com o “convidado”.

No caso de receptores (ou aceptores) solúveis em água, a força-motriz para a complexação de “convidados” neutros é constituída predominantemente da remoção do contato entre o solvente (água) e o “convidado”. Este é o caso dos aceptores naturais chamados de ciclodextrinas e seus análogos sintéticos ciclofanos.

As ciclodextrinas15,16 são oligossacarídios de unidades de açúcares que formam uma estrutura em forma de um compartimento cilíndrico. A menor delas, a α-ciclodextrina, figura 2, forma complexos com substratos orgânicos e inorgânicos, tais como I3- e fenóis p-substituídos e, também tem sido usada para catalisar reações17, 18 .

Ciclofanos solúveis em água mas que apresentam cavidades hidrofóbicas têm sido sintetizados19,20. Um exemplo de ciclofano catalisador é mostrado na figura 319c. Este, forma complexos estequiométricos de inclusão com acetatos de nitronaftila em tam-

Figura 1. Estrutura molecular do taxol.

A descoberta de éteres coroas por Pedersen3,4, em 1967, e as pesquisas de Cram5,6 e Lehn7,8, estabeleceram um novo campo da química - interações específicas e altamente seletivas, que garantiram aos mesmos o prêmio Nobel em Química no ano de 1987. A química supramolecular, como tem sido chamada, é melhor descrita através do seguinte:

“a química supramolecular é a química da ligação intermolecular, referente à estrutura e função das entidades formadas pela associação de duas ou mais espécies químicas” Jean-Marie Lehn7b

A ligação intermolecular pode ser estabelecida através de par iônico, interação hidrofóbica ou hidrofílica, ligação de hidrogênio, hospedeiro-convidado, e, interações π−π que mantêm complexos unidos. Muitos sistemas biológicos, como enzimas e anticorpos, participam de reações com elevada ou quase perfeita seletividade pela formação de complexos não-covalentes com o substrato9. Em tais complexos, o substrato está acomodado dentro da cavidade da enzima para maximizar o contato com a sua superfície. Esse “encaixe complementar” ocorre em “sítios”

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FORÇAS QUE GOVERNAM AS INTERAÇÕES HOSPEDEIRO-CONVIDADO 23-27

As interações eletrostáticas são governadas pela energia de associação de duas cargas elétricas separadas por uma certa distância e determinam, através da lei de Coulomb, o “trabalho” necessário para separar essas cargas por uma distância infinita. As interações hospedeiro-convidado podem ser iônicas; dipolo-dipolo. As associações entre moléculas eletricamente neutras, conhecidas como forças de van der Waals, originam-se das interações eletrostáticas entre dipolos permanente e/ou dipolos induzidos. A ligação de hidrogênio é um caso especial da interação dipolar que será considerada à parte. As forças de dispersão de London que resultam de uma “flutuação” rápida dos elétrons são extremamente fracas. Elas são significativas apenas para grupos que se contatam. Entretanto, o grande número de contatos interatômicos em proteínas faz com que as forças de London influenciem sobremaneira suas conformações.

As interações por ligação de hidrogênio são predominantemente eletrostáticas e ocorrem entre grupos doadores fracos (D) e átomos aceptores (A) que possuam pelo menos um par de elétrons não-compartilhados. Em sistemas biológicos D e A podem ser átomos altamente eletronegativos como N e O e raramente S. A grande diferença com as forças de van de Waals é que as ligações de hidrogênio são muito mais direcionais. O exemplo mais típico da formação de ligações de hidrogênio refere-se à estrutura de dupla-hélice do DNA, que envolve duas fitas complementares mantidas através dessas ligações de hidrogênio entre os pares de bases nitrogenadas adenina e timina, AT, e citosina e guanina, CG28, 29. Esta interação não-covalente tem, portanto, recebido muita atenção dos químicos sintéticos e medicinais que almejam o desenvolvimento de receptores capazes de interagir com substâncias de interesse biológico. A figura 430 mostra um receptor geral formando complexos com barbituratos, que são importantes em anestesia e como anticonvulsivantes30. A interação eficiente ocorre quando a cavidade tem tamanho apropriado e, por exemplo, quando as ligações de hidrogênio são estabelecidas. Pela variação dos grupos “espaçadores” ou “ponte”, a rigidez e o tamanho do receptor podem ser otimizados para cada substrato.

As interações π-π que ocorrem em subunidades aromáticas podem, por exemplo, estabilizar a estrutura helicoidal da dupla hélice do DNA. Além disso, substratos aromáticos planos são conhecidos como intercaladores entre os pares de bases nitrogenadas, e por isso têm merecido a atenção de muitos pesquisadores. Esse interesse não se dá, entretanto, apenas com relação a sistemas com importância biológica, mas também para possibilitar um entendimento mais fundamental do efeito em si. Os anéis aromáticos estão dispostos “face-a-face” de modo a esta- belecer um arranjo espacial ideal para as interações π−π31 34 .

As interações por ligação de hidrogênio com o sistema π de uma estrutura aromática35 também são importantes em sistemas biológicos.

