Tratado de Fonoaudiologia Otacílio Lopes Filho

Tratado de Fonoaudiologia Otacílio Lopes Filho

(Parte 5 de 7)

A Figura 2.6 mostra um heredograma tipicamente autossômi- co dominante, no qual é possível observar as situações descritas acima.

Portadores de doenças com padrão de herança autossômica dominante, são, via de regra, heterozigotos (Aa), pois o gene autossômico originado por mutação é muito raro, tornando pouco provável, ou quase impossível, a ocorrência de homozigotos A, visto que deveriam ser gerados de casais anômalos (Aa x Aa) que, regra geral, são pouco prováveis (BEIGUELMAN, 1995).

As doenças monogênicas autossômicas recessivas necessitam, para a sua manifestação, da ação de dois genes alelos anormais presentes simultaneamente nas células de um indivíduo

(homozigoto). Diferentemente do que ocorre nas doenças com padrão de herança autossômica dominante, os indivíduos afeta- dos são, via de regra, filhos de genitores fenotipicamente normais, porém heterozigotos, isto é, portadores do gene mutante. Os casais heterozigotos de um gene que, em homozigose, provoca determinada doença, apresentam um risco de 25% de recorrência dessa doença, pois a cada gestação do casal, o risco de cada cônjuge transmitir o alelo determinador da anomalia é 50% (50% x 50% = 25%).

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Os critérios de reconhecimento de herança monogênica autossômica recessiva descritos em BEIGUELMAN (1995) são os seguintes: 1.Tanto os genitores quanto os ancestrais mais remotos de um indivíduo anômalo são, geralmente, normais.

2.A anomalia ocorre em indivíduos de ambos os sexos na mesma proporção (1:1), pois o gene é autossômico.

3.A maioria dos casais que geram indivíduos anormais é heterozigota (Aa x Aa) e a probabilidade de nascer um anômalo (a) é de um quarto. Por esse motivo, entre os irmãos de anômalos a distribuição de normais e anômalos é de 3 para 1.

4.Casais de indivíduos anômalos (homozigotos) geram apenas filhos(as) afetados(as), o que ocorre, por exemplo, com casais com deficiência auditiva recessiva.

5.Do casamento entre um indivíduo anômalo com um indivíduo normal não-consangüíneo nascem, geralmente, indiví- duos normais, pois a probabilidade de o cônjuge normal ser heterozigoto, quando o gene é raro, é muito pequena. 6.A incidência de casamentos consangüíneos entre os ge- nitores de indivíduos anômalos é bem mais alta do que na população geral, pois os consangüíneos têm maior probabi- lidade de possuir os mesmos alelos do que os indivíduos não aparentados consangüineamente.

A Figura 2.7 ilustra duas genealogias recessivas autossômicas.

FIGURA 2.7 – Heredogramas de duas genealogias com padrão de herança autossômica recessiva (cortesia do Prof. Dr. BERNARDO BEIGUELMAN).

