Baixe EXCIPIENTES e ADJUVANTES e outras Notas de aula em PDF para Bioquímica, somente na Docsity! EXCIPIENTES e ADJUVANTES FARMACOTÉCNICOS Anderson de Oliveira Ferreira Mestre em Ciências Farmacêuticas São Paulo 2006 EXCIPIENTES FARMACOTÉCNICOS 1. Evolução do conceito No século 21, as funções e a funcionalidade dos excipientes, devem ser interpretadas de acordo com as novas tendências do mercado farmacêutico. O tradicional conceito de excipiente, como sendo simples adjuvante e veículo, química e farmacologicamente inerte, vem sofrendo grande evolução. Excipientes, anteriormente vistos como meras substâncias capazes de facilitar a administração e proteger o fármaco, são considerados, nos dias atuais, como constituintes essenciais, que garantem o desempenho do medicamento e otimizam a obtenção do efeito terapêutico. No passado, a atenção da indústria farmacêutica e dos órgãos de regulamentação direcionava-se, principalmente, para o controle da qualidade do fármaco, dando atenção menor aos excipientes. Todavia, a evolução tecnológica, econômica, científica e dos fatores de regulamentação, possibilitaram a observação de considerações especiais acerca do papel dos excipientes, de acordo com suas características físicas, inerentes ao emprego dos mesmos nos processos produtivos e na liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica (FF). Uma definição mais recente regulamentada pelo IPEC (International Pharmaceutical Excipients Councils) é a seguinte: “excipiente é qualquer substância, diferente do fármaco ou do pró-fármaco, que tem sua segurança avaliada e, a partir de então, pode ser incluída na forma farmacêutica, com as seguintes intenções: • possibilitar a preparação do medicamento; • proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade e a disponibilidade biológica do fá rmaco, além da aceitabilidade do paciente; • propiciar a identificação do produto; • melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado, não somente à segurança mas, também, com a efetividade do produto durante a estocagem e/ou o uso. De acordo com o IPEC, a característica de inércia deve ser desconsiderada, uma vez que, de algum modo, qualquer substância pode modificar a liberação, estabilidade e a biodisponibilidade do fármaco”. O surgimento e incremento da área biofarmacêutica, os sólidos conhecimentos adquiridos nesta área, a introdução dos biopolímeros no mercado e, a disponibilidade de tecnologias de produção e métodos analíticos sofisticados, capacitaram o profissional farmacêutico à desenvolver FF cada vez mais específicas (modified release), com maior seletividade na liberação do ativo (targeting) e, consequentemente, com eficácia terapêutica aumentada. É universalmente aceito que, excipientes são constituintes essenciais à preparação de FF devendo, portanto, ser objeto de importantes considerações durante a fase de pré-formulação. Atualmente, mais de 1000 produtos são usados como excipientes. Tais produtos, podem apresentar estruturas moleculares simples, com diferentes funcionalidades ou, até Fatores relacionados ao paciente idade; peso corporal; fatores fisiológicos: pH do TGI, esvaziamento e motilidade gástrica, tipo de dieta, dentre outros; presença de patologias associadas; Fatores relacionados à forma farmacêutica dependentes do fármaco e/ou excipientes: tamanho das partículas; forma polimórfica; solubilidade; constante de dissolução; coeficiente de partição óleo-água; velocidade de dissolução; estabilidade nos fluidos do TGI; forma química do fármaco (ex.base, sal); formação de complexos; capacidade de adsorção; tipo e quantidade e qualidade de excipientes empregados na formulação. dependentes do processo de fabricação: tipo de granulação; força de compressão; alteração de parâmetros do processo de produção (tempo de mistura, agitação ou secagem). Portanto, diversos são os parâmetros a serem considerados em uma etapa anterior à formulação. 3. Influência dos excipientes na liberação do fármaco Durante a produção de Formas Farmacêuticas sólidas, as propriedades dos excipientes, assim como a dos ativos, podem se refletir em diversos parâmetros, nomeadamente: compressibilidade, fluidez, uniformidade de conteúdo, lubrificação (escoamento e enchimento da matriz, ejeção dos comprimidos, preparação de cápsulas) e mistura. Ainda, podem ser influenciadas: dureza, friabilidade, uniformidade de conteúdo (UC), velocidade de desagregação, estabilidade do ativo, revestimento, dissolução e biodisponibilidade. Resumidamente: Propriedade Influência Tamanho e forma da partícula peso, UC, desintegração, dissolução Densidade e granulometria peso, UC, desintegração, dissolução, dureza Área superficial e porosidade desintegração, dissolução, formação de película de revestimento Hidratação estabilidade físico-química, desintegração, dissolução Forma polimórfica e grau de cristalinidade peso, UC, desintegração, dissolução, dureza Condições de armazenamento peso, UC, desintegração, dissolução, dureza 4. Características dos excipientes: Nas formas farmacêuticas, os excipientes representam a maior parte da forma farmacêutica (em relação ao volume da forma), quando comparados com a concentração do ativo. Do ponto de vista químico, a inércia atribuída aos excipientes deve ser encarada com certas reservas. Sua reatividade, apesar de baixa, pode ser potencializada por fatores físico- químicos do meio, desencadeando reações que podem levar à desestabilização da forma e/ ou degradação do fármaco: presença de grupos funcionais alcoólicos, grupos terpênicos em flavorizantes, corantes contendo iodo, espécies complexantes (EDTA) ou substâncias redutoras (lactose). Inúmeros excipientes possuem centros quirais (amido e celulose) que podem interagir com fármacos racêmicos. Outra característica dos excipientes clássicos é a inatividade farmacológica e toxicológica, o que não pode ser generalizado. Características de um excipiente ideal: • Toxicologicamente inativo. • Química e fisicamente inerte frente ao fármaco. • Compatível com outros ingredientes da formulação. • Incolor e insípido. • Elevada fluidez e boa capacidade de escoamento (sólido). • Alta capacidade de sofrer compressão (sólido). • Disponível a partir de diversas fontes, com custos adequados. • Fácil de ser armazenado. • Características reprodutíveis lote-a-lote. • Desempenho consistente com a forma farmacêutica ao qual se destina. 5. Função dos excipientes A maior parte das formas farmacêuticas são sólidas, semi-sólidas ou líquidas, nas quais o fármaco encontra-se diluído. Os excipientes capazes de fornecer à forma farmacêutica peso, consistência e volumes adequados, são os diluentes. Nestes casos, assumem a função de veículo, permitindo administração pela via desejada. Ainda, pode-se esperar que excipientes assumam a função de adjuvantes (verbo do Latim = "adjuvare"), auxiliando o fármaco à cumprir seu papel. Excipientes específicos são adicionados na tentativa de controlar e regular a velocidade de desintegração da forma e dissolução do fármaco, o que irá refletir no controle da quantidade de fármaco absorvido e na velocidade na qual este processo ocorre, ou seja, na biodisponibilidade do fármaco. De acordo com sua influência na estabilidade da formulação, liberação e absorção do ativo e características do processo de preparação, os excipientes podem ser agrupados em 3 categorias. Sendo que, de acordo com sua influência no processo produtivo, podem ser subdivididos segundo o tipo de formulação a ser preparada. As preparações podem ser otimizadas de acordo com o tipo de excipiente e a quantidade a ser incorporada. Categoria de excipiente de acordo com sua influência na estabilidade, absorção do fármaco e características do processo de preparação: Estabilidade Absorção do Fármaco antioxidantes desintegrantes quelantes plastificantes conservantes modificadores da liberação estabilizantes promotores da penetração tamponantes molhantes modificadores de pH formadores de filme/polímeros agentes bioadesivos/agentes encapsulantes Influência na preparação Para FF específicas: emulsões e suspensões agentes emulsificantes, suspensores géis agentes gelificantes sólidas diluentes, lubrificantes 5.1 Principais excipientes farmacotécnicos gástrico e obter a liberação do fármaco em meio entérico, promovendo liberação retardada do fármaco. A película empregada no revestimento é composta, basicamente, por um derivado polimérico insolúvel que pode ser de origem natural (ceras, shellacs, gelatina), derivados da celulose (metil ou etilcelulose, acetoftalato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose), copolímeros de ésteres acrílico e metacrílico (EudragitF 0 D 2 tipos L100, RS 30D, RS PM, S100, dentre outros); álcool polivinílico (PVA), acetato de polivinil, dentre outros. Agentes formadores de matrizes para liberação controlada F 0 D E substâncias de natureza polimérica empregadas com a finalidade de se obter liberação prolongada e/ou controlada do fármaco que se encontra disperso, uniformemente, na matriz. Podem apresentar diferentes naturezas. Exemplos: HPMC, CMC-Na, goma xantana, CarbopolF 0 D 2, diversos tipos de EudragitF 0 D 2, ágar-ágar, derivados polióxidoetilênicos (PEO's), dentre outros. Agentes emulsificantes F 0 D E usados para estabilizar formulações que possuem um líquido disperso no seio de outro líquido com ele imiscível. O emulsionante ou emulsificante mantém a estabilidade da dispersão. O produto final pode ser uma emulsão líquida ou semi-sólida (creme). Podem ser aniônicos, catiônicos ou anfotéricos. Ainda, podem ser naturais ou sintéticos. Exemplos: monoestearato de glicerila, álcool cetílico e gelatina. Podem ser empregados como agentes emulsivos auxiliares: CMC-Na, MC, alginato e pectina. Agentes surfactantes (tensoativos) F 