Genética de População humana

Genética de População humana

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sendo p e q =1 - p as freqüências dos alelos A e a. A distribuição p 2 +2pq + q2 também é conhecida como a equação do equilíbrio de Hardy e Weinberg.

Numa população em equilíbrio de Hardy e Weinberg tudo se passa, portanto, como se os espermatozóides com o alelo A, cuja freqüência é p, e os espermatozóides com o alelo a, cuja freqüência é q, fertilizassem os ovócitos, respectivamente, com probabilidades p e q. Visto que os ovócitos com o alelo A também têm freqüência p e aqueles com o alelo a também têm freqüência q e considerando que estamos lidando com acontecimentos independentes, as probabilidades dos genótipos originados do encontro dos gametas devem ser o produto das probabilidades desses gametas. Tudo se passaria como no quadro abaixo onde as probabilidades estão assinaladas entre parênteses: ESPERMATOZÓIDES

OVÓCITOS A (p) a (q)

A (p) A

Aa (pq)

Aa (pq) a

Realmente, na Tabela 1.1.A constata-se, de imediato, que os genótipos A, Aa e a se distribuem na geração filial como (p+q)2 = 1, isto é,

Do mesmo modo imediato é possível verificar na Tabela 1.1.B que a distribuição

A : Aa : a :: p2 : 2pq : q2 se mantém inalterada na segunda geração filial, pois nessa geração A = 0,26, Aa = 0,48 e a = 0,16.

Tabela 2.1. Distribuição das famílias de uma população teórica que está em equilíbrio de Hardy e Weinberg em relação aos genótipos determinados por um par de alelos autossômicos A,a com freqüencias iguais respectivamente a p e q = 1 - p.

Casais Filhos Tipo Freqüência A Aa a

.p2= p4 p4 - -
A × a 2(p2.q2)= 2p2q2 - 2p2q2 -
Aa × Aa 2pq.2pq= 4p2q2
2
Total(p+q)4

A Tabela 2.1, por sua vez, generaliza a distribuição das famílias em uma população teórica que está em equilíbrio de Hardy e Weinberg em relação aos genótipos determinados por um par de alelos autossômicos A,a cujas freqüências são iguais, respectivamente, a p e q = 1 - p. Nessa tabela é fácil constatar que a soma das freqüências dos diferentes tipos de casais da população é igual a 1 ou 100%, pois sabemos que p+q = 1 e que essa soma pode ser escrita como (p+q)2 (p+q)2 = (p+q) 4 = 1.

Também não é difícil verificar na Tabela 2.1 que as somas das freqüências dos indivíduos com genótipos A, Aa e a na geração filial resultam, respectivamente, em p2 , 2pq e q2. De fato, lembrando que p2 +2pq+q2 = 1, tem-se nas somas das três últimas colunas da Tabela 2.1:

2p3

q + 4p2 q2 + 2pq3 = 2pq(p2 + 2pq +q2 ) = 2pq

Se uma população humana, ou qualquer outra população de indivíduos com reprodução cruzada, obedecesse as oito premissas apresentadas no tópico anterior, ela apresentaria uma estabilidade genética que permaneceria inalterada através dos tempos.

Em outras palavras, se houvesse essa obediência, as populações humanas mostrariam uma fixidez genética, isto é, uma inércia evolutiva, pois não estariam sujeitas a uma série de fatores que serão estudados em detalhe em capítulos vindouros. Tais fatores são os fatores evolutivos, ou seja, aqueles capazes de alterar as freqüências gênicas (mutações, seleção natural, fluxo gênico de populações migrantes e deriva genética) e os fatores que causam o aumento de homozigose (endocruzamento ou, como nos referimos na espécie humana, casamentos consangüíneos, e subdivisão da população em grandes isolados).

Evidentemente, as oito condições estabelecidas para a obtenção do equilíbrio de

Hardy e Weinberg não são satisfeitas completamente por nenhuma população real, seja ela humana ou não. Aliás, o que torna possível explicar o processo evolutivo dos seres vivos em termos mendelianos é, justamente, essa desobediência ao modelo teórico apresentado no tópico anterior. Apesar de nenhuma população humana obedecer às premissas enumeradas no tópico anterior, a prática tem demonstrado, num aparente paradoxo, em numerosas populações humanas e em relação a um grande número de caracteres monogênicos que não suscitam casamentos preferenciais, como é o caso dos grupos sangüíneos, que os genótipos se distribuem de acordo com a lei de Hardy e Weinberg. Para exemplificar, tomemos os dados obtidos em amostras de cinco populações humanas a respeito dos grupos sangüíneos M (genótipo M), MN (genótipo MN) e N (genótipo N) do sistema MNS (Tabela 3.1).