As interações cátion-π36-39 intermoleculares não-covalentes têm, de maneira geral, sido negligenciadas mas, no entanto, são importantes na topologia das estruturas de macromoléculas biológicas. Elas também atuam na mediação de processos de interação receptor-ligante, enzima-substrato e no reconhecimento antígenoanticorpo. As interações cátion-π são importantes nos processos de reconhecimento biológico quando ocorrem com cadeias laterais aromáticas dos aminoácidos fenilalanina, Phe, tirosina, Tyr, e triptofano, Trp. Essas interações já foram mostradas em modelos conhecidos - os cavitandos, por exemplo através de compostos chamados calixarenos40-42, mas somente agora reconhece-se que

MACROMOLÉCULAS DENDRIMÉRICAS43, 4

Na química sintética, dendrímeros são considerados “intermediários” entre moléculas comuns ou convencionais e a tradicional química de polímeros. A “química dendrimérica” (cascatas, arboróis e dendrímeros) está expandindo esses limites sintéticos. Essas moléculas/polímeros são fundamentadas na aplicação de progressões matemáticas para a síntese orgânica e, como tal, possuem uma topologia molecular bem definida.

Os dendrímeros são altamente ramificados. Essas macromoléculas tridimensionais possuem pontos de ramificação em cada unidade monomérica que são capazes de conduzir a estruturas com definidos números de geração e grupos funcionais terminais. Elas apresentam, ainda, elevado controle do peso molecular e da forma, o que proporciona a síntese de micelas unimoleculares. A

Os dendrímeros são preparados através de uma síntese tridimensional repetitiva. Como resultado desse procedimento controlado, os dendrímeros têm sido comparados com polímeros esféricos monodispersos47. Esses polímeros dendriméricos diferem dos polímeros clássicos em quatro áreas distintas: (i) simetria; (i) grau de ramificação; (ii) funcionalização terminal e (iv) monodispersão.

Figura 2. α-Ciclodextrina.

Figura 3. Um exemplo de ciclofano catalisador.

Figura 4. Exemplo de um receptor contendo substrato ligado por ligação de hidrogênio.

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As sínteses dendriméricas envolvem um núcleo a partir do qual gerações ramificadas estendem-se concentricamente. Esta ramificação dá-se através de uma progressão geométrica bem definida, figura 6.

Com o “crescimento” para fora do núcleo, unidades repetitivas são adicionadas sucessivamente. A formação de camadas interiores dá-se pela adição dessas unidades repetitivas. No primeiro estágio, a adição de uma unidade de repetição ao núcleo central, produz a primeira camada interior, ou geração, G, e, neste caso G = 1. O ciclo sucessivo de reações (adição de mais unidades de repetição), cria gerações maiores de dendrímeros. No final do ciclo, uma nova camada externa é formada. Esta camada contém os grupos funcionais terminais. O número de grupos terminais e a massa molar relativa (RMM), podem ser facilmente obtidos através das seguintes fórmulas:

n = NcxNb G

RMM = Mc+Nc[Mb[NbG-1/Nb-1]+MtXNbG] onde, n = número de grupos terminais

Nb = multiplicidade das ramificações (pontos de ramificação da unidade de repetição)

Nc = multiplicidade do núcleo central (pontos de ramificação da unidade central)

G = geração

Mc, Mb e Mt = representam a Massa Molar Relativa do núcleo, da unidade de repetição e dos grupos terminais, respectivamente.

Os dendrímeros são sintetizados através de etapas bem controladas. Entretanto, dois métodos diferentes são comuns: (i) o método divergente e (i) o convergente.

O método divergente52, 53

O princípio deste método envolve o crescimento de um núcleo central, onde as ramificações são justapostas através de etapas sintéticas repetitivas. Este método é caracterizado por reações que ocorrem por um aumento do número de sítios, como se o dendrímero estivesse sendo construído “de dentro para fora”. O procedimento geral é mostrado na figura 6.

As camadas externas passam a constituir a estrutura interna do dendrímero. Uma característica do método divergente é que há um rápido aumento do número de grupos terminais reativos. Não obstante, quanto mais a molécula cresce, maiores imperfeições e falhas ocorrem. Isto se deve ao fato de que reações incompletas dos grupos terminais podem ser observadas.

O método convergente54-56

A síntese começa pelo que tornar-se-á a “periferia” do dendrímero. O princípio básico do método envolve a construção de

Figura 5. Estrutura dendrítica ramificada.

Figura 6. Representação esquemática do crescimento dendrimérico.

A arquitetura molecular pode adquirir o espaço tridimensional, com uma ramificação radial regular e, conduzir a uma molécula altamente simétrica.

A síntese 3D envolve o uso de núcleos polifuncionais que acumulam unidades monoméricas repetitivas de modo radial e exponencial, capaz de construir “braço-sobre-braço” até que uma topologia semelhante a uma árvore seja estabelecida. Veja a figura 6.

Os grupos terminais na síntese dendrimérica são usados no próximo estágio do “crescimento” molecular e, para cada nova geração que é formada o número de grupos terminais irá, pelo menos, dobrar. Através de um planejamento cuidadoso, a natureza e o número de grupos terminais podem ser controlados precisamente. Esta característica é importante na arquitetura dendrimérica, já que muitas aplicações potenciais podem e utilizam esta propriedade.

A síntese de dendrímeros representa um procedimento “passo-a-passo” muito bem controlado. A estratégia sintética repetitiva permite um controle do peso molecular e do tamanho, conduzindo a moléculas monodispersas.

A arquitetura dendrimérica é composta de três importantes elementos. Primeiramente, existe um núcleo central que, no caso mais simples, determina a extensão inicial, a orientação e a ramificação. Por exemplo, o núcleo rígido de adamantano (1, Figura 7) usado por Newkome48. Mais recentemente, entretanto, a importância do núcleo tem sido ressaltada. Fréchet49 e Inoue50 propuseram, independentemente, o uso de porfirina como núcleo central, por exemplo 2, figura 7, enquanto que Diederich51 propôs o uso de ciclofanos, por exemplo 3, figura 7. Esses núcleos propiciam o estudo da interação com estequiometria 1:1 no centro do dendrímero.

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