Imunologia dos Tumores

Imunologia dos Tumores

UNIVERSIDADE ESTADUAL DO NORTE DO PARANÁ

Campus Jacarezinho

Centro de Ciências Humanas e da Educação

Centro de Letras, Comunicação e Artes

ANA CAROLINA ELEUTERIO

ANA PAULA PASCHOAL

BRUNA PAIVA

CINTYA DE OLIVEIRA

LETÍCIA BUDEL

IMUNOLOGIA DOS TUMORES

Prof°. DALVA

JACAREZINHO

2009

Imunologia dos tumores

A imunologia dos tumores é o estudo das interações entre o sistema imunológico e o câncer e surge após o uso de cirurgia, quimioterapia e radioterapia para impedir recaídas

O objetivo é compreender em que condições uma célula cancerosa pode ser reconhecida como estranha e ser eliminada pelo sistema imunológico, para depois conceber as técnicas terapêuticas que utilizam esses mecanismos para controlar ou destruir o tumor.

Causa dos tumores

A transformação de células normais em células malignas pode ocorrer de modo espontâneo ou ser induzida por agentes carcinógenos (químicos, físicos ou virais). A natureza dessa transformação ajuda a determinar se o sistema imune do hospedeiro dera capaz ou não de conter o tumor.

Essa área de conhecimento inclui o estudo de proteínas antigênicas de células tumorais, da resposta imune a tumores e das conseqüências imunológicas dos tumores. São consideradas importantes características das células tumorais, o crescimento autônomo sem estímulos exógenos, invasivo e metastático via linfática e sangüínea. Para a melhor aplicação do conhecimento imunológico, seria ideal que a célula tumoral produzisse antígenos específicos, não presentes nas células normais. Como isso não ocorre, têm sido estudados antígenos associados a tumores, chamados de Marcadores Tumorais, produzidos exclusivamente por célula neoplásica ou não exclusivamente, mas em quantidade suficiente para ser distinta da quantidade de tecidos não-neoplásicos.

  • Mutações espontâneas

Podem ocorrer devido:

  • Ao fato de que as quatro bases nucleotídicas podem existir sob duas formas diferentes, uma usual e outra muito rara. Quando uma base adquire, temporariamente, a sua forma rara, pode emparelhar-se com uma base diferente.

  • A erros na replicação do DNA motivados pela DNA polimerase. Quase sempre estes erros são reparados durante o processo de replicação do DNA, contudo, alguns persistem.

  • A erros na meiose ou mitose (não disjunção de homólogos ou cromatídeos, tendo como consequência à formação de células com excesso ou falta de cromossomas).

Podem ocorrer em qualquer gene e em qualquer local do gene, no entanto são mais frequentes em

  • Regiões com sequências de DNA repetitivas ou simétricas, os chamados pontos quentes. Nestes locais, aumenta o risco de uma cadeia de DNA emparelhar consigo própria durante a replicação;

  • Genes de maior tamanho, que, assim, têm uma maior probabilidade de sofrer alterações na sua sequência de bases;

  • Genes do genoma mitocondrial que não tem mecanismos de reparação do DNA.

  • Mutações induzidas

Agentes mutagênicos – substâncias químicas ou radiações que aumentam a probabilidade de ocorrência de mutações.

Principais agentes mutagênicos:

  • Fontes naturais de radiação como raios cósmicos, luz solar e minerais radioativos da crosta terrestre. Certos minerais da crosta (urânio, rádio, carbono 14...) emitem radiações ionizantes, os raios α, β e γ. Estas radiações, especialmente os raios γ, têm energia suficiente para remover elétrons dos átomos e quebrar o esqueleto de açucares e fosfato do DNA;

  • Substâncias químicas, como agentes aquilantes, acridinas, drogas usadas em quimioterapia, nitrosaminas e nitrito de sódio.

Formas de atuação dos agentes mutagênicos:

  • Alteração das bases nucleotídicas por agentes químicos. No caso do ácido nítrico e dos seus derivados, podem transformar a citosina presente no DNA, na sua forma rara; para tal, ocorre a conversão de -NH2 em =NH. Tem por consequência a alteração do emparelhamento das bases;

  • Adição de grupos químicos às bases por agentes químicos, como, por exemplo, o benzopireno, um dos componentes do fumo do tabaco, que adiciona um grupo químico à guanina, tornando-a indisponível para o emparelhamento das bases;

  • Danificação do material genético por radiações. As radiações ionizantes (raios X) produzem radicais livres, altamente reativos, e que podem alterar as bases do DNA para formas não reconhecíveis, ou causar anormalidades cromossômicas. As radiações ultravioletas do Sol são absorvidas pela timina do DNA, promovendo o estabelecimento de ligações covalentes entre bases adjacentes, o que causa grandes problemas durante a replicação do DNA.

