Apoptose

Apoptose

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Outros estudos mostraram que o gene p53 estÆ alterado com maior freqüŒncia nos portadores de câncer do que nas pessoas sadias. Em mais da metade de todos os tumores sólidos (incluindo os de pulmªo, intestino grosso e mama) as duas cópias desse gene foram eliminadas ou alteradas portanto, nªo codificam a proteína p53 ou levam a formas nªo-funcionais da mesma.

O estudo da apoptose e do câncer estÆ começando a esclarecer por que muitos tumores resistem à radioterapia e à quimioterapia. Pensava-se que tais terapias destruíam o tumor por necrose, mas agora sabe-se que as cØlulas morrem em geral por apoptose. O que parece ocorrer Ø que tanto a radiaçªo quanto as drogas danificam o DNA das cØlulas cancerosas, ativando o gene p53 e levando ao suicídio celular. Mas cØlulas cancerosas sem a p53 ou com altos níveis de Bcl-2 nªo morrem, tornando inœteis essas terapias. HÆ poucos anos tambØm foi constatado que algumas dessas terapias ativam proteínas que estimulam a transcriçªo de genes protetores (ver A induçªo da cØlula ao suicídio na luta contra o câncer , em CiŒncia Hoje n” 127).

Hoje, estÆ sendo explorada a possibilidade de usar terapias genØticas para evitar a resistŒncia das cØlulas cancerosas à apoptose. Uma dessas terapias consiste em introduzir o gene p53 em tumores nos quais ele nªo existe ou estÆ alterado, para restaurar a produçªo dessa proteína na cØlula. TambØm estªo sendo investigadas maneiras de prevenir que genes Bcl-2 hiperativos produzam essa outra proteína.

A APOPTOSE E AS DOENÇAS A morte celular programada faz parte de diversos processos vitais, como o desenvolvimento embrionÆrio, o controle de tumores e a regulaçªo de populaçıes de cØlulas do sistema imune. Alteraçıes nos genes responsÆveis pela autodestruiçªo podem ser desastrosas. Por ser indispensÆvel à vida, a morte da cØlula deve seguir um plano meticuloso. Qualquer distœrbio de sua regulaçªo (tanto o excesso quanto a insuficiŒncia) pode provocar uma variedade de doenças (figura 8).

A apoptose excessiva pode causar doenças neurodegenerativas (como o mal de Alzheimer e o mal de Parkinson), lesıes secundÆrias após isquemia (blo-

Figura 7. Os linfócitos T citotóxicos reconhecem células infectadas por vírus e ligam-se a elas, ‘disparando’ a perfurina e a granzima B e estimulando a proteína Fas através da FasL junho de 1999 • CIÊNCIA HOJE • 45

Sugestões para leitura

‘Death by dozens of cuts’, Science, v. 280 (p. 32), 1998.

Número especial sobre apoptose, Science, v. 281, 1998. SALVESEN, G.S. & DIXIT, V.M. ‘Caspases: intracellular signaling by proteolysis’, Cell, v. 91 (p. 443), 1997. THOMPSON, C. B.

‘Apoptosis in the pathogenesis and tratment of disease’, Science, v. 267 (p. 1456), 1995.

1. CÂNCER1. AIDS Linfomas foliculares Carcinomas com mutações de p53 Tumores dependentes de hormônios2. DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS Câncer de mamaDoença de Alzheimer Câncer de próstataDoença de Parkinson Câncer de ovárioEsclerose lateral amiotrópica

Retinite pigmentosa 2. DOENÇAS AUTO-IMUNESDegeneração cerebelar Lúpus eritematoso sistêmico Glomerulonefrite imune3. SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS

Anemia aplástica 3. INFECÇÕES VIRÓTICAS Herpesvírus4. LESÕES ISQUÊMICAS PoxvírusInfarto do miocárdio AdenovírusAcidente vascular cerebral

5. DOENÇAS DO FÍGADO INDUZIDAS POR TOXINAS Álcool

(mesmo nªo tendo a CD4) tambØm sªo levados ao suicídio, pois dependem de fatores de crescimento derivados dos auxiliares para evitar o processo.