Neste padrão de herança temos que lembrar que o gene com efeito dominante (A) se localiza no cromossomo X e que o sexo feminino possui dois cromossomos X, enquanto o masculino apenas um. Assim sendo, duas situações devem ser analisadas. Uma, em que a mulher é portadora do gene mutante (XAXa) e outra em que o portador do gene mutante é o homem (XAY). Na primeira situação, em que as mulheres são portadoras do gene mutante e, portanto, afetadas, o heredograma será seme- lhante àqueles a respeito de doenças autossômicas dominantes. Isso porque, em média, 50% dos descendentes das mulheres afetadas serão também afetados, pois a probabilidade de elas transmitirem o cromossomo X, portador do gene mutante, é igual a metade, independentemente do sexo da criança. Assim, na prole dessas mulheres, a anomalia incidirá em homens e mulheres numa proporção que não se afasta de 50%, semelhantemente ao que ocorre nas doenças autossômicas dominantes. O diagnóstico de uma anomalia com padrão de herança dominante ligado ao sexo é facilmente detectado quando os indivíduos afetados são homens (XAY). Isso porque todas as filhas desses anômalos serão afetadas, uma vez que o cromossomo X, que transmitem, contém, obrigatoriamente, o gene mutante. Em oposição, todos os seus filhos serão normais por terem recebido o cromossomo Y paterno. Além disso, os filhos normais de um homem afetado terão sempre filhos normais. De forma prática, nas genealogias ligadas ao cromossomo X, nunca haverá a transmissão da doença de um homem para outro homem, fato que só ocorre nas doenças ligadas a cromossomos autossômicos. PINTO JR. & BEIGUELMAN (1994) enumeraram os critérios para reconhecimento de herança dominante ligada ao cromossomo X da seguinte maneira: 1.O fenótipo dominante será transmitido de anômalo para anômalo sem saltar gerações. 2.A proporção de filhos anômalos e normais, bem como a razão de sexo entre os filhos anômalos depende de ser o pai ou a mãe o transmissor da anomalia: a) Mulheres com o fenótipo anômalo casadas com homens normais poderão ter filhos e filhas com a anomalia. A proporção, em cada sexo, de anômalos e normais será de 1:1.

b) Mulheres com fenótipo normal casadas com homens anômalos terão todas as filhas anômalas, sendo os filhos sempre normais.

3.Na população encontrar-se-ão aproximadamente duas vezes mais mulheres do que homens com o fenótipo anor- mal. Isso porque as mulheres podem herdar um cromosso- mo X mutante tanto do pai quanto da mãe, enquanto os homens só podem herdá-lo de suas mães.

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FIGURA 2.8 – Heredograma de uma genealogia com padrão de herança dominante ligada ao X. As mulheres portadoras apresentam quadro clínico mais brando (cortesia do Prof. Dr. BERNARDO BEIGUELMAN).

A Figura 2.8 mostra uma genealogia dominante ligada ao X em que mulher e homem são afetados.

As genealogias que incluem indivíduos com alguma doença monogênica recessiva ligada ao sexo são facilmente identificadas porque, salvo raríssimas exceções, acometem apenas indivíduos do sexo masculino. Isso porque, como os homens possuem apenas um cromossomo X, basta um único gene mutante para que a doença se manifeste (hemizigoto). O indivíduo portador da mutação terá filhos do sexo masculino sempre normais, enquanto todas as suas filhas serão portadoras obrigatórias do gene em questão, porque herdaram o cromossomo X de seu pai. Por outro lado, as mulheres portadoras do gene não manifestarão a doença porque o outro cromossomo X é normal e a doença é recessiva, mas, em média, 50% de suas filhas serão portadoras do gene e 50% de seus filhos serão afetados porque a probabilidade da portadora transmitir o cromossomo X com o gene mutante é 50%.

PINTO JR. & BEIGUELMAN (1994) resumiram os critérios para reconhecimento de herança recessiva ligada ao sexo da seguinte maneira: 1.O fenótipo anômalo salta gerações. 2.Os homens afetados, em geral, não têm filhos anômalos, pois isso só ocorre se a mulher for heterozigota (portadora do gene da anomalia). 3.Os afetados são filhos de mulheres normais, heterozigotas.

Os homens afetados transmitem o gene responsável pela anomalia a seus netos por intermédio de suas filhas. 4.Na irmandade de um homem afetado, a proporção de irmãos do sexo masculino com e sem a anomalia é de 1:1. 5.As mulheres anômalas, quando ocorrem, são filhas de um homem afetado e de uma mulher heterozigota. 6.Na população haverá mais homens do que mulheres anômalas, pois será pouco provável a homozigose de um gene muito raro, como são os genes causadores de anomalias.

FIGURA 2.9 – Heredograma de uma genealogia com padrão de herança recessiva ligada ao X (cortesia do Prof. Dr. BERNARDO BEIGUELMAN).