Tabela 3.1. Comparação entre as proporções genotípicas do sistema sangüíneo MNS observadas com o emprego de dois anti-soros (anti-M e anti-N) em várias amostras de populações e as esperadas em equilíbrio de Hardy e Weinberg. Os valores percentuais foram registrados entre parênteses.

No. ESPERADO AMOSTRA

M MN N Total p q σσσσ np2 n2pq nq2

* 1- Wiener e Wexler, 1958; 2- Saldanha et al., 1960; 3-Race e Sanger, 1962; 4- Neel et al., 1964; 5- Beiguelman, dados não publicados.

As freqüências dos alelos M e N das cinco amostras reunidas na Tabela 3.1 podem ser estimadas a partir dos percentuais assinalados nessa tabela ou por contagem dos indivíduos. Assim, por exemplo, no caso da população norte-americana mencionada nessa tabela, a freqüência p e q dos alelos M e N pode ser obtida por intermédio de: p = M + ½ MN = 0,317 + 0,245 = 0,562 q= N + ½ MN = 0,193 + 0,245 = 0,438 ou q = 1 – 0,562 = 0,438 ou, por intermédio de:

q =

O desvio padrão desses alelos é calculado por intermédio de σ = 2n pq onde n é o número de indivíduos, sendo, portanto, 2n o total de alelos.

Obtidas as freqüências esperadas de indivíduos com grupos sangüíneos M, MN e

N na hipótese de equilíbrio de Hardy e Weinberg por intermédio de p2 , 2pq e q2, respectivamente, pode-se calcular o número esperado de pessoas com cada um desses grupos sangüíneos. Para tanto, basta multiplicar cada percentual pelo tamanho da amostra (n), ou seja, calcular np2, n2pq e nq2 e aplicar um teste de qui-quadrado (χ2) para averiguar se a diferença entre os números observados e os esperados é significativa ou não. Assim, por exemplo, no caso da amostra de índios xavantes da Tabela 3.1 faríamos o cálculo abaixo:

Valores M MN N Total

Os valores de χ2 calculados para cada uma das amostras da Tabela 3.1 tornam evidente que as diferenças entre números observados e esperados não são significativas, podendo todas as amostras serem consideradas como extraídas de populações em equilíbrio de Hardy e Weinberg quanto aos genótipos M, MN e N.

Aqui é importante chamar a atenção do leitor para o fato de os qui-quadrados da

Tabela 3.1 terem apenas um grau de liberdade, apesar de existirem três classes esperadas. É que para o cálculo das classes esperadas são necessárias duas informações, isto é, o tamanho da amostra e a freqüência de um dos alelos. Sabendo-se que o número

de graus de liberdade do qui-quadrado é igual ao número de classes esperadas menos o número necessário de informações da amostra para o cálculo das proporções nessas classes, tem-se, no caso presente, que esse número é igual a um, pois 3 - 2 = 1.

Os exemplos apresentados nas Tabela 3.1, aliados a uma infinidade de outros mencionados na literatura pertinente, servem para demonstrar de modo inequívoco que, apesar de a lei de Hardy e Weinberg ser baseada em um modelo teórico, ela descreve suficientemente bem o que ocorre com grande número de genótipos nas populações reais, pelo menos em um determinado intervalo de tempo. Evidentemente, quando não se consegue demonstrar que uma amostra representa uma população em equilíbrio de Hardy e Weinberg, somos obrigados a investigar a(s) causa(s) desse desvio entre os fatores evolutivos e entre aqueles que alteram as freqüências genotípicas, como é o caso dos casamentos consangüíneos.

O aparente paradoxo da aceitação da hipótese de equilíbrio de Hardy e Weinberg nas populações humanas, apesar de elas estarem sabidamente expostas a fatores que deveriam afetar esse equilíbrio, encontra explicação na acomodação relativamente rápida dessas populações em um novo equilíbrio genético, toda a vez que elas são expostas à atuação de fatores evolutivos. Por outro lado, considerando que as taxas de mutação são bastante baixas, é de se prever que, durante um intervalo relativamente longo, a maioria das características monogênicas que não servem para estimular casamentos preferenciais deve mostrar equilíbrio de Hardy e Weinberg em grandes populações, que vivem em um ambiente relativamente estável, não sujeitas a migrações intensas, nem apresentando alta taxa de casamentos consangüíneos.