hoje incurÆveisn

Essa Ø uma pequena amostra de como uma falha mínima no programa de morte que toda cØlula carrega pode levar a uma doença e, às vezes, à morte do indivíduo. Mas Ø suficiente para justificar todo o esforço realizado para que cada participante, cada etapa e cada arma do misterioso suicídio celular sejam revelados. Qualquer descoberta Ø importante para a criaçªo de novas terapias e mØtodos de prevençªo, que poderªo evitar ou tratar com sucesso inœmeras doenças

Figura 8. Doenças associadas com a morte celular por apoptose queio da circulaçªo do sangue), retinite pigmentosa (uma causa de cegueira) e osteoporose (perda de massa óssea). Certas infecçıes tambØm podem levar à apoptose excessiva: no mal de Alzheimer, os neurônios parecem cometer suicídio precocemente, o que resulta em demŒncia progressiva e irreversível, por perda da cogniçªo e da memória.

Em ataques cardíacos por isquemia, o bloqueio sangüíneo leva à necrose as cØlulas que dependem do vaso afetado. Mas a destruiçªo nªo termina aí: cØlulas próximas da Ærea afetada tambØm morrem, mais lentamente, e sua aparŒncia sugere a ocorrŒncia de apoptose. Parece que o conteœdo tóxico das primeiras cØlulas mortas, quando nªo destrói as cØ- lulas vizinhas por necrose, as leva ao suicídio.

Infecçıes por bactØrias e protozoÆrios tambØm podem provocar a apoptose. BactØrias como Shigella flexneri e espØcies de Salmonella, causadoras de disenterias, invadem as cØlulas e liberam as proteínas IpaB (S. flexneri) e SipB (Salmonella), que ativam a caspase 1 e levam à autodestruiçªo. O protozoÆrio Trypanosoma cruzi, causador da doença de Chagas, induz apoptose em algumas das cØlulas que infecta (nªo todas), embora nªo se conheça o processo em detalhes. Resultados preliminares de estudo recente do grupo de um dos autores (Horta) indicam que macrófagos infectados em laboratório pelo protozoÆrio Leishmania amazonensis, causador de um tipo de leishmaniose, mostram diminuiçªo do conteœdo, fragmentaçªo em escada do DNA e condensaçªo de cromatina, eventos típicos da apoptose.

JÆ a ausŒncia de apoptose, em que a cØlula esquece de morrer, pode levar a doenças auto-imunes (em que o sistema imune ataca o próprio organismo), infecçıes viróticas prolongadas ou tumores (como no câncer). As doenças auto-imunes podem ser gera- das por falhas no programa de morte (ainda no timo) de cØlulas T que reagem com substâncias do próprio organismo, ou mesmo após uma reaçªo de defesa a certos componentes externos muito semelhantes aos internos.

Infecçıes viróticas tambØm podem se alongar pela ausŒncia de apoptose. As cØlulas invadidas por vírus com freqüŒncia param ou reduzem a síntese das próprias proteínas para fabricar as dos invasores. Em geral, isso bastaria para levar à apoptose muitas cØlulas, mas alguns vírus inibem o processo. O vírus Epstein-Barr, agente da mononucleose e associado a cânceres linfÆticos, produz proteínas parecidas com a Bcl-2 (inibidora de apoptose) e molØculas que induzem maior produçªo dessa proteína na cØlula. Outros inativam ou destroem a p53 (indutora de apoptose), como o vírus do papiloma, principal causa do câncer de colo do œtero. O vírus da varíola bovina produz uma proteína que impede a cascata de caspases. O conhecimento dessas estratØgias estÆ permitindo a criaçªo de novas drogas, que bloqueiam a açªo dos vírus.

Na Aids, a induçªo de apoptose em cØlulas sadias contribui para a deficiŒncia do sistema imune que caracteriza a doença. O vírus da Aids (HIV) infecta basicamente os linfócitos T auxiliares , usando como porta de entrada a proteína de superfície CD4. A chave que se encaixa no CD4 e abre essa porta Ø a proteína virótica gp120. Pessoas com Aids perdem grande parcela desses linfócitos, mas a maioria dos que morrem nªo parece estar infectada, e foi provado que muitos morrem por apoptose. Estudos recentes sugerem que a gp120, tambØm presente no sangue dos portadores do HIV, ativaria o suicídio de cØlulas nªoinfectadas ao ligar-se ao CD4. Interaçıes entre as proteínas Fas e FasL, cuja produçªo aumenta durante a infecçªo, fariam o mesmo. Os linfócitos T citotóxicos

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