Genética de População humana

Genética de População humana

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produção do antígeno A, o gene B a produção do antígeno B, enquanto o gene O, quando em homozigose, é responsável pela falta dos antígenos A e B. Esses alelos, sabe-se atualmente, pertencem a um loco situado no braço inferior do cromossomo 9, mais precisamente em 9q31.3-qter (Cook et al., 1978; Narahara et al., 1986). Os alelos A e B mantêm uma relação de codominância entre si, de modo que os heterozigotos AB são responsáveis pelo grupo sangüíneo AB. Esses dois alelos apresentam relação de dominância sobre o alelo O. Por isso, os indivíduos homozigotos A ou os heterozigotos AO apresentam grupo sangüíneo A, aqueles com genótipos homozigoto B e heterozigoto BO apresentam grupo sangüíneo B, enquanto os indivíduos do grupo sangüíneo O são os homozigotos O.

trinômio (p + q + r)2, o que permite apresentar um quadro como o da Tabela 3.2

Designando as freqüências dos alelos A, B e O por, respectivamente, p, q e r, as proporções genotípicas e fenotípicas do sistema ABO esperadas nas populações em equilíbrio genético estável são aquelas calculadas por intermédio da expansão do

Tabela 3.2 Freqüências genotípicas e fenotípicas do sistema ABO clássico que são esperadas em populações em equilíbrio genético estável, sendo p, q e r as freqüências dos genes A,B e O.

Grupo

Sangüíneo (Fenótipo)

Genótipos Freqüência

Genotípica

Freqüência Fenotípica

A A AO p2 2pr p2 + 2pr

B B BO q2

2qr q2 + 2qr

AB AB 2pq 2pq

O O r2 r2

Com base nos elementos fornecidos na Tabela 3.2 é possível estimar as freqüências populacionais dos alelos do sistema ABO, a partir do conhecimento da distribuição fenotípica, isto é, de seus grupos sangüíneos. As melhores estimativas dessas freqüências são obtidas pelo método dos escores de verossimilhança máxima, com o auxílio de programas computacionais (Cabello e Krieger, 1997). Essas estimativas, entretanto, também podem ser obtidas de modo fácil com o emprego de métodos algébricos, dentre os quais, o que fornece valores muito semelhantes aos calculados pelo método dos escores de verossimilhança máxima é o proposto por Bernstein (1924,1925,1930). O próprio Stevens (1950) que, pela primeira vez, aplicou o método da verossimilhança máxima para estimar as freqüências dos genes do sistema ABO (Stevens, 1938), reconheceu que o método de Bernstein é muito eficiente, apesar

de sua simplicidade.

No método de Bernstein parte-se do princípio de que, se a amostra representar uma população em equilíbrio de Hardy e Weinberg, ter-se-á (p+q+r)2 = 1 e, para obter a freqüência do alelo O, basta extrair a raiz quadrada da freqüência observada de indivíduos do grupo O, pois, O2==r. Depois disso, deve-se calcular:

)(121OA122rprprpq+−=++−=+−= Visto que a soma dessas estimativas raramente fornece um valor exatamente igual a 1, elas são chamadas de estimativas preliminares e representadas por p’, q’ e r’. Para corrigi-las deve-se calcular o desvio (D) entre a unidade e a soma das estimativas, isto é, é necessário obter:

D = 1 – (p’+ q’+ r’) e calcular as estimativas corrigidas p, q e r por intermédio de:

Apliquemos essas fórmulas aos dados a respeito de uma amostra de 2.571 brasileiros caucasóides que apresentaram a seguinte distribuição de grupos sangüíneos do sistema ABO clássico, com os valores em porcentagem entre parênteses: A = 1001 (38,93) ; B = 250 (9,72); AB = 92 (3,58); O = 1228 (47,76) Com base nesses dados, calcularíamos:

D = -0,0009

D = 0,9991

Para verificar se a distribuição dos fenótipos na amostra estudada está de acordo com a hipótese genética, isto é, se a amostra representa, realmente, uma população em equilíbrio de Hardy e Weinberg, existe a alternativa de calcular um qui-quadrado a partir da razão entre o quadrado do desvio D e a sua variância. Visto que a variância do desvio D é σ2 (D) =