A comprovação da validade da lei de Hardy e Weinberg para numerosos caracteres mendelianos sem relação de dominância permite admitir que aqueles com esse tipo de relação também devem obedecer essa lei em grandes populações que vivem em um ambiente relativamente estável, não sujeitas a migrações intensas e que não apresentam alta taxa de casamentos consangüíneos. Tal extrapolação tem um valor prático notável, pois, com base nela, se conhecermos a freqüência populacional de indivíduos com fenótipo recessivo, poderemos estimar as freqüências gênicas e, por

Consideremos um par de alelos autossômicos A,a e que, em uma amostra

conseguinte, a freqüência com que ocorrem nessa população os indivíduos com fenótipo dominante que são heterozigotos. Vejamos como isso pode ser feito. aleatória de n indivíduos, x apresentam o fenótipo recessivo determinado pelo genótipo a, enquanto y apresentam o fenótipo dominante determinado pelos genótipos A ou Aa, o qual pode ser, por isso, representado por A_. Se aceitarmos que a população da qual foi extraída a amostra está em equilíbrio de Hardy e Weinberg em relação aos genótipos A, Aa e a, ou seja, se admitirmos que A = p2, Aa = 2pq e a = q2 teremos que n x = a = q2.

Nesse caso, a raiz quadrada dessa proporção estimará a freqüência q do alelo a, podendo-se escrever, portanto, ser q = n x e calcular o desvio padrão de q por intermédio de σ = 4n q - 12 , de acordo com Neel e Schull (1954) e Li (1972). Visto que p+q = 1, a freqüência p do alelo A será estimada a partir de p = 1-q e as freqüências dos heterozigotos Aa e dos homozigotos A serão facilmente obtidas, já que Aa = 2pq e A = p2.

Para demonstrar a aplicação dessas fórmulas tomemos um exemplo numérico a respeito dos grupos sangüíneos D-positivo e D-negativo do sistema Rh, também conhecidos como Rh-positivo e Rh-negativo. A presença do antígeno D é condicionada por um gene D do loco RHD situado no braço superior do cromossomo número 1, mais precisamente em 1p36.2-p34.3 (Cherif-Zahar et al., 1999). Em conseqüência de deficiências (deletions, em inglês) ou de outras alterações no gene D (Colin et al., 1991), tem-se como resultado a ausência de atividade desse gene, a qual pode ser simbolizada pelo alelo d. Os indivíduos com genótipo D ou Dd possuem fenótipo dominante D-positivo ou Rh-positivo, enquanto que aqueles com genótipo d possuem o fenótipo recessivo D-negativo ou Rh-negativo. Uma amostra da população do Estado de São Paulo, constituída de 2.039 indivíduos cujas hemácias foram testadas com um anti-soro anti-D (anti-Rho) revelou que, dentre os indivíduos examinados, 1.848 eram D-positivo e 191 D-negativo

(Beiguelman, 1963). Em vista disso, podemos dizer que, nessa amostra,

ou 9,37% eram homozigotos d e que

D_, isto é, os homozigotos D e heterozigotos Dd constituíam 90,63% da amostra.

Com base nesses dados, para estimar a freqüência de heterozigotos Dd na população da qual procede a amostra em questão, estimamos, inicialmente, a freqüência q do alelo d como abaixo:

e, a partir daí, resolvemos:

Se, em vez de querer estimar qual a freqüência de heterozigotos Dd quiséssemos saber qual a proporção de indivíduos D-positivo que são heterozigotos Dd, o cálculo teria que ser diverso, pois agora estamos diante de um problema de probabilidade condicional. Visto que queremos saber qual a fração de indivíduos heterozigotos (2pq) dentre aqueles que são D-positivo (p2 +2pq), temos que calcular a probabilidade de um indivíduo ser heterozigoto Dd, dado que ele é D_, ou seja, temos que calcular:

2qp2q 2pqp

Lembrando que p pode ser substituído por 1- q, pode-se escrever, também, que:

Usando os dados numéricos de nosso exemplo, tem-se que, na população estudada, a freqüência de heterozigotos dentre aqueles que são D-positivo pode ser estimada em 46,86%, pois

Em vista do exposto, se quisermos estimar qual a probabilidade de um casal constituído por cônjuges D-positivo gerar uma criança D-negativo, teremos que considerar a probabilidade de tais cônjuges serem heterozigotos Dd, dado que eles são D-positivo (D_). Considerando que os casais heterozigotos Dd × Dd têm probabilidade igual a ¼ de gerar uma criança D-negativo (d), tem-se que a probabilidade de um casal constituído por cônjuges D-positivo gerar uma criança D-negativo é calculada a partir da expressão:

de modo que, em relação à população em apreço, essa probabilidade é igual a 5,49%, pois 2

Se quiséssemos saber qual a probabilidade de um casal constituído por um cônjuge D-positivo e outro D-negativo gerar uma criança D-negativo, teríamos que levar em conta a probabilidade de o cônjuge D-positivo ser heterozigoto Dd dado que ele é D-positivo (D_). De fato, sabemos que entre os casais D-positivo × D-negativo somente podem gerar crianças D-negativo (d), com probabilidade 2 1, aqueles cujo cônjuge D-positivo é heterozigoto Dd. Portanto, a probabilidade de um casal composto por um cônjuge D-positivo e outro D-negativo gerar uma criança D-negativo é estimada a partir da expressão:

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