0 D E substâncias que reduzem a tensão superficial. Podem ser usados como agentes molhantes, detergentes ou emulsificantes. Exemplos: cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, octoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio. Agentes suspensores F 0 D E agentes utilizados para aumentar a viscosidade da fase externa de uma suspensão (dispersão de sólidos, finamente divididos, no seio de um líquido no qual o fármaco é insolúvel). Reduzem a velocidade de sedimentação das partículas do fármaco. Agente doador de viscosidade ao meio. Agente suspensor Concentração usual pH aplicável Goma adraganta 0,50 – 2,00% 1,90 – 8,50 Goma arábica (goma acácia) 5,00 – 10,00 % ........... Goma xantana 0,3 – 0,5 % 3,0 – 12,0 Celulose microcristalina/CMC-Na (AvicelF 0 E 2 RC 591) 0,50 – 2,00% 3,50 – 11,00 CMC-Na 0,50 – 2,00% 2,00 – 10,00 Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 0,30 – 2,00% 3,00 – 11,00 Metilcelulose 0,50 – 5,00% 3,00 –11,00 Hidroxietilcelulose (NatrosolF 0 E 2) 0,10 – 2,00% 2,00 – 12,00 Bentonita 0,50 – 5,00% 3,00 – 10,00 dispersões melhores em pH neutro Alginato sódico 1,00 – 5,00% 4,00 –10,00 Carbômero (CarbopolF 0 E 2) 0,50 – 1,00% 5,00 –11,00 Povidona Até 5,00% Não é afetado pelo pH, exceto por pH extremamente cáustico Pectina 1,00 – 3,00% 2,00 – 9,00 Silicato de Alumíno e Magnésio (VeegunF 0 E 2) 0,50 – 2,50% 3,50 – 11,00 Dióxido de silício coloidal (AerosilF 0 E 2) 2,00 – 10,00% Até 10,70 Adaptado: Rowe et al., 2003. Agente doador de consistência F 0 D E usado para aumentar a consistência de uma preparação, em geral, uma pomada. Exemplos: álcool cetílico, cera branca, cera amarela, álcool estearílico, parafina, cera microcristalina, cera de ésteres cetílicos. Agentes de tonicidade (Isotonizantes) F 0 D E usados para obtenção de soluções com características osmóticas semelhantes às dos fluidos biológicos, à serem administradas pelas vias: ocular, nasal, parenteral. Exemplos: NaCl (0,9%), manitol (5,07%) e dextrose (5,51%). Umectantes F 0 D E substâncias empregadas para prevenir o ressecamento de preparações, principalmente, pomadas e cremes, por apresentarem a capacidade de retenção de água. Exemplos: glicerina, propilenoglicol, sorbitol. Agentes levigantes F 0 D E líquido usado como agente facilitador no processo de redução de partículas do fármaco, durante o preparo de emulsões, bases oleosas, dentre outras. Triturado juntamente com o fármaco. Exemplos: Agente levigante Densidade Miscibilidade Usos Óleo mineral (vaselina líquida) 0,88 miscível em óleos fixos (exceto óleo de rícino) imiscível com água, álcool, glicerina, propilenoglicol, PEG 400, e óleo de rícino bases oleosas base de absorção emulsões água/óleo Glicerina 1,26 miscível com água, álcool, propilenoglicol e PEG 400 imiscível com óleo mineral e óleos fixos emulsões bases óleo /água bases solúveis em água e ictiol Propilenoglicol 1,04 miscível com água, álcool, glicerina e PEG 400 imiscível com óleo mineral e óleos fixos emulsões base óleo/água bases solúveis em água PEG 400 1,13 miscível em água, álcool, glicerina e propilenoglicol imiscível com óleo mineral e óleos fixos emulsões base óleo/água bases solúveis em água Óleo de algodão 0,92 miscível com óleo mineral e outros óleos fixos incluindo o óleo de rícino imiscível com água, álcool, glicerina , propilenoglicol e PEG 400 o óleo de algodão ou algum outro óleo vegetal pode ser usado como substituto para o óleo mineral quando um óleo vegetal é preferido ou quando o sólido pode ser incorporado mais facilmente nestes óleos. Óleo de rícino 0,96 miscível com álcool e outros óleos fixos. Imiscível com água, glicerina, propilenoglicol, PEG 400 e óleo mineral ictiol ou bálsamo do Peru, mesmos usos descritos para o óleo de algodão. Polissorbato 80 (Tween ® 80) 1,06-1,09 miscível com água, álcool, glicerina, propilenoglicol, PEG 400, óleo mineral e óleos fixo s. Coaltar Circunstâncias em que um surfactante é desejado, pode ser incompatível com algumas emulsões água / óleo Agentes alcalinizantes ou acidificantes F 0 D E usados para alcalinizar ou acidificar o meio, respectivamente, para fornecer estabilidade ao ativo ou promover sua dissolução. Exemplos: Agentes acificantes (acidulantes) Agentes alcalinizantes Ácido cítrico Solução de amônia Ácido acético Carbonato de amônio Ácido fumárico Dietanolamina Ácido clorídrico (HCl) Monoetanolamina Ácido tartárico Hidróxido de potássio (KOH) Ácido bórico Hidróxido de sódio (NaOH) Bicarbonato de sódio Borato de sódio Trietanolamina Conservantes F 0 D E usados em preparações líquidas e semi-sólidas para prevenção do crescimento e desenvolvimento de microrganismos (fungos e bactérias). Exemplos de anti- Figura 1: Percepção regional dos paladares primários na língua humana. Fonte: Roy, 1997. Algumas correlações podem ser feitas entre sabor/odor e a estrutura química da substância. Por exemplo: o sabor azedo pode ser associado à presença de íons hidrogênio; o salgado, com alguns ânions e cátions; o amargo, com o alto peso molecular dos sais; o doce, com compostos polihidroxilados, compostos polihalogenados e alfa-aminoácidos; o sabor cortante pode ser associado à presença de insaturação na molécula; o odor de cânfora, com o átomo de carbono terciário da estrutura e, odores de frutas, com grupos ésteres e lactonas. Dentre os fatores responsáveis pelo sentido do paladar estão, também, envolvidos os seguintes fenômenos: calor - QUENTE ou FRIO; a ADSTRINGÊNCIA - devido à presença de taninos e ácidos; a ASPEREZA correspondente à textura e, a SENSAÇÃO DE FRESCOR, devido à ausência de calor. Durante o desenvolvimento das formulações, alguns requisitos são necessários para a identificação imediata do sabor e para que ele seja compatível com sensibilidade da mucosa oral. Algumas técnicas usadas para flavorização incluem: métodos de combinação, mascaramento, métodos físicos, métodos químicos e métodos fisiológicos. Um guia com uma seleção de sabores pode ser encontrado abaixo. Flavorizantes utilizados para mascarar alguns sabores primários: •Doce: baunilha, vanilina, tutti-frutti, uva, morango, framboesa, amora, hortelã-pimenta. •Ácido/azedo: cítrico, limão, laranja, cereja, framboesa. •Salgado: amêndoas, xarope de canela, xarope de ácido cítrico, xarope de maple , xarope de laranja, xarope de alcaçuz, framboesa. •Amargo: anis, café, chocolate, chocolate-menta, menta, limão, laranja, xarope de cacau, xarope de alcaçuz, cravo. •Salino + amargo: xarope de canela, xarope de laranja, xarope de ácido cítrico. •Oleoso: menta, anis, hortelã (ex. correção do sabor de preparações com óleo mineral). •Metálico: morango, framboesa, cereja, uva. •Insípido: associar edulcorante + flavorizante, xarope de limão ou xarope simples com tintura ou essência de limão. Sugestões de Flavorizantes por Classes de Fármacos • Antibióticos: cereja, abacaxi, laranja, framboesa, banana + abacaxi, banana + baunilha, côco + creme, morango, baunilha, limão-creme, cereja + creme, tutti-frutti, canela. • Antihistamínicos: cereja, canela, creme, uva, mel, pêssego + laranja, framboesa, baunilha, cacau. • Barbituratos: banana + abacaxi, banana + baunilha, canela + menta, groselha + morango, laranja. • Descongestionantes e expectorantes: anis, cereja, côco + creme, creme + menta + morango, groselha + pêssego, morango, limão, laranja, laranja + limão, abacaxi, laranja + pêssego, morango, framboesa, tangerina. • Eletrólitos: cereja, uva, framboesa. Nota: o corante a ser utilizado em uma formulação deve ser selecionado harmonicamente com o flavorizante (exemplo: verde para menta, vermelho para cereja, etc.) Sugestões de Flavorizantes para preparações veterinárias Pássaros: uva, laranja, tutti-frutti Gatos: carne, galinha, fígado, amendoim, peixe, queijo. Cães: carne, queijo, galinha, fígado, marshmallow, amendoim, framboesa. Equinos: maçã, cereja, cravo, caramelo, alfafa. Bovinos: anis, maple, cravo, alfafa, anis-alcaçuz. Caprinos: maçã, caramelo. Frangos: milho, melancia, leite. Furões: peixe, frutal. Iguanas: kiwi, melancia. Coelhos: banana-creme, alface. Porquinho-da-india: laranja, tutti-frutti. Primatas: bana, chocolate, framboesa. Répteis (exceto cobras): banana-creme, limão-creme. Adaptado: IJPC, 1997. Método de Combinação: a técnica de combinação compreende o uso de características comuns entre o sabor e o fármaco. Por exemplo, o uso do sabor de frutas pode ser combinado com o sabor azedo/ácido (sabor de laranja associado ao ácido ascórbico). Os sabores salgado/doce/azedo podem ser combinados com um sabor amargo. Também, o uso de um sabor levemente salgado pode minimizar o sabor azedo e, contribuir para que o sabor doce sobressaia. Ainda, já foi estabelecido que o sabor azedo pode potencializar o sabor amargo. Método de Mascaramento: o salicilato de metila, por possuir um cheiro muito forte, pode mascarar outros sabores ou sobressair-se em relação a muitos produtos. Métodos Físicos: dentre os métodos físicos, estão incluídas a formação de compostos insolúveis, a emulsificação de óleos, a efervescência, a elevação na viscosidade dos fluidos e o revestimento de comprimidos. Compostos insolúveis podem ser formados resultando em sabores pouco perceptíveis. O fármaco deve estar em solução para que seu sabor seja realçado, portanto, ativos em suspensão, geralmente, não transmitem sabor. Os óleos podem ser incorporados na fase interna de emulsões óleo-água, cuja fase externa aquosa pode ser adoçada ou flavorizada. Este é o princípio que está por trás da emulsão de óleo de fígado de bacalhau e da emulsão de óleo de rícino, nas quais o paciente experimenta, inicialmente, a fase aquosa externa adocicada. Métodos Químicos: os métodos químicos incluem absorção e complexação do princípio ativo, resultando na perda das características de sabores