A Figura 2.9 mostra dois heredogramas típicos de anomalia recessiva ligada ao sexo.

A maioria das deficiências auditivas possui padrão de herança autossômica recessiva, sendo que aproximadamente 50% de todos os tipos de perda de origem autossômica recessiva são deficiências isoladas. Como mencionado anteriormente, as deficiências auditivas isoladas são congênitas quando presentes desde o nascimento, e tardias quando aparecem e progridem em qualquer idade após o nascimento.

Congênita

A maior parte dessas perdas são de natureza sensorioneural, decorrentes de alterações estruturais e(ou) funcionais do ouvido interno, de forma que apenas o estudo histopatológico é capaz de identificar o local da lesão primária que compromete a parte óssea ou membranosa do labirinto, mas podem resultar de alterações dos centros corticais cerebrais.

Vários estudos da Biologia Molecular têm analisado famílias de deficientes auditivos na tentativa de identificar a localização dos genes responsáveis pela perda auditiva. A identificação desses genes e de seus produtos permitirá maior compreensão da fisiologia e da fisiopatologia da audição, além de possibilitar o diagnóstico prénatal da deficiência auditiva, um tratamento específico para cada tipo de deficiência e, futuramente, a terapia gênica.

STEEL & BOCK (1983), baseando-se em modelos animais, propuseram uma classificação das deficiências auditivas genéticas congênitas em três categorias: morfogenéticas, neuroepiteliais e cocleossaculares.

As alterações da morfogênese incluem defeito ósseo e membranoso do ouvido interno. As alterações do labirinto

Perda Auditiva de Origem Genética 37 membranoso constituem a grande maioria (80%) dos recémnascidos com deficiência auditiva, podendo estar associadas a alterações neuroepiteliais e cocleossaculares.

Desse grupo são exemplos a síndrome de Michel (1863), caracterizada por aplasia ósseo-membranosa do ouvido interno, sendo o ouvido médio e o conduto externo, geralmente normais. A síndrome de Mondini (1791), conhecida como Mondini-Alexander, apresenta desenvolvimento ósseo-membranoso incompleto do labirinto. A cóclea pode estar representada por um simples tubo curvo ou apenas uma e meia volta da espiracoclear. O saco e o ducto endolinfáticos podem estar bem dilatados. Ambas as síndromes são causadas por genes com padrão de herança monogênica autossômica dominante, determinando um risco de recorrência de 50% para a prole do afetado.

A primeira displasia cocleossacular descrita em seres humanos foi a de SHEIBE (1892). O osso labiríntico é normal, assim como o utrículo e os canais semicirculares, mas a parte inferior (sáculo e ducto coclear) é representada por um grupo de células indiferenciadas, e a membrana tectória apresenta-se com tamanho reduzido.

Quando essa condição está presente desde o nascimento, ela é denominada displasia congênita cocleossacular. Quando ocorre mais tardiamente, esse achado histopatológico é denominado degeneração cocleossacular e representa a alteração histopatológica mais comum da surdez hereditária, estando presente em cerca de 70% dos casos.

A displasia de Scheibe pode ocorrer isoladamente ou fazer parte de muitas outras síndromes com múltiplas anomalias associadas. Vários modelos animais apresentam displasia cocleossacular, como o gato branco surdo, o cão da raça Dálmata, ratos, etc. Com raras exceções, em animais, a displasia de Sheibe está associada a manchas ou defeitos localizados de pigmentação decorrentes da ausência de melanócitos e não por defeitos bioquímicos da produção de melanina (responsável pelo albinismo). A ausência de melanócitos pode ocorrer por defeitos na migração, diferenciação ou sobrevivência celular. Têm-se demonstrado que células semelhantes a melanócitos, derivadas da crista neural, migram para o ouvido interno para formar a camada intermediária de células da estria vascular. A alteração dessas células ou a ausência da camada intermediária pode afetar a estria vascular e explicar a displasia cocleossacular. Esse raciocínio é reforçado pelo estudo da síndrome de Waardenburg, freqüentemente associada à displasia cocleossacular, em que ocorre alteração da migração das células da crista neural. Nessa síndrome, ainda são observadas alterações na camada intermediária da estria vascular.