1 onde n é o tamanho amostral, o qui-quadrado pode ser

obtido como abaixo:

r n

Esse qui-quadrado terá apenas um grau de liberdade porque existem quatro classes fenotípicas (grupos A, B, AB e O) e são necessárias três informações da amostra para calcular os valores esperados nessas classes, isto é, o tamanho da amostra e as freqüências de dois genes. É importante salientar que nessa fórmula de qui-quadrado não é necessário empregar as estimativas corrigidas das freqüências gênicas, podendose partir das estimativas preliminares. Usando as estimativas preliminares das freqüências dos alelos A, B e O da amostra caucasóide de nosso exemplo obtemos a indicação de que ela representa uma população em equilíbrio de Hardy e Weinberg, pois:

Uma outra alternativa é a de calcular um qui-quadrado depois de comparar os números observados com os esperados em cada classe, isto é, a partir de:

nr nrpqnpqn nqrq nqrq nprp nprp onde A, B, AB e O são os números observados de indivíduos em cada um desses grupos sangüíneos. Assim, teríamos:

Como se pode constatar, os dois valores de qui-quadrado obtidos são idênticos, o que indica que qualquer das duas alternativas para calcular o qui-quadrado pode ser aceita. A primeira alternativa é menos trabalhosa, mas, nos casos em que a amostra não representa uma população em equilíbrio genético, a segunda alternativa é melhor do que a primeira porque permite detectar qual(ais) o(s) grupo(s) sangüíneo(s) que mostram

uma diferença significativa entre o observado e o esperado. Assim, por exemplo, se a amostra estudada não estivesse em equilíbrio por causa de um excesso de indivíduos do grupo sangüíneo AB, a aplicação da fórmula da primeira alternativa indicaria apenas que a amostra não representa uma população em equilíbrio genético, mas nada informaria a respeito do número excessivo observado de indivíduos do grupo sangüíneo AB.

Um bom expediente para facilitar o cálculo do qui-quadrado usando a segunda alternativa é o de trabalhar apenas com as freqüências relativas, deixando de multiplicálas pelo tamanho da amostra (n) mas não se deve esquecer, ao final das operações, de multiplicar o valor do qui-quadrado obtido pelo tamanho amostral, porque o valor obtido é igual ao do qui-quadrado dividido por n. Assim, usando os dados de nosso exemplo, teríamos:

e, multiplicando esse resultado por 2.571, obtém-se um valor de qui-quadrado muito próximo aos calculados anteriormente, pois 0,000276 × 2.571 = 0,7096; 0,30<P<0,50.

Quando os subgrupos sangüíneos A1, A2, A1B e A2B são levados em conta, o sistema ABO passa a incluir seis fenótipos explicados à custa de dez genótipos que, numa população em equilíbrio genético se distribuem como na Tabela 4.2.

Tabela 4.2. Freqüências genotípicas e fenotípicas do sistema ABO em uma população em equilíbrio genético, quando se consideram os subgrupos A1, A2, A1B e A2B.

Fenótipo Genótipo Freqüência

Genotípica

Freqüência Fenotípica

B B BO q2 2qr q(q+2r)

O O r2 r2

As freqüências preliminares p1’, p2’, q’ e r’ dos alelos A1, A2, B e O são estimadas a partir das freqüências fenotípicas A1, A2, A2B e O como abaixo:

r’=O Depois de determinar o desvio (D) entre a unidade e a soma das estimativas preliminares, isto é, depois de calcular:

D = 1 – (p1’+ p2’+ q’+ r’) as estimativas corrigidas p1, p2 e q das freqüências dos genes A1, A2 e B serão obtidas

pela multiplicação das estimativas preliminares p1’, p2’ e q’ por

2 D1. A estimativa corrigida r do alelo O pode ser obtida simplesmente pela diferença 1 – (p1+p2+q) ou

calculando

Para estimar as freqüências dos genes do sistema ABO em populações com o alelo Aint pode-se fazer o cálculo das estimativas preliminares como abaixo:

Depois de calcular o desvio D = 1 (p1’+ p’int + p2’+ q’+ r’), todas as estimativas corrigidas, com exceção de r, serão obtidas pela multiplicação das estimativas

preliminares por

2 D1. A estimativa corrigida r será obtida por intermédio de

1 – (p1+ pint+ p2+q) ou por intermédio de

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