indesejáveis. Métodos Fisiológicos: métodos físiológicos incluem a utilização dos efeitos anestésico do mentol e da menta, que pode, ainda, ser usada para contribuir com um sabor mais agradável. Agentes flavorizantes podem apresentar-se como misturas complexas. A tabela seguinte ilustra o número de diferentes substâncias químicas que podem estar contidas em substâncias flavorizantes naturais ou artificiais. Exemplos dos números de diferentes constituintes presentes em alguns flavorizantes natutrais ou artificiais. Natural Artificial Cereja > 70 > 20 Banana > 150 > 17 Uva ~ 225 > 18 Morango > 130 > 36 Framboesa > 60 > 17 Muitos flavorizantes naturais possuem uma substância cujo gosto seja proeminente. Por exemplo, o constituinte ativo da cereja é o benzaldeído, na banana, o iso-amiloacetato e na laranja, o limoneno. A presença de determinados conservantes pode influenciar no sabor de uma preparação farmacêutica de uso oral. Os parabenos, por exemplo, podem transferir para a formulação um aroma floral indesejável (metilparabeno) ou promoverem uma sensação de dormência na língua (propilparabeno). Agentes corretores e evidenciadores do paladar Substância Uso e aplicação Óleo de anis (anetol) Amargo, preparações oleosas. Óleo essencial de canela (cinamaldeído) Preparações oleosas, salgado, amargo, preparações odontológicas. Óleo essencial de cravo (eugenol) Preparações odontológicas. Óleo essencial de menta (L-mentol, acetato de mentila) Amargo, dessensibilizante do paladar. Óleo essencial de laranja Amargo, ácidos, barbitúricos. Óleo essencial de limão (aldeído citral e limoneno) Amargo, ácido. FD&C vermelho #3 (eritrosina) Pobre Boa Razoá vel Modera da Razoável 7,7 FD&C vermelho #4 (Ponceau SX) Pobre boa Razoá vel Modera da Razoável 6,4 FD&C amarelo #5** (tartrazina) Boa Boa Boa Pobre Razoável 6,8 FD&C amarelo #6 Boa Boa Boa Pobre Razoável 6,6 FD&C vermelho #40 Boa Boa Boa Pobre Moderad a 7,3 *valor de pH de uma solução a 1% do corante. ** O amarelo de tartrazina está relacionado com manifestações do tipo alérgicas em pessoas sensíveis (incluindo pacientes com bronquite asmática). Apresenta reação cruzada em pacientes sensíveis ao ácido acetilsalicílico. Alguns corantes naturais também podem ser utilizados, tais como: • Amarelo: curcuma e vitamina B2. • Vermelho: carmim, colchonilha. • Verde: clorofila. • Alaranjado: betacaroteno. 5.3.3. Antioxidantes A oxidação é um processo que leva à decomposição da matéria-prima, com perda de sua função. A luz, o ar, o calor, a presença de contaminantes do meio (catalisadores F 0 A E metais pesados) e o pH do meio, são os agentes desencadeadores deste processo. O mecanismo de oxidação inicia-se com a formação do que chamamos de radicais livres. Agentes antioxidantes são substâncias capazes de preservar a formulação de qualquer processo oxidativo. São capazes de inibir a deterioração oxidativa (destruição por ação do oxigênio) de produtos fármaco-cosméticos, interferindo no desenvolvimento de ranço oxidativo em óleos e gorduras ou inativação de medicamentos. Antioxidantes que atuam interrompendo a formação das cadeias de radicais livres (antioxidantes verdadeiros): • • BHA • BHT • F 0 6 1-tocoferol (vit.E) • propilgalato Atuam sofrendo oxidação (agentes redutores): • • metabissulfito de sódio • bissulfito de sódio • ditionito de sódio • ácido ascórbico (vit.C) • palmitato de ascorbila Antioxidantes que atuam por mecanismos preventivos (antioxidantes sinergistas): • • Ácido cítrico • Ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) • Cisteína • glutation • metionina 5.3.3.1 Uso adequado de agentes antioxidantes 5.3.3.1.1 Antioxidantes para sistemas aquosos • ÁCIDO ASCÓRBICO: solubilidade de 1g/3mL de água, 1g/30mL de álcool. Concentração usuais (formulações aquosas): 0,01 – 0,1%. É incompatível com álcalis, íons de metais pesados, especialmente cobre e ferro, substâncias oxidantes, metenamina, cloridrato de fenilefrina, maleato de pirilamina, salicilamida, nitrito sódico, salicilato de sódio, salicilato de teobromina e picotamida. • BISSULFITO DE SÓDIO (NaHSO3): sabor desagradável. Instável ao ar, perdendo SO2 e oxidando-se, gradualmente, para sulfato. Solubilidade:1g/4mL de água, 1g/70mL de álcool. Concentrações usuais: 0,01- 1%. Inativa a adrenalina e a cisplatina. Incompatível com cloranfenicol e nitrato de fenilmercúrio. • METABISSULFITO DE SÓDIO (Na2S2O5): solubilidade de 1g/1,9mL de água, facilmente solúvel em glicerina e pouco solúvel em etanol. Concentrações usuais: 0,01 - 1,0%. Empregado em preparações farmacêuticas orais, parentais e tópicas. Incompatível com a epinefrina (adrenalina) e seus derivados, com o cloranfenicol e fenilacetato de mercúrio. Inativa soluções de cisplatina. Nota: Os sulfitos são conhecidos por causar alergia. • TIOSSULFATO DE SÓDIO (Na2S2O3.5H2O): solubilidade de1g/0,5mL de água, insolúvel em álcool. Concentração usual: 0,05%. • DITIONITO DE SÓDIO (Hidrossulfito de sódio) (Na2S2O4): muito solúvel em água e pouco solúvel em álcool. Concentração usual: 0,1 – 0,6%. O ditionito de sódio tem sido usado como antioxidante em preparações tópicas e como agentes redutores na remoção de manchas em tecidos. Hidroquinona + ácido retinóico 1)Bissulfito de sódio 0,2 – 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C pó 1,7% 2) Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona) + BHT 0,1% + EDTA-Na2 3) Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona) + Vitamina E (oleosa) 0,05% 4) ditionito de sódio 0,6% + BHT 0,05 – 0,1% Hidroquinona + ácido glicólico 1) vitamina C 1,7% + vitamina E 1% + EDTA-Na2 0,1% 2)ditionito de sódio 0,6% 5.3.4 Conservantes Conservantes empregados em preparações de uso oral Conservante Concentra -ção usual (%) Espectro de ação pH Solubilidade Incompatibili- dade Álcool etílico (etanol) F 0 B 3 10,0 Bactérias e fungos Ácid o Miscível com água, acetona, glicerina. Agentes oxidantes, gomas, cloretos e permanganato. Ácido benzóico e seus sais (benzoato de sódio) 0,1 - 0,2 Bactérias Gram +, bolores e leveduras 2,0 - 5,0 Água, etanol. Caolim, glicerina proteínas, tensoativos não iônicos (Tween 80), compostos quaternários e gelatina Ácido sórbico 0,05 - 0,2 Bolores e leveduras 2,5 - 6,0 Água, etanol, propilenoglicol, glicerina, óleos. Surfactantes não iônicos (Tween80) Sorbato de Potássio 0,1 - 0,2 Fungos e bactérias 2,5 - 6,0 Água, etanol, propilenoglicol. Surfactantes não iônicos Metilparabeno (NipaginF 0 E 2) 0,015 - 0,2 Bactéria Gram +, bolores, leveduras 3,0 - 9,5 Etanol, glicerina, propilenoglicol, água tépida. Surfactantes não iônicos (Tween 80), metilcelulose, gelatina, proteínas , sais de ferro e álcalis. P Propilparabeno (NipasolF 0 E 2) 0,01 - 0,2 idem metilparabeno. Conservantes para preparações de uso externo Conservante Espectro antimicrobiano pH ótimo Concentração usual (%) Incompatibilidades Ácido benzóico e benzoato de sódio Bolores e leveduras Bactérias Gram + 2,0 a 5,0 É ativo somente em meio ácido 0,1 – 0,5 Tensioativos não- iônicos (ex. Tween 80) Compostos quaternaries, gelatina, glicerina, proteínas Ácido sórbico Fungos e leveduras. Pouca atividade sobre bactérias 2,5 – 6,0 0,1 – 0,3 Levemente incompatível com tensioativos não- iônicos Sorbato de potássio Fungos, leveduras, pouca atividade microbiana 2,5 a 6,0 0,1 a 0,2 Surfactantes não- iônicos e alguns materiais plásticos Álcool benzílico Bactérias Gram- + e Gram - Ácido ≤5,0 1 – 3 Agentes oxidantes Agentes tensioativos não-iônicos (tween 80) Bronopol® 2-bromo-2- nitroproprano-1,3 diol É mais ativo contra bactérias Gram - do que contra Gram +. Tem baixa atividade fungicida e esporicida. 5,0 –7,0 0,01 – 0,1 Não é afetado significativamente pela presença de proteínas e tensioativos não- iônicos. Os compostos sulfidr ilos (cisteína e tioglicolato), tiosulfato e metabissulfito são seus antagonistas. Se inativa na presença de 0,1% de cloridrato de cisteína. Clorexidina Bactérias Gram + e Gram - (pouco ativa contra Pseudomonas spp) Pouco ativa contra fungos. 5,0 – 8,0 0,01 –0,1 Tensioativos aniônicos, gomas, alginato de sódio. Inativada parcialmente por lecitina e Tween 80. Cloreto de benzalcônio Bactérias Gram + e algumas Gram - 4,0 – 10 0,05 a 0,1 Agentes aniônicos, sabões, nitratos, metais pesados, citrato, proteínas. Pode ser adsorvido por materiais plást icos. Inativado por lecitina e Tween Conservante Espectro antimicrobiano pH ótimo Concentração usual (%) Incompatibilidades Diazolidinil Uréia (Germall ® II) Efetivo contra Bactérias Gram + e Gram -. Apesar de apresentar uma certa ação antifúngica, se recomenda utiliza-lo em associação com parabenos ou outro conservante com atividade antifúngica. 