A displasia de Sheibe isolada parece ser condicionada por um gene com padrão de herança monogênica autossômica recessiva , o que determina um risco de recorrência de 25% para a prole de um casal que já apresentou uma criança afetada, mas sem risco aumentado de recorrência da anomalia para a prole do indivíduo afetado, se os casamentos consangüíneos forem evitados.

A síndrome de Alexander (1904) caracteriza-se pela aplasia parcial do ducto coclear, determinando queda da audição em freqüências altas. Bing-Siebmann é uma outra afecção, caracterizada pelo hipodesenvolvimento do aparelho vestibular membranoso, sendo que a cóclea membranosa pode estar normal.

Tardia

Enquanto as deficiências auditivas congênitas de etiologia genética são resultantes de fenômenos de aplasia, aquelas que aparecem após o nascimento apresentam degeneração progres- siva do órgão de Corti, que já estava totalmente desenvolvido.

As principais deficiências auditivas isoladas tardias são doença sensorioneural progressiva familial, otosclerose e presbiacusia.

A doença sensorioneural progressiva familial, por apresentar início insidioso, exige maiores cuidados na anamnese e valoriza- ção dos antecedentes familiais para que o clínico afaste uma série de diagnósticos diferenciais. Essa anomalia acomete crianças na pré-puberdade ou adolescentes e progride, com gravidade, na idade adulta. Freqüentemente essa doença é confundida com a otosclerose coclear, guardando com ela muitas semelhanças.

Segundo PAPARELLA (1973), o estudo do osso temporal mostra ausência do órgão de Corti e degeneração do gânglio espiral, ambas alterações na porção basal da espira coclear, além de degeneração irregular da estria vascular. Na espécie humana, a incidência de perda da audição aumen- ta progressivamente após os 5 anos de idade, pela interação de fatores genéticos e ambientais. CAMP e cols. (1995) estudando uma família alemã, na qual a deficiência auditiva com início em altas freqüências tinha padrão dominante, concluíram que ela deve ter sido causada por um gene localizado no cromossomo 7.

Antes de finalizar este tópico, parece-nos oportuno tecer algumas considerações sobre genocópias e fenocópias. Genes diferentes que determinam heredopatias aparentemente idênticas são chamados genocópias. Exemplo clássico é o que ocorre com a deficiência auditiva de etiologia autossômica recessiva. Alguns casais de deficientes auditivos, pertencentes a famílias diferentes, geram todos os filhos com audição normal, ao invés de todos deficientes, como era de se esperar. A explicação plausível é que, nesse caso, a deficiência auditiva do cônjuge feminino foi determinada por um gene autossômico (a) diferente daquele que, em homozigose, produziu a deficiência auditiva no cônjuge mas- culino (b). Assim, o cônjuge feminino tem constituição genotípica aB, e o cônjuge masculino, Ab. Dessa união, todos os filhos serão duplos heterozigotos (AaBb) e, portanto, portadores dos genes da deficiência auditiva, porém nenhum será afetado.

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Fenocópias são anomalias congênitas de etiologia exógena que mimetizam defeitos genéticos. Quando esse fenômeno é detectado, diz-se que tal anomalia é uma fenocópia. A fenocópia resulta, pois, de um genótipo que é capaz de interagir com um ambiente mais comum para produzir um indivíduo normal, mas que acaba produzindo um indivíduo anômalo em um ambiente que foi alterado. Exemplo de fenocópia é a surdez por infecção durante a gravidez (BEIGUELMAN, 1995).

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