Características

A imunologia tumoral se baseia no fato de que as células tumorais expressam antígenos que as distinguem das células normais. Esses antígenos podem ser divididos em 2 grupos:

Os antígenos tumorais representam uma variedade de moléculas que podem ser definidas como fatores séricos, fatores nucleares ou citoplasmáticos com especificidades distintas, os quais são capazes de contribuir consideravelmente no diagnostico e prognóstico das neoplasias, tornando assim um importante subsidio para o tratamento e a cura da doença.

Atualmente, os antígenos podem ser classificados através de diferentes modalidades variando conforme os padrões de expressão, ou seja:

  • Antígenos Tumorais Específicos (ATEs)

Antígenos Tumorais Exclusivos, são antígenos tumorais específicos, expressos somente em um ou em alguns tumores, através de processos de mutações que são características daqueles tumores

Só estão presentes nas células tumorais, mas não nas células normais do hospedeiro. Abordagens moleculares são mais gratificantes para identificar esses antígenos do que ouso de anticorpos monoclonais

  • Antígenos Associados aos tumores (ATAs)

São expressos, tanto em células normais, quanto em células cancerosas, porém a expressão quantitativa ou associada a outros marcadores serve para identificar as células tumorais. Os anticorpos monoclonais são ideais para a identificação desses antígenos.

Antígenos de transplante associados a tumor (TATA) que são reconhecidos pela imunidade mediada por células:

  1. Antígenos T

Esses antígenos são compartilhados por muitos tumores.

São aqueles que possuem a capacidade de estimular células B a produzirem anticorpos sem a necessidade da ativação da célula T auxiliar, que normalmente dá o segundo sinal para a deflagração da resposta imune (o primeiro sinal é dado pelo antígeno).

Em geral são polímeros com numerosos determinantes antigênicos repetidos e não produzem memória imunológica.

2. Antígenos específicos de tumor (TSTA)

Esses antígenos específicos para cada tumor.

3. Antígenos oncofetais

São antígenos de diferenciação presentes durante o desenvolvimento fetal, mas que normalmente não são expressos na vida adulta. Esses antígenos (AFP e CEA), no entanto, são expressos por células tumorais.

Imunoterapia

Para melhorar a capacidade do sistema imune de localizar e destruir o câncer, os pesquisadores desenvolveram modificadores da resposta biológica. Essas substâncias são utilizadas para as seguintes funções:

  • Estimular a resposta antitumoral do corpo, aumentando o número de células assassinas dos tumores ou produzindo um ou mais mensageiros químicos (mediadores);

  • Atuar diretamente como agentes assassinos de tumores ou mensageiros químicos;

  • Frear os mecanismos normais do corpo que suprimem a resposta imune;

  • Alterar as células tumorais, aumentando assim a sua probabilidade de desencadear uma resposta imune ou tornando-as mais suscetíveis a serem lesadas pelo sistema imune;

  • Melhorar a tolerância do organismo à radioterapia ou às substâncias químicas utilizadas na quimioterapia

O interferon é o modificador da resposta biológica mais conhecido e mais amplamente utilizado. Quase todas as células humanas produzem o interferon de forma natural, mas ele também pode ser produzido por meio de técnicas biológicas moleculares recombinantes.

Embora seus mecanismos de ação não estejam totalmente claros, o interferon tem um papel no tratamento de vários cânceres. Respostas excelentes (incluindo algumas curas) ocorreram em cerca de 30% dos indivíduos com sarcoma de Kaposi, em 20% dos indivíduos jovens com leucemia mielóide crônica e em 15% dos indivíduos com carcinoma de células renais. Além disso, o interferon prolonga o período esperado livre da doença em indivíduos que se encontram em remissão do mieloma múltiplo e de algumas formas de linfoma.

Na terapia com células assassinas, alguns dos linfócitos (um tipo de leucócito) do paciente com câncer são removidos de uma amostra de sangue.No laboratório, eles são expostos a uma substância chamada interleucina-2 (um fator de crescimento do linfócito T), para criar células assassinas ativadas pela linfocina, que são novamente injetadas no indivíduo pela via intravenosa. Essas células possuem uma maior capacidade que as células normais de detectar e destruir células cancerosas. Embora cerca de 25 a 50% dos indivíduos que apresentam melanoma maligno ou câncer do rim respondam bem à terapia com células assassinas ativadadas pela linfocina, essa forma de tratamento encontra-se ainda em fase experimental.

A terapia humoral (anticorpos) promove a produção de anticorpos pelo organismo. Substâncias como extratos de bactérias da tuberculose enfraquecidas (atenuadas), que sabidamente aumentam a resposta imune, foram tentadas em alguns tipos de câncer. A injeção de bactérias da tuberculose diretamente em um melanoma quase sempre provoca redução do câncer. Ocasionalmente, o efeito estende-se aos tumores que se disseminarama outras partes do corpo (metástases). Os médicos também têm utilizado com êxito as bactérias da tuberculose para controlar o câncer de bexiga que ainda não invadiu a parede do órgão.

Outra procedimento experimental envolve a ligação de anticorpos específicos contra o tumor com medicamentos antineoplásicos. Os anticorpos, sintetizados em laboratório e injetados no paciente, guiam os medicamentos até as células cancerosas.

Alternativamente, outros anticorpos sintetizados em laboratório podem aderir tanto à célula cancerosa quanto ao linfócito assassino, unindo as duas células de modo que o linfócito assassino consiga destruir a célula cancerosa. Até o momento, essa investigação ainda não pôde ser aplicada de forma ampla em qualquer esquema de tratamento antineoplásico.

Pesquisas recentes oferecem esperança de novos tratamentos. Alguns deles utilizam fragmentos de oncogenes, os quais são importantes na regulação e no crescimento celular.

Dosagem de Marcadores Tumorais

Na dosagem de marcadores tumorais têm sido apresentadas algumas dificuldades como desconhecimento dos mecanismos de liberação, metabolismo e excreção desses marcadores, distribuição não-gaussiana na população (sadia e com a neoplasia) e variáveis individuais. Dentre as principais aplicações das dosagens de marcadores tumorais, destacam-se a utilidade como marcador prognóstico e de follow up de paciente com diagnóstico e como marcador precoce na detecção de recorrências. Também podem ser aplicados na triagem de casos e no monitoramento terapêutico. Como essas dosagens devem ser consecutivas, é necessário utilizar métodos altamente sensíveis, precisos e reprodutíveis, padronizados frente a padrões de referência que permitam comparabilidade de seus resultados ao longo do tempo.

Nos testes para dosagens de marcadores tumorais são freqüentemente utilizados anticorpos monoclonais produzidos em camundongos no esquema de sanduíche. Em raras amostras humanas, parte das imunoglobulinas (Ig) pode interagir com essas os anticorpos monoclonais (HAMA – human anti-mouse antibodies) marcados, simulando a presença do marcador tumoral. Para superar essa dificuldade, podem ser empregados artifícios, como o uso de diluentes contendo proteínas murinas, o uso de anticorpos quiméricos, ou a fragmentação da molécula de anticorpo monoclonal. Os anticorpos monoclonais quiméricos podem ser construídos por DNA recombinante (transgênicos), em que substitui o gene da fração Fc da imunoglobulina do hibridoma murino pelo humano, ou ainda, pela produção de hibridoma humano, para o que é necessária a obtenção de clones humanos produtores de anticorpos anti-marcador tumoral, ainda inviável. A fragmentação de molécula de imunoglobulina retira parte da fração Fc, responsável pelo aparecimento dos HAMA. Nos kits da metodologia Elecsys® são empregados duas dessas abordagens simultaneamente, permitindo a garantia de não interferência de eventuais anticorpos HAMA.

MARCADORES TUMORAIS

MARCADOR

INDICAÇÃO

AUMENTO INESPECÍFICO

OBSERVAÇÃO

FSA

Indicação Câncer de próstata + exame clínico = 96% SMais sensível e menos específico que PAP.

Prostatite agudaAdenoma de próstata(toque retal, ciclismo, equitação, atividade sexual)

Marcador de escolha para triagem, diagnóstico e seguimento de câncer de próstata. Aumento pós-tratamento indica metástase.

Free Beta HCG

Câncer testicular quando associado com AFP (pior prognóstico)

Gravidez Coriocarcinoma (mola hidatiforme)

Marcador de escolha para diagnóstico e acompanhamento de câncer testicular

CA 125

Câncer OvarianoMaior sensibilidade para adenocarcinoma seroso (80%) que mucinoso

Patologias do epitélio celômico (ascite cirrótica, peritonites, pericardites)Endometriose, cistos ovarianos, final da gravidez

Marcador de escolha para câncer ovariano, incluindo indicação cirúrgica.

CA 15-3

Câncer de mamaÚtil para seguimentoAssociado com CEA maior sensibilidade

Patologias hepáticas benignas. Adenocarcinomas metastáticos (pâncreas, útero, pulmão)

Marcador mais específico para câncer de mama. Útil quando associado com CEA

Cath-D(cathepsina D)

Altos níveis – pior prognóstico do câncer de mama

Protease presente em todas as células e aumentada em tumor de mama

Dosagem no citosol das células tumorais. Marcador invasivo e fator de pior prognóstico

Calcitonina

Câncer medular de tiróideSensibilidade ~ 90%

Feocromocitomas, tumores trato digestivo e pâncreas, pulmão. Insuficiência renal crônica. Hiperparatiroidismo

Marcador de escolha para triagem, diagnóstico e seguimento de câncer medular tiroidiano

TGTireo-globulina

Câncer diferenciado de tiróide

Doenças da tiróideGraves, bócio nodular, tiroidites

Marcador de escolha para seguimento de câncer tiroidiano

CA 19-9

Carcinomas do trato digestivoPâncreas (85%)Trato biliarColorretal ( + CEA)Gástrico (+CEA e CA 72-4)

Patologias benignas de pulmão (fibrose cística), pancreatites

Marcador de alta especificidade para carcinomas de pâncreas e trato biliar

 

CA 72-4

Marcador específico de neoplasia(TGI, mucinoso de ovário, pâncreas)

Raríssimo em doenças benignasMetástases

Marcador útil para confirmar neoplasias quando associado com outros marcadores mais órgão-específicos.

AFP

Hepatocarcinoma (30 a 80%)Câncer testicular

Aumentado no líquido amniótico em defeitos do tubo neural.Cirrose e hepatites

Marcador de escolha para diagnóstico e seguimento de hepatocarcinomas

 

CEA

Câncer coloretalTrato digestivo (+ CA 19-9)Mama (+ CA15-3)Adenocarcinoma de pulmão

FumantesCirrose e insuficiência renal crônica

Marcador para seguimento quando associado com outro marcador. Melhor para câncer coloretal.

Cyfra 21-1

Câncer de pulmão (non-small cell)Em alguns tipos de câncer (bexiga, cérvix, cabeça e pescoço)

[E uma citoqueratina (fragmento 19)

Marcador de escolha para diagnóstico e seguimento de NSCLC (non-small Cell Lung Cancer)

Mecanismos

Mecanismos Imunológicos que atuam contra células tumorais

Praticamente todos os componentes do sistema imunológico podem contribuir para a defesa contra as células tumorais

Células T: são, sem dúvida, o principal mecanismo de defesa para o organismo contra essas células. Atuam tanto diretamente sobre elas (células CD8+) como ativando outros componentes do sistema imune ( as células CD4* que atuam através de linfocinas). Entretanto dependem de células apresentadoras de antígenos (APC), pois na maioria das vezes as células tumorais expressam apenas MHC classe I e não a classe II.

Células B: secretam anticorpos (o principal é a IgG) e funcionam como APC.Os anticorpos podem agir tanto fixando complemento quanto promovendo a ADCC (citotoxidade mediada por anticorpo)

Células NK**: representam a primeira linhagem de defesa do hospedeiro contra o crescimento das células transformadas. Também representam um auxílio quando recrutadas pelas células T. Sua ação é mediada pela liberação de fatores citotóxicos ou de granzinas e perforinas.

Macrófagos; são importantes na iniciação da resposta imune por desempenharem o papel de APC. Além disso podem atuar diretamente como células efetoras mediando a lise do tumor. As principais citocinas envolvidas na ativação dos macrófagos (MAF) SÃO O INF-γ, a IL-4, o TNF e o GM-CSF (fator de estimulação de crescimento granulócito-macrófago).

OBS:

* IL-2, IFN-γ e TNF são as principais citocinas envolvidas.

** As células transformadas comumente apresentam uma quantidade diminuída de MHC-I e é esse o sinal para as NK.

Mecanismos de escape das células tumorais

Imunosseleção: mutações randômicas (ao acaso), devido a instabilidade genética, produzem células tumorais que ao são reconhecidas como estranhas pelo sistema imune do hospedeiro e essas células, conseqüentemente são selecionadas (pelo próprio sistema imune),

Fatores solúveis: as células tumorais secretam substâncias que suprimem diretamente a reatividade imunológica.

Células T supressoras,

Tolerância: como as células tumorais, na maioria das vezes, não são apresentadoras de antígenos, elas não fornecem um sinal co-estimulador para as células T (interação B7-CD28 ou CD40-CD40L), o que leva a apoptose ou a um estado de anergia das células T.

Perda de antígenos do MHC (modulação): mais de 50% dos tumores podem perder um tumorais alelos de classe I do MHC, o que leva a uma incapacidade de apresentação de antígenos peptídeos tumorais.

Bibliografias

  • Artigos

Aspectos Imunológicos de Antígenos

Tumorais utilizados na detecção e tratamento

de neoplasias.

Karyne Morgado Loro, Irandaia Ubirajara Garcia (Faculdade

de Ciências Biológicas/PUC-Campinas)

ANTÍGENOS

Universidade Federal da Bahia

Faculdade de Medicina

Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal

Disciplina de Imunologia – MED 194

Monitor: Alessandro Almeida

  • Sites

Roche in News

http://www.rochediagnostica.com.br/roche_in_news/web/InNews_15/informe_cientf.asp

MSD - Brazil

http://www.msd-brazil.com/msdbrazil/corporate/index.html

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