3,0 – 9,0 0,1 a 0,5 É compatível com a maioria dos ingredientes cosméticos. Se inativa por diluição. Dimetilodimetil hidantoína (DMDM hidantoína, Glydant®) Amplo espectro contra bactérias 4,0 – 9,0 0,15 – 0,6 Compatível com tensioativos aniônicos , catiônicos, não-iônicos e proteínas. Se inativa por diluição e filtração. Etanol (Álcool etílico) Bactérias e fungos Ácido F 0 B 310 Pode ser inativado por agentes não iônicos. O álcool a 95% é incompatível com goma arábica, albumina, cloretos, ácido crômico e permanganato. Fenoxietanol (Phenoxetol®, Chemynol® F) Nota: É comercializado tb. na forma de misturas com parabenos. Bactérias Gram negativas Ativo contra Pseudomonas em altas concentrações Ampla faixa de pH 0,5 a 2 Se inativa por diluição e uso de agentes emulsificantes não- iônicos tal como o Tween 80 Glutaraldeído (Glutaral®, Ucarcide® 250) Bactericida muito efetivo frente bactérias 3,0 – 9,0 0,01 – 0,1 Estável em temperaturas abaixo de 38o C. a presença 5.3.5 Edulcorantes Um grande número de agentes são utilizados como edulcorantes, incluindo a sacarose, glicose, xarope de milho, sorbitol, manitol e outros açúcares. Normalmente estes açúcares são empregados em grandes concentrações, influenciando na viscosidade do veículo e podendo retardar a velocidade de dissolução de algumas drogas. Edulcorantes não-calóricos (ex. sacarina, aspartame) também podem ser empregados, com a vantagem de apresentarem poder adoçante muito maior do que os açúcares. Principais edulcorantes empregados em formulações orais Edulcorante Concentra ção usual ( % ) Solubilidade *Poder adoçant e pH estabilid ade Incompatibili- dade / Segurança Sacarose Até 85 Água, álcool 1,0X ...... Metais pesados podem conduzir a incompatibilidade com ativos (vit.C) Sorbitol 20 – 70 Água 0,5 – 0,7 X ....... Íons metálicos di e trivalentes em condições extremamente ácidas ou alcalinas. Manitol 7 Água (1:5,5) Álcool (1:83) Glicerina (1:18) 0,5 – 0,7 X Promov e sensaçã o refresca nte. ....... Forma complexos com alguns metais (Fe, Al, Cu). Soluções >20% podem precipitar com NaCl, KCl e em contato com plástico. Sacarina sódica 0,04 – 0,6 Água (1:1,2) 300 X > 2,0 Altas temperaturas (>125F 0 B 0C) Esteviosídeo 0,1 – 0,5 Muito solúvel em água. 300 X ........... ............... Aspartame** 0,1 – 0,5 Água (1:100) 180 X 2,0-5,0 Altas temperaturas. Ciclamato sódio 0,17 Água (1: 5) 30 X Estável em ampla faixa de pH. ........ Ciclamato de cálcio 0,17 Facilmente solúvel em água, 30 X Estável em ampla faixa de ........ praticamente insolúvel em etanol. pH. Edulcorante Concentra ção usual ( % ) Solubilidade *Poder adoçant e pH estabilidade Incompatibili- dade / Segurança Dextrose ...... Solúvel em água (1:1), solúvel em glicerina, solúvel em etanol (1:60) 0,65X ........ Incompatível com cianocobalamin a, sulfato de kanamicina, varfarina sódica, novobiocina sódica. Decomposição de vit. Do complexo B pode ocorrer com a dextrose aquecida.Pode reagir com aminas (Reação de Maillard), amidas, aminoácidos, péptides e proteínas. Pode sofre decomposição com álcalis fortes. Xarope de milho (Glicose líqu ida, KaroF 0 E 2) 20 – 60 Miscível com água; parcialmente miscível com etanol. ...... ........ Utilizado como veículo de formulaçõe farmacêuticas (ex. veículo de soluções orais e xaropes). Pode ser consumido por diabéticos. Acesulfame de K*** 0,3 – 0,5 Água (1:3,7) 180-200 X (pH ácido) Boa estabilidade ao calor . Sinergismo edulcorante com ciclamato sódico e aspartame. Sucralose*** * 0,03 – 0,24 (alimentos) Concentrações maiores podem ser eventualmente utilizadas na edulcoração de medicamentos. Facilmente solúvel em etanol (95%), metanol e água. 300 – 1000X Estável em pH neutro e ácido (entre 2,0 – 8,0.) pH ótimo: 5,0 – 6,0 Temperatura: estável na faixa de -18o a +210o C. Edulcorante Concentra ção usual ( % ) Solubilidade *Poder adoçant e pH estabilidade Incompatibili- dade / Segurança Maltitol solução (derivado hidrogenado e hidrolisado de amido, LycasinF 0 E 280/5 5) Até 100 Utilizado sozinho ou em combinação com outros excipientes Água, glicerina, propilenoglic ol. Miscível com etanol. 0,75 X 3,0 a 9,0 Baixo índice glicêmico. Consumo por diabéticos com supervisão. > 50g/dia pode causar flatulência e diarréia. Xilitol ........ Água (1:1,6) Álcool (1:80) propilenoglic ol (1:15) 1,0X ......... Incompatível com agentes oxidantes. O xilitol tem o índice glicêmico muito baixo e é metabolizado independentem ente da insulina. É considerado seguro para diabéticos. Frutose 45 – 99,5 Água (1:0,3) 1,17X ...... Ácidos e bases fortes. Na forma aldeídica, reage com aminas, aa, péptides e proteínas (coloração marrom). Estabilidade ao calor até 70F 0 B 0C. Propriedade evidenciadora do sabor. Limitação de dose para anidra ou uma mistura de F 0 6 1 e F 0 6 2-lactose anidras, com umidade inferior a 1%. A F 0 6 2-lactose encontrada no mercado contém uma mistura de 70% de F 0 6 2-lactose e 30 % de F 0 6 1-lactose. A lactose natural pode ser facilmente modificada, química e fisicamente. Por muitos anos, somente a F 0 6 1-lactose monohidratada esteve presente no mercado e, devido a sua baixa capacidade em fluir livremente, suas características de compressão são melhores que a da forma anidra. Na década de 70, foi desenvolvida a lactose spray-dried, sendo considerado o primeiro excipiente desenvolvido, especificamente, para sofrer compressão direta, revolucionando a preparação de comprimidos por este processo. A lactose amorfa obtida por spray-dried, melhora a compactabilidade dos pós e a força tênsil dos comprimidos, a medida que seu conteúdo na mistura é aumentado. Isto pode ser explicado como conseqüência do aumento na deformabilidade do material devido a ação plastificante da água e ao aumento da área de contato entre as partículas, por causa da variação entre as forças ligantes entre elas. Celulose F 0 D E é empregada como excipiente farmacêutico desde os anos de 1950, quando o Solka-flockF 0 D 2 foi colocado no mercado. Apresenta-se como um pó fino que pode ser usado como diluente e desagregante. Contudo, possui características pobres de fluxo e compactação, sendo pouco indicada para o processo de compressão direta. A celulose pulverizada pode ser obtida por purificação e redução da F 0 6 1-celulose, com grau de cristalinidade entre 15 e 45%. Dentre os inúmeros tipos de celulose disponíveis no mercado, pode ser citada a ElcemaF 0 D 2, encontrada como pó micronizado ou granulado de diversos tamanhos. Na tentativa de melhorar as características da celulose, várias modificações foram feitas. Dentre elas, aquela que levou à obtenção da celulose microcristalina (MCC), na qual parte da F 0 6 1-celulose sofre despolimerização por hidrólise ácida para remoção das frações amorfas de celulose, produzindo partículas microcristalizadas. Para obter um pó deformável, a celulose é lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spray- dried. A celulose microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo PM. O grau de cristalinidade é importante devido à influência em várias propriedades incluindo compactação e absorção de água interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do produto acabado. A composição química e a estrutura da MCC irão depender da MP empregada e das condições de produção. Como conseqüência, vários tipos de MCC encontram-se disponíveis no mercado com diferentes granulometria, cristalinidade, morfologia e conteúdo de água e, consequentemente, com diferentes parâmetros funcionais e aplicação. O primeiro tipo comercializado foi o AvicelF 0 D 2, nos anos de 1960. Hoje em dia, continua sendo um dos excipientes mais empregados na preparação de FF sólidas. Apresenta excelentes características de fluxo e compactação, podendo ser usado para compressão direta, eliminando a necessidade da adição de agente lubrificante na formulação. Sua excelente ação como agregante é decorrente da formação de ligações de H entre as cadeias adjacentes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo natural de interação e reticulação. Quando MCC é utilizada, baixas forças de compressão são suficientes para produzir compactação adequada, resistente e com baixa friabilidade. Após compactação, as partículas podem sofrer deformação plástica (comportamento macio) e aglomeram-se formando ligações de H entre as moléculas adjacentes, oferecendo ao sistema, uma compactação resistente e particular. Contudo, esta capacidade de compactação é menor que a do amido, sofrendo desagregação rapidamente. Pode ser empregada como diluente, desagregante e agente de esferonização na produção de pellets. Quando comparada com outros excipientes, a MCC apresenta alto custo. Pode, portanto, ser usada em combinação com outras MP, mais baratas: lactose, amido, manitol, dentre outros. Ciclodextrinas F 0 D E são exemplos de excipientes conhecidos desde 1890 que, contudo, têm sido recolocadas, recentemente no mercado, como agentes complexantes de ativos, na tentativa de melhorar aspectos de solubilidade, estabilidade, reatividade e absorção, dentre outros. Combinação de excipientes F 0 D E a combinação de 2 ou mais excipientes para a obtenção de certa mistura de excipientes é comum na prática farmacêutica para melhorar características de excipientes isolados e eliminar possíveis imperfeições. As propriedades finais dos excipientes dependerão, dentre outros fatores, da tecnologia de preparo: mistura ou aglomeração pelo método de spray-dryer. 7.1 Biopolímeros Recentes avanços nas áreas de tecnologia farmacêutica e bioengenharia têm permitido o desenvolvimento de sistemas de liberação de fármacos cada vez mais específicos e seletivos, preparados a partir de materiais que podem ser mantidos em contato com sítios orgânicos sem causar qualquer dano tecidual e possibilitando liberação adequada do fármaco no sítio da ação e/ou por extensos períodos de tempo. Uma categoria de polímeros que pode ser utilizada nas estratégias de liberação de fármacos é a dos polímeros biodegradáveis, também conhecidos como biopolímeros. Estes são, primariamente, polímeros insolúveis em água mas que são eliminados pelo organismo ou, são capazes de sofrer decomposição química resultando na formação de unidades monoméricas solúveis que serão excretadas. A degradação do polímero em oligômeros pequenos ou unidades monoméricas menores é preferível àquelas substâncias de alto peso molecular que, freqüentemente, induzem a respostas tóxicas. A biodegradação polimérica envolve, usualmente, hidrólises químicas ou enzimáticas. O controle da liberação do fármaco a partir de uma forma farmacêutica associa-se, cada vez mais, à utilização de um sistema polimérico apropriado. A concepção de medicamentos sólidos orais de liberação prolongada baseia-se, especialmente, em dois princípios: separação da substância ativa do meio de dissolução por um revestimento ou membrana ou, mistura íntima entre o fármaco e excipientes, conferindo à preparação farmacêutica, resistência à desagregação. Os polímeros são, pelas vantagens tecnológicas que apresentam, adjuvantes de destaque nesta área da farmacotécnica. 7.1.1 Polímeros acrílicos e metacrílicos O emprego de polímeros acrílicos e metacrílicos na área farmacêutica vem sendo difundido, principalmente, devido à grande quantidade de copolímeros que podem ser obtidos através de diferentes combinações de monômeros e co-monômeros, originando polímeros com propriedades bem distintas. Devido à sua natureza multifuncional, propriedades únicas e biocompatibilidade, os polímeros acrílicos compõem um importante grupo de excipientes farmacêuticos. As características variadas destes polímeros podem estar relacionadas, dentre outros fatores, às diferentes propriedades químicas dos grupos funcionais ligados à cadeia carbônica principal do polímero. Os acrilatos e os metacrilatos diferenciam-se pela substituição do hidrogênio do primeiro, por um grupamento metila, no segundo. A ausência de grupamentos metila, que conerem características hidrofóbicas, nos derivados acrílicos, resultam em sua maior reatividade e hidrofilicidade quando comparados aos derivados metacrílicos. Devido à presença do grupo metil no ácido metacrílico, este é um ácido fraco (pKa 4,66) sendo, portanto, insolúvel em água, exceto aqueles carboxilados que são solúveis em pH neutro ou alcalino. Os grupos ésteres presentes nos ésteres polimetacrílicos são estáveis ao ataque hidrolítico por ácido ou bases diluídas. R1 H2C C COR2 Estrutura química básica dos derivados acrílicos e metacrílicos. Nome químico R1 R2 Ácido Acrílico H OH Ácido Metacrílico CH3 OH Metilacrilato H O - CH3 EudragitF 0 D 2 L 100-55 EudragitF 0 D 2 L 30 D Copolímeros do ácido metacrílico Tipo C Solúveis nos fluidos intestinais em valores de pH a partir de 5,5. Trietilcitrato e polietilenoglicol EudragitF 0 D 2 S Copolímero do ácido metacrílico Tipo B Solúvel em pH acima de 7,0. Trietilcitrato e polietilenoglicol EudragitF 0 D 2 RL Copolímero metacrilato de amônio Tipo A Filmes de alta permeabilidade. Trietilcitrato e polietilenoglicol EudragitF 0 D 2 RS Copolímero metacrilato de amônio Tipo B Filmes de baixa permeabilidade. Trietilcitrato e polietilenoglicol EudragitF 0 D 2 NE Dispersão polimérica Filmes de média permeabilidade. Não é necessário 7.1.2 Polímeros derivados da celulose A celulose é um polímero natural linear, composta por unidades glicosídicas, as quais se encontram unidas por ligação F 0 6 2 (1 F 0 A E 4). Os anéis glicosídicos apresentam sítios reativos: uma hidroxila primária em C6 e duas hidroxilas secundárias em C2 e C3. Os derivados da celulose são obtidos por substituições nestas posições. A introdução do grupamento metila origina a metilcelulose (MC); a reação com o cloroacetato de sódio fornece a CMC-Na; a hidroxietilcelulose (HEC) é obtida pela reação da celulose com o óxido de etileno. Além dos éteres derivados da celulose podem, também, ser obtidos, através de reações adequadas, ésteres de celulose. As substituições feitas no polímero de origem fornecem derivados com características mais adequadas ao que se pretende. Por exemplo, controlando-se o peso molecular do grupo substituinte, pode-se obter éteres de celulose com diferentes graus de viscosidade. O controle no grau de substituição, isto é, no número de grupos hidroxílicos substituídos, pode fornecer éteres de celulose com diferentes características de solubilidade em água ou outros solventes de uso farmacêutico. Os derivados da celulose compreendem uma série de polímeros solúveis em água e/ ou solventes orgânicos. Podem ser empregados nas formulações como agentes espessantes, suspensores, protetores, aglutinantes, formadores de filmes para revestimento ou como formadores de matrizes. Como principais exemplos de polímeros derivados da celulose utilizados como formadores de matrizes hidrofílicas temos a metilcelulose (MC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), acetoftalato de celulose (CAP) e a carboximetilcelulose sódica (CMC-Na). Fórmula estrutural das unidades de repetição que dão origem aos polímeros derivados da celulose. Principais polímeros derivados da celulose. Polímero Substituinte R' Substituinte R Metilcelulose H CH3 Hidroxipropilmetilcelulose CH3 CH2CH(OH)CH3 Etilcelulose H CH2CH3 Hidroxipropilcelulose CH2CH(OH)CH3 CH2CH(OH)CH3 Hidroxietilcelulose CH2CH2OH CH2CH2OH Carboximetilcelulose sódica OCH2CH2OONa OCH2CH2OONa 8. Principais excipientes farmacotécnicos empregados na manipulação de formas farmacêuticas magistrais Para fins didáticos, os excipientes encontram-se agrupados de um modo racional. Todavia, deve-se observar que um mesmo excipiente pode ser empregado em diferentes formas farmacêuticas, exercendo funções distintas, de acordo com a concentração empregada e o tipo de preparação. 8.1 Polímeros derivados da celulose empregados agentes espessantes e gelificantes: 8.1.1 Hidroxietilcelulose (NatrosolF 0 D 2, Cellosize®) Descrição: é um éter de celulose parcialmente substituído, não-iônico e hidrossolúvel. São sinônimos: CellosizeF 0 D 2, hidroxietiléter de celulose, HEC. É um pó higroscópico, inodoro e insípido, que apresenta cor branca ou ligeiramente amarelada. Devido a sua natureza não- iônica, o mecanismo de liberação de matrizes preparadas com HEC é independente do pH. Encontra-se disponível no mercado com diferentes viscosidades. Propriedades: solução aquosa a 1%p/v possui pH entre 5,5 e 8,5. Possui PF compreendido entre 135 e 140F 0 B 0C. Empregos: pode ser empregada como agente espessante para preparações oftálmicas e tópicas, como ligante ou agente de revestimento para FF sólidas. Sua concentração na preparação vai depender do solvente empregado, do PM e do grau de viscosidade. Solubilidade: solúvel em água (quente ou fria), forma solução clara e homogênea. Praticamente insolúvel em acetona, etanol, éter e outros solventes orgânicos. Em alguns solventes polares, como os glicóis, pode ser parcialmente solúvel ou sofrer intumescimento. Estabilidade e estocagem: embora seja higroscópico, caracteriza-se por ser um pó estável. Deve ser estocado em ambiente isento de umidade e calor e em recipiente hermeticamente fechado. Incompatibilidades: insolúvel em vários solventes orgânicos. Alguns sais, de acordo com a concentração das soluções, podem precipitar na presença de HEC: carbonato de Na, sulfato de Al, sulfato de Na, etc. É incompatível, também, com alguns compostos hidrossolúveis: gelatina, MC, PVA e amido. Segurança: material não tóxico e não irritante. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso, primariamente, em formulações oftálmicas e tópicas. Ainda, pode ser empregada na preparação de xaropes e comprimidos. Devido ao elevado nível residual de etilenoglicol empregado para sua preparação, seu uso em medicamentos parenterais e em produtos alimentícios, não é permitido. Sugestões de formulações Gel de NatrosolF 0 D 2 F 0 D E é o gel de maior interesse para veiculação de ativos em dermatologia. Apresenta caráter não iônico sendo solúvel em água quente ou fria. Indicado para a incorporação de fármacos que provoquem abaixamento do pH final da formulação como, por exemplo, ácido glicólico. Forma filme não oclusivo e de fácil remoção com água. Gel aquoso de Hidroxietilcelulose (Gel não-iônico) Hidroxietilcelulose 1,0 – 2,2 – 3% Metilparabeno 0,2% Imidazolidinil uréia (Germall 115F 0 D 2) 0,1% Água deionizada qsp 100% Gel Hidroalcoólico de Hidroxietilcelulose (NatrosolF 0 D 2) Hidroxietilcelulose (NatrosolF 0 D 2) 1,75% Álcool etílico absoluto 30% Descrição: derivado da celulose isento de cor, odor e sabor. Pode ser encontrada sob diversos nomes comerciais tais como, CelacolF 0 D 2, MethocelF 0 D 2, Culminal MCF 0 D 2. Apresenta-se sob a forma grânulos ou pó amarelo-esbranquiçado. É insípido e inodoro. Dispersões aquosas são neutras. Pode ser empregada em formulações cujo pH compreende-se entre 2 e 11, sem sofrer variação significante na viscosidade. Intumesce em água, produzindo solução viscosa, coloidal e clara ou opalescente. Propriedades: solução aquosa a 1%p/v apresenta pH entre 5,5 e 8,0. Possui PF entre 280 e 300F 0 B 0C. Empregos: pode ser usada em preparações orais e tópicas. Diluente de preparações laxativas (5 - 30%); cremes, géis e pomadas (1 - 5%); agente emulsificante (1 - 5%); preparações oftálmicas (0,5 - 1,0%); agente formador de matriz para liberação sustentada (5 - 75%); ligante (2 - 6%); agente de revestimento (0,5 - 5%); desintegrante (2 - 10%). Solubilidade: solúvel em água fria, formando solução viscosa coloidal. Praticamente insolúvel em clorofórmio, etanol (95%) e éter. Estabilidade e estocagem: pó estável e ligeiramente higroscópico. Soluções são estáveis em pH compreendido entre 3 e 11. Elevação da temperatura reduz a viscosidade. Soluções aquosas são suscetíveis à contaminação microbiana. Deve ser estocado em ambiente isento de umidade e calor e em recipiente hermeticamente fechado. Incompatibilidades: incompatível com nitrato de prata, metilparabenos, propilparabenos, butilparabenos, cloreto de cetilpiridíneo, clorocresol, cloreto de mercúrio, ácido paraminobenzóico, ácido tânico e resorcinol, dentre outros. Sais de ácidos minerais, particularmente, polibásicos, fenóis e taninos, podem coagular soluções de MC. Pode precipitar na presença de concentrações elevadas de eletrólitos. Ainda, pode complexar a tetracaína. Segurança: material não tóxico, não alergênico e não irritante. Após administração oral, não é digerida ou absorvida, sendo não calórica. Em grandes quantidades pode causar flatulência e distensão gastrintestinal. Pode agravar casos de doenças gastrintestinais. Obstrução esofágica pode ocorrer na presença de pouca quantidade de líquido. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em formulações de comprimidos, pastilhas, preparações oftálmicas, cápsulas, injetáveis IM, suspensões, preparações tópicas e vaginais. Sugestão de formulação Formulações a base de metilcelulose de 1 a 5% podem ser utilizadas na preparação de xaropes, originando um veículo adequado para preparações orais líquidas. Podem ser adicionados conservantes, tais como benzoato de sódio ou sorbato de potássio (200mg/ 100mL de xarope). A inclusão de solução de MC em xaropes simples pode originar um excelente veículo para incorporação de fármacos destinados ao uso pediátrico. Solução de metilcelulose 1 a 5% 1% 2% 3% 4% 5% MC 1500cP Água puruficada 1g qs 100mL 2g qs 100mL 3g qs 100mL 4g qs 100mL 5g qs 100mL Veículo oral líquido contendo metilcelulose 1% Solução MC 1% Glicerina Xarope flavorizado Benzoato de sódio ou sorbato de potássio 50mL 3mL qs 100mL 200mg Gel de Metilcelulose Metilcelulose 1500cps 5% Imidazolidinil uréia (Germall 115F 0 D 2) 0,1% Sorbato de potássio 0,1% Água deionizada qsp 100% 8.1.4 Carboximetilcelulose sódica (CMC-Na): Descrição: apresenta-se sob a forma de pó ou grânulo branco ou ligeiramente amarelado. É inodoro, com leve sabor de papel. Polímero aniônico, quase nunca empregado na obtenção de gel para veiculação de ativos dermatológicos. Mais utilizada para preparação de gel oral e como agente suspensor. Pode ser usado como excipiente na manipulação de pós, aumentando o tempo de desintegração de cápsulas e comprimidos, retardando a liberação do fármaco. Propriedades: possui PF em torno de 227F 0 B 0C e pKa de 4,30. Solução 1% p/v possui pH entre 6 e 8. Empregos: agente emulsificante (0,25 - 1%); agente gelificante (4 - 6%); soluções orais (0,1 - 1%); aglutinante (1 - 6%). Solubilidade: praticamente insolúvel em acetona, etanol éter e tolueno. Facilmente dispersível em água quente, formando soluções claras e coloidais. Estabilidade e estocagem: pó estável e ligeiramente higroscópico. Na presença de umidade podem absorver cerca de 50% de água. Solução aquosa é estável em pH entre 2 e 10, apresentando estabilidade máxima, geralmente entre 7 e 9. Deve ser acondicionada em local seco e livre de umidade. Incompatibilidades: incompatível com goma xantana, ácidos fortes, sais de cálcio e outros metais como alumínio, mercúrio e zinco. Pode complexar alguns fármacos, retardando demasiadamente sua liberação a partir de FFS. Segurança: incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em cremes dentais, injetáveis IM, SC, intra-articular, intrasinovial, cápsulas orais, soluções, suspensões, xaropes, comprimidos, preparações vaginais e tópicas. Material não tóxico e não irritante. Sugestão de formulação Xarope dietético (para diabéticos) CMC-Na Nipagin Sacarina Ciclamato Água destilada 2,00% 0,15% 0,10% 0,05% qsp 100,00mL Base para creme dental não abrasivo CMC-Na Sorbato de potássio Sorbitol 70% Dióxido de titânio comum Glicerina bidestilada Sílica pirogênica LSS pó Flavoriznte Água desmineralizada 0,1500g 0,2000g 17,0000g 1,0000g 35,0000g 8,0000g 1,0000g 1,0000g qsp 100,0000g Gel de Carboximetilcelulose sódica Carboximetilcelulose sódica .............. 5,0% Metilparabeno .................................... 0,15% Glicerina ............................................ 10% Água destilada qsp 100g Carbopol AQUA SF-1 Utilizado como espessante em produtos de higiene pessoal tais como: shampoos, géis para banho, sabonetes líquidos, produtos de limpeza facial e esfoliantes. É compatível com surfactantes e são estáveis em pH baixo, podendo ser empregados até mesmo em formulações contendo ác. salicílico. As preparações contendo o Carbopol AQUA SF-1 devem ser preferencialmente neutralizadas na faixa de pH entre 6,2 a 6,6. Concentrações usuais: 5 a 23%. Carbopol 980 e Cabopol 974 Novos carbopóis desenvolvidos para substituir o Carbopol 940 e o Carbopol 934, respectivamente. Estes novos carbopóis não são polimerizados em benzeno, substância com potencial cancerígeno proibida em alguns países. Nota: A resina de carbopol, quando dispersa em água, umecta e forma uma dispersão aquosa (resina/água) com valor de pH na faixa de 2,8 - 3,2. Neste estado pré-dissolvido a molécula de carbopol está extremamente enrolada e sua capacidade espessante é limitada. Para obter o espessamento é necessário a neutralização com bases inorgânicas, como o hidróxido de sódio ou aminas de baixo peso molecular (ex.: trietanolamina, aminometilpropanol). Ao acrescentar trietanolamina ou hidróxido de sódio, o polímero (carbopol) “estica”, devido a neutralização dos grupos carboxilas presentes no polímero . O máximo de viscosidade e transparência no gel de carbopol é conseguido com o pH 7, mais aceitável viscosidade e transparência começa no pH 4,5 a 5 e se estende ao pH 11. Quantidade de neutralizante a ser acrescentada em um gel de carbopol: F 0 B 7 Trietanolamina: a mesma quantidade do carbopol • Aminometilpropanol (AMPF 0 E 2-95):de 70-80% da quantidade de carbopol. F 0 B 7 Hidróxido de sódio: cerca da terça parte da quantidade de carbopol adicionada Pemulen® São polímeros ácidos poliacrílicos de alto peso molecular. Apresentam propriedades emulsificantes o/a e gelificantes. Apresentam excelente estabilidade e compatibilidade com a pele e baixa irritabilidade. Apresentam estabilidade na faixa de pH entre 4,0 e 8,0. Existem dois tipos de Pemulen, o Pemulen TR-1 e o Pemulen TR-2. A seleção do tipo de Pemulen a ser utilizado depende da viscosidade desejada ou da quantidade de óleo a ser emulsificada. O Pemulen TR-2 tem um maior poder emulsificante de óleos que o Pemulem TR-1, porém suas preparações ficam menos viscosas. O Pemulen TR-1 apresenta viscosidade relativa média, emulsificando até 20% de óleo. O Pemulen TR-2 apresenta viscosidade relativa baixa, podendo emulsificar até 50% de óleo em concentrações usuais. Para o preparos de géis o Pemulen TR-1 é o mais apropriado. Para formar géis com o Pemulen é necessário neutralizá-lo na faixa de 4,0 a 8,0 com trietanolamina, aminometil propanol (AMP-95) ou hidróxido de sódio. O Gel com Pemulen constitui em um veículo ideal para incorporação e dispersão de fil tros solares facilando sua dispersão uniforme e permanência na superfície da pele. Formam géis aniônicos. Concentrações usuais: Pemulen TR-1(0,2 – 0,4%); Pemulen TR-2 (0,15 – 0,3%). Incompatibilidades: altas concentrações de eletrólitos. Sugestão de formulações Gel de CarbopolF 0 D 2 940 - 2% CarbopolF 0 D 2 940 EDTA Na2 NaOH (solução a 10%) Dipropilenoglicol Metilparabeno Propilparabeno Imidazolidinil uréia Água desmineralizada q.s.p. 2,00% 0,10% 0,6% ou q.s.p. pH 7,0 3,00% 0,10% 0,05% 0,30% 100,0% Gel de Pemulen 1% Ingredientes Nome comercial Conc. (%)p/p Diestearato de Metilglicose PEG 20 Glucam E 20 1,5 EDTA-Na2 ............. 0,05 Metilparabeno Nipagim 0,15 Propilparabeno Nipazol 0,1 Água deionizada qsp ..................... 100 Imidazolidiniluréia Germall 115 0,1 Polímeros cruzados alquil acrilato C10-30 Pemulen TR1 1 Procedimento de preparo: 1. Dissolver o metilparabeno e o propilparabeno no propilenoglicol. 2. Solubilizar o EDTA e o Glucam na Água. 3. Misturar 1 em 2. 4. Aquecer a 70 – 75ºC . 5. Adicionar o Pemulem aos poucos, com agitação em 4000 rpm (hélice serrilhada), até completa homogeneização (agitar cerca de 1 hora com a hélice no fundo do recipiente). 6. Resfriar a 40 ºC e adicionar o Germall previamente diluído em pequena quantidade de água. Misturar. 7. Deixar em repouso por 24 horas.para desincorporação do ar. 8. Ajustar o pH para 6,5 a 7,0 com trietanolamina. Nota:Veículo ideal para produtos que contenham filtros solares. Características: Gel transparente. Base para emulsão solar PemulenF 0 D 2 TR-2F 0 B 7 Dipropilenoglicol NipaginF 0 D 2 NipasolF 0 D 2 Água desmineralizada 3,00% 30,00% 2,00% 1,00% 64,00% F 0 B 7 Polímero emulsionante aniônico. A base é indicada para preparação de. cremes e loções O/A destinadas à incorporação de filtros protetores solares. Geralmente utilizada a 10%. Emulsão protetora solar FPS 25 Base PemulenF 0 D 2 TR-2 Cetiol BHT Escalol 557* Escalol 587** Escalol 597*** Benzofenona 3**** Álcool cetoestearílico Copolímero de PVP EDTA-Na2 NaOH (solução a 10%) Ciclometicona Imidazolidinil uréia (solução 50%) Fragrância Água desmineralizada q.s.p. 10,00% 5,00% 0,05% 7,50% 5,00% 4,00% 4,00% 0,20% 1,00% 0,10% 0,80% 2,00% 0,60% 0,10% 100,0% * p-metoxicinamato de octila: UVB; F 0 6 C = 289/311nm. **salicilato de octila: UVB; F 0 6 C = 307/310nm. ***octocrileno: UVA/UVB; F 0 6 C = 303nm. ****benzofenona 3: UVA/UVB; F 0 6 C = 288/325/329nm. • Sulfato de Gentamicina • Sulfato de Neomicina • Tetraciclina • Triancinolona O gel de petrolato-polietileno é também utilizado no preparo de orabase (veículo para administração de medicamentos na mucosa oral). Formulação: Sugestão de Pomada orabase Fase aquosa* 60 % Gel de Petrolato-Polietileno 40 % Procedimento: Adicionar os ativos de acordo com a prescrição médica. Caso sejam hidrossolúveis, incorporá-los na fase aquosa, em seguida adicione o gel de petrolato-polietileno. Caso sejam lipossolúveis ou miscíveis em óleo, incorporá-los no gel de petrolato-polietileno, adicionando em seguida a fase aquosa. *Fase aquosa Pectina 10% CMC(média viscosidade) 0,5% Gelatina 0,5% Metilparabeno 0,15% Água destilada qsp 100% Procedimento de preparo: Aqueça a água à fervura, dissolva o metilparabeno, pulverize o CMC sobre a solução, misturando e conservando o aquecimento, misture a gelatina e por último adicione a pectina aos poucos, deixe esfriar. Conserve em geladeira. 8.3.4.Lanolina (lanolina anidra, lanolina refinada, suarda, Adeps lana) A lanolina é extraída da lã de carneiro, sendo em seguida purificada. A lanolina anidra é a mais utilizada em formulações farmacêuticas e cosméticas e deve conter no máximo 0,25% de água. A lanolina possui propriedades emulgentes A/O, incorporando apreciável quantidade de água (cerca de 2 vezes o seu peso). Apresenta o ponto de fusão de 38 - 44oC. Quando adicionada em pomadas, otimiza a penetração cutânea, facilitando a absorção de fármacos. Os inconvenientes do uso de lanolina estão relacionados à sua cor, ao cheiro desagradável*, persistente e difícil de mascarar, além da possibilidade de provocar alergias e ser pouco manejável, dada sua elevada viscosidade. A alergia atribuída ao uso de lanolina, pode ser causada pela presença de álcoois graxos livres. Entretanto, a hipersensibilidade é relativa incomum, estimada em torno de 5 casos por milhão. Outra desvantagem da lanolina é a sua tendência a rancificar quando exposta a luz, ar ou umidade por longos períodos. A lanolina é miscível com vaselina, sendo sempre recomendada quando se deseja incorporar produtos hidrófilos em vaselina ou na preparação de pomada não oclusiva. A lanolina pode ser esterilizada por calor seco a 150oC durante 1 hora. Concentração usual: Na pomada simples, a lanolina é empregada na concentração de 30%. Incompatibilidades: A lanolina pode conter alguns pró-oxidantes que podem afetar a estabilidade de determinados fármacos. É conveniente a adição do BHT (antioxidante) na concentração de 0,02% na pomada de lanovaselina. Conservação e armazenamento: armazer em recipientes hermeticamente fechados, protegido da luz, em local fresco, seco em uma temperatura inferior a 25oC. * A lanolina quando utilizada em concentrações de 5 a 25% como constituinte de outras bases, tem o seu odor não é objetável. A. Pomada de Lanovaselina (Pomada simples) Lanolina....................... 30% BHT............................ 0,02% Vaselina sólida qsp 100% Procedimento de preparo: Passo 1: Pesar os componentes. Passo 2: Solubilizar o BHT em qs de vaselina líquida. Passo 3: Misturar os componentes, num gral com um pistilo ou em uma placa de vidro com uma espátula. 8.3.5.Lanolina hidratada A lanolina hidratada é amplamente utilizada em preparações tópicas farmacêuticas e cosméticas, com aplicações similares à lanolina (lanolina anidra). É empregada como agente emulsificante em cremes tipo a/o e em pomadas. A lanolina hidratada é uma mistura de lanolina e 25% (p/p) de água. Comparativamente à lanolina anidra, a lanolina hidratada incorpora mais água. A lanolina hidratada é untuosa e apresenta coloração amarelada, odor característico. Apresenta o ponto de fusão de 38-44oC. Concentração usual, estabilidade, conservação e armazenamento são idênticos a da lanolina hidratada. 8.3.6.Polietilenoglicóis (PEG 400, PEG 600, PEG 3350, PEG 4000) Também são conhecidos com o nome comercial de CarbowaxF 0 E 2 ou MacrogolF 0 E 2, são formados de uma série de polímeros resultantes da condensação de óxido de etileno e água. Os polietilenoglicóis sem apresentam em consistências diversificadas, variando de líquidos viscosos a sólidos tipo ceras. A consistência aumenta com o aumento do peso molecular. Aqueles com PM de 200 a 600 se apresentam como líquidos viscosos, enquanto aqueles com PM acima de 1000 se apresentam na forma sólida (ceras). São empregados como bases para pomadas, plastificantes, solventes, base para supositório e também como lubrificantes de cápsulas e comprimidos. Os polietilenoglicóis sólidos são geralmente empregados no preparo de pomadas cuja consistência pode ser ajustada com a adição de polietilenoglicóis líquidos. Polietilenoglicóis são substâncias que apresentam características tipicamente hidrófilas. São excelentes emulsivos de óleo em água, pois apresentam atividade sobre a tensão superficial. A pomada PEG pode causar ardência, principalmente quando aplicada em mucosas. Reações de hipersensibilidade a polietilenoglicóis já foram relatadas. É contra-indicado o uso de pomadas a base de polietilenoglicóis em pacientes com queimaduras extensas, pois os mesmos são hiperosmóticos. Faixa de fusão de alguns PEGs sólidos: PEG Faixa de fusão PEG 1000 37-40 oC PEG 1500 44-48 oC PEG 4000 50-58 oC PEG 6000 55-63 oC Incompatibilidades: Mostram-se incompatíveis com numerosas substâncias que freqüentemente reagem com eles pelas funções alcoólicas primárias. Penicilinas, bacitracina e cloranfenicol têm suas atividades antimicrobianas reduzidas pelo PEG. O ácido salicílico, (hidrossolúvel) do que lipossolúvel. Nome químico Nome comercial EHL Goma arábica (acácia) Goma arábica 8,0 Sesquioleato de sorbitano Arlacel 83, Liposorb SQO 3,7 Lauril éter de polioxietileno Bryj 30 9,7 Monoestearato de glicerila Monoestearato de glicerila 3,8 Metilcelulose Methocel 15 cps 10,5 Monoestearato de polioxietileno Myrj 45 11,1 Monoestearato de polioxietileno Myrj 49 15,0 Estearato polioxil 40 Myrj 52 16,9 Monoleato de polioxietileno PEG 400 monoleato 11,4 Monolaurato de polioxietileno PEG 400 monolaurato 13,1 Monoestearato de polioxietileno PEG 400 monoestearato 11,6 Gelatina Gelatina 9,8 Oleato de potássio Oleato de potássio 20,0 Lauril sulfato de sódio Lauril sulfato de sódio 40,0 Oleato de sódio Oleato de sódio 18,0 PEG-40 óleo de ricino etoxilado Cremophor RH 40 14 -16 Monolaurato de sorbitano Span 20 8,6 Monopalmitato de sorbitano Span 40 6,7 Monoestearato de sorbitano Span 60 4,7 Triestearato de sorbitano Span 65 2,1 Monoleato de sorbitano Span 80 4,3 Trioleato de sorbitano Span 85 13,2 Goma adraganta Goma adraganta 13,2 Trietanolamina (oleato) Trietanolamina (oleato) 12,0 Monolaurato de sorbitano polioxietileno (polisorbato 20) Tween 20 16,7 Monolaurato de sorbitano polioxietileno (polisorbato 21) Tween 21 13,3 Monopalmitato de sorbitano polioxietileno (polisorbato 40) Tween 40 15,6 Nome químico Nome comercial EHL Monoestearato de sorbitano Polioxietileno (polisorbato 60) Tween 60 14,9 Monoestearato de sorbitano Polioxietileno (polisorbato 61) Tween 61 9,6 Triestearato de sorbitano Polioxietileno (polisorbato 65) Tween 65 10,5 Monoleato de sorbitano Polioxietileno (polisorbato 80) Tween 80 15,0 Monoleato de sorbitano Polioxietileno (polisorbato 81) Tween 81 10,0 Trioleato de sorbitano Polioxietileno (polisorbato 85) Tween 85 11,0 Monolaurato de dietilenoglicol N/A 6,1 Diestearato de dietilenoglicol N/A 1,5 Polaxamer Pluronic F-68 17,0 Monoestearato de propilenoglicol Lauroglicol 3,4 Dioleato de sacarose N/A 7,1 Fonte: ALLEN, L. V. Jr., 1998. Faixa de EHL versus atividade dos surfactantes Faixa de EHL Surfactantes Baixo 1 –3 Agentes anti-espumates 3 – 6 Agentes emulsificantes a/o 7 – 9 Agentes molhantes 8 – 18 Agentes emulsificantes o/a 13 – 16 Detergentes Alto 16 – 18 Agentes solubilizantes Fonte: ALLEN Jr., 1998 Valores de EHL requeridos por algumas substâncias lipídicas utilizadas em emulsões Substância lipídica EHL requerido para emulsões a/o EHL requerido para emulsões o/a Ácido esteárico 6 15 Ácido láurico 15 –16 Ácido oléico 17 Álcool cetílico 15 Álcool estearílico 14 Álcool cetoestearílico 15,5. Álcool laurílico 14 Cera de abelha 4 9 –12 Cera de carnaúba 12 Lanolina anidra 8 10 – 12 Metilsilicone 11 Monoestearato de glicerila 3,8 Monoestearato de glicerila (auto- emulsionante) 5,5 Óleo de algodão 5 6 – 10 Óleo de oliva 6 14 Óleo de rícino 6 14 Óleo mineral 5 11 – 12 Óleos vegetais 7 -12 Solvente em film coating variável Incompatibilidades: Em condições ácidas, soluções etanólicas podem reagir violentamente com substâncias oxidantes. Misturas com álcalis (bases) podem escurecer, devido a reações com quantidades residuais de aldeídos. Substâncias orgânicas e gomas podem precipitar. 8.9.3. Álcool isopropílico (isopropanol) O álcool isopropílico é usudo somente para preparações de uso externo. Pode ser usado como veículo ou solvente de fármacos incorporados em formulações farmacêuticas ou cosméticas tópicas. É efetivo como agente desinfetante na concentração de 70% (v/ v). É miscível com etanol, água, glicerina, éter, clorofórmio e acetona. É incompatível com agentes oxidantes, como o peróxido de hidrogênio e o ácido nítrico. Pode promover a precipitação em soluções de cloreto de sódio, sulfato de sódio e de outros sais. 8.9.4. Glicerina Descrição: líquido viscoso, higroscópico, límpido, insípido, com gosto adocicado (geralmente com 0,6 vezes o dulçor da sacarose). Propriedades: ponto de ebulição a 290F 0 B 0C. Empregos: propriedades emolientes e umectantes em preparações tópicas e cosméticas. Em injetáveis, como solvente. Em preparações orais, como edulcorante, conservante e doador de viscosidade. Uso Concentração Conservante > 20 Emoliente até 30 Umectante até 30 Oftálmicos 0,5 - 3,0 Plastificante variável Solvente (parenterais) até 50 Edulcorante até 20 Solubilidade: praticamente insolúvel em benzeno, clorofórmio e óleos. Miscível com metanol e água. Estabilidade e estocagem: é higroscópica. Decompõe-se sob aquecimento, podendo originar acroleína (tóxica). Misturas de glicerina com etanol, propilenoglicol e água são estáveis. Deve ser estocada em recipiente hermeticamente fechado, em local seco e fresco. Incompatibilidades: pode explodir quando na presença de agentes oxidantes fortes. Pode ocorrer escurecimento na presença de contaminantes contendo Fe, fenóis e salicilatos. Complexa-se com ácido bórico formando o ácido glicerobórico, o qual é mais forte que o ácido bórico. Segurança: ocorre naturalmente em óleos e ceras vegetais e animais. Absorvida no intestino e metabolizada até formar dióxido de carbono e glicogênio. Doses orais podem ser demulcentes e laxativas. Doses altas podem causar dores de cabeça, náuseas e hiperglicemia. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em inalantes, injetáveis, preparações nasais, oftálmicas, cápsulas orais, soluções, suspensões, comprimidos, preparações tópicas, retais, óticas, transdérmicas e vaginais. 8.9.5. Propileno glicol (PPG) Descrição: líquido límpido, incolor, viscoso, praticamente sem odor, com gosto ligeiramente adocicado e acre. Propriedades: ponto de ebulição igual a 188F 0 B 0C. Empregos: usado como solvente, co-solvente, solvente extrator e conservante. Melhor solvente que a glicerina: dissolve corticosteróides, fenóis, sulfas, barbitúricos, vitaminas (A e D), alcalóides e anestésicos locais. Pode ser utilizado como conservante e veículo para flavorizantes e emulsificantes. USO Forma farmacêutica Concentração usual (%) Umectante tópica = 15 Conservante soluções, semi-sólidos 15 a 30 Solvente ou co-solvente aerosol soluções orais parenterais tópicos 10 a 30 10 a 25 10 a 60 5 a 80 Solubilidade: miscível em acetona, clorofórmio, etanol e água. Pode dissolver alguns óleos essenciais. Estabilidade e estocagem: deve ser conservado em local fresco e em frascos bem fechados, pois é higroscópico. Pode oxidar em temperaturas elevadas. Incompatibilidades: incompatível com agentes oxidantes fortes como o permanganato de potássio. Segurança: material não tóxico. Incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como próprio para o uso em preparações percutâneas, oftálmicas, tópicas e vaginais, inalantes, injetáveis (IM e IV) e dentais. 8.9.6. Polietilenoglicol 400 (Carbowax® 400): Os polietilenoglicóis são amplamente utilizados em uma variedade de formulações farmacêuticas, incluindo: parenterais, tópicas, oftálmicas, orais e retais. Os polietilenoglicóis são estáveis, de característica hidrofílica e essencialmente não irritantes à pele. Embora eles não penetrem rapidamente na pele, os polietilenoglicóis são solúveis em água e, como tais, são removidos facilmente da pele com lavagem. Em soluções aquosas pode ser usado como agente suspensor ou para ajustar a viscosidade e a consistência de suspensões. Quando utilizado em conjunto com outros emulsificantes, podem atuar como estabilizantes de emulsões. Os polietilenoglicóis podem ser usados para aumentar a solubilidade ou a dissolução em água de substâncias pouco solúveis. Incompatibilidades: Incompatível com alguns corantes. A atividade antibacteriana de certos antibióticos, particularmente a penicilina e a bacitracina é reduzida em bases com polietilenoglicóis. A eficácia conservante dos parabenos pode ser reduzida através de ligações com polietilenoglicóis. Descolorações de ditranol (antralina) e sulfonamidas podem ocorrer e o sorbitol pode precipitar de misturas. 8.9.7. Dimetilsulfóxido (DMSO): O DMSO (C2H6OS) é uma substância altamente polar e aprótica, portanto sem propriedades ácidas ou básicas. Tem propriedades solventes excepcionais tanto para substâncias orgânicas como para inorgânicas, devido a sua capacidade de associar tanto com espécies iônicas e moléculas neutras. O DMSO tem sido usado como solvente (F 0 A 3100%) e como facilitador da penetração cutânea em preparações tópicas (F 0 B 380%). O DMSO é extremamente higroscópico e quando aplicado sobre a pele, aumenta o 8.9.10. Óleo Mineral (petrolato líquido) O óleo mineral é utilizado principalmente como excipiente em formulações tópicas, onde exerce ação emoliente. É utilizado também como solvente, lubrificante em formulações de cápsulas e comprimidos e lubrificante para moldes de formas farmacêuticas moldadas, como supositórios e bastões. Terapeuticamente tem sido usado como como laxativo. Uso Concentração usual (%) Pomadas oftálmicas 3,0 a 60,0 Preparações óticas 0,5 a 3,0 Emulsões tópicas 1,0 a 32,0 Loções tópicas 1,0 a 20,0 Pomadas tópicas 0,1 a 95,0 Incompatibilidades: Incompatível com agentes oxidantes fortes. 8.9.11. Óleos vegetais fixos São empregados como solventes e veículos farmacêuticos oleosos oficiais em preparações injetáveis, colírios, tópicas e preparações líquidas anidras de uso oral. Relacionamos a seguir os seguintes solventes-veículos oleosos de origem vegetal constantes na farmacopéia americana: • Óleo de amêndoas; • Óleo de rícino; • Óleo de milho; • Óleo de semente de algodão; • Óleo de oliva; • Óleo de amendoim; • Óleo de girassol; • Óleo de gergelim; • Óleo de soja. 8.10. Principais excipientes empregados no preparo de emulsões tópicas 8.10.1. Álcool cetílico (C16H34O, HyfatolF 0 E 2 16-95) Trata-se de uma mistura de álcoois alifáticos sólidos, constituída principalmente constituída por hexadecanol. Apresenta-se como um pó, massa, escamas ou grânulos brancos, untuoso, de odor suave e insípido. Apresenta propriedade emoliente, absorvente de água, espessante (agente de consistência) e emulsificante. O álcool cetílico é amplamente usado em formulações cosméticas e farmacêuticas como supositórios (para aumentar o ponto de fusão), formas farmacêuticas sólidas de liberação modificada, emulsões, loções, cremes e pomadas. Uso Concentração usual (%) Emoliente 2 – 5 Agente emulsificante 2 – 5 Agente de consistência 2 – 10 Absorção de água 5 Propriedades: Ponto de fusão: 45 – 52o C. Solubilidade: facilmente solúvel em etanol e éter; praticamente insolúvel em água. Miscível quando fundido com gorduras, e parafinas sólidas e líquidas e miristato isopropila. EHL: 15,0 (o/a) Estabilidade e incompatibilidades: O álcool cetílico é estável na presença de ácidos, álcalis, luz e ar. É incompatível com agentes oxidantes fortes. O álcool cetílico é responsável pela redução do ponto de fusão do ibuprofeno. Segurança: Está incluído no Guia de Ingredientes ativos aprovados pelo FDA para preparações oftálmicas, cápsulas, comprimidos, preparações óticas e de uso retal, aerossóis tópicos, cremes, emulsões, pomadas e soluções e preparações de uso vaginal. 8.10.2. Álcool estearílico O álcool estearílico (C18H38O) é uma mistura de álcoois alifáticos sólidos que contém não menos que 95% de 1-octadecanol. O álcool estearílico ocorre como grânulos, flocos ou massas de cor branca , com odor suave característico e sabor doce. É empregado como agente de consistência em cosméticos e cremes e pomadas farmacêuticas. O álcool estearílico é também utilizado em comprimidos de liberação controlada, supositórios e microesferas. Propriedades: Solubilidade: solúvel em clorofórmio, etanol, éter, hexano, propilenoglicol e óleos vegetais; praticamente insolúvel em água. Ponto de fusão: 57 – 60o C. EHL: 14. Estabilidade e incompatibilidades: O álcool estearílico é estável para ácidos e álcalis. É incompatível com agentes oxidantes fortes. Segurança: É considerado geralmente como uma substância inócua e não-tóxica. O álcool estearílico está incluído no Guia de Ingredientes ativos do FDA para uso em comprimidos, preparações tópicas e vaginais. 8.10.3. Álcool cetoestearílico (LanetteF 0 E 2 O) O álcool cetoestearílico é formado por uma mistura de álcoois alifáticos sólidos constituída principalmente por álcool estearílico (C18H38O) e cetílico (C16H34O). O álcool cetoestearílico ocorre como uma massa untuosa, flocos brancos ou grânulos. O álcool cetoestearílico é usado em preparações cosméticas e farmacêuticas de uso tópico. É utilizado como emoliente, agente emulsificante e como agente que aumenta a viscosidade. Propriedades: Solubilidade: solúvel em etanol, éter e óleo; praticamente insolúvel em água. Ponto de fusão: 49 – 56o C. EHL: 15,5. Estabilidade e incompatibilidades: Monoestearato de glicerila (Cithrol GMS) 6 % (p/p) Vaselina líquida 10 % (p/p) Lanolina anidra 1 % (p/p) Miristato de isopropila 2 % (p/p) Butilhidroxitolueno (BHT) 0,05 % (p/p) Propilparabeno 0,05 % (p/p) Fase 2 (aquosa) Propilenoglicol 12 % (p/p) EDTA-Na2 0,1 % (p/p) Trietanolamina 50% 1,2 % Água deionizada qsp 100 Procedimento: 1) Aquecer separadamente a fase 1 a 80ºC e a fase 2 a 85ºC. 2) Verter lentamente a fase e com agitação vigorosa e constante, a fase 2 sobre a fase 1. 3) Diminuir a velocidade de agitação para lenta e agitar até a mistura alcançar a temperatura ambiente. 4) Embalar e rotular. 8.10.6. Cera de ésteres cetílicos (cetil esters, espermacete sintético, CrodamolF 0 E 2 SS, CutinaF 0 E 2 CP) É constituída essencialmente por uma mistura de ésteres de álcoois graxos saturados (C14-C18) e ácidos graxos saturados (C14-C18). Ocorre como flocos brancos ou quase brancos, algumas vezes translúcidos. É empregado como agente de consistência e emoliente usado em cremes e pomadas como substituto do espermacete natural.Tem sido usado como ingredientes de produtos oftálmicos e matrizes de formas farmacêuticas de liberação controlada. Uso Concentração usual (%) Cold cream 12,5 Pomada espermacete 20,0 Cremes e pomades 1,0 -15,0 Propriedades: Solubilidade: praticamente insolúvel em água e etanol, solúvel em óleos fixos e voláteis, solúvel em éter, solúvel em clorofórmio1:2,5; acetona 1:500. Faixa de fusão: 43-47o C. EHL: 10,0. Estabilidade e incompatibilidades: É incompatível com ácidos e bases fortes. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e seco. Deve se evitar a exposição ao calor excessivo (acima de 40o C). Segurança: É considerado uma substância essencialmente não-tóxica e não-irritante. Está incluído na no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparações tópicas. Sugestão de formulação Pomada base (para os lábios - absorção simples) Lanolina anidra Cera de éster cetílico Cera branca Óleo mineral 10,0% 22,0% 28,0% 40,0& 8.10.7. Cera auto emulsificante não-iônica (cera emulsificante não-iônica, nonionic emulsifying wax, PolawaxF 0 D 2, PolawaxF 0 D 2GP 200, Uniox CF 0 D 2, Chembase F 0 D 2NF, Lipowax PF 0 D 2) Nome químico: Álcool cetoestearílico/ Monoestearato de sorbitano etoxilado. Formado por uma combinação otimizada de emulsificantes e estabilizantes de origem vegetal, conforme o Formulário nacional (USA). Trata-se de uma cera sólida preparada a partir do álcool cetoestearílico e contém um derivado um derivado polioxietilênico de um éster de ácido graxo de sorbitano. É uma cera emulsificante branca ou quase branca que quando fundidada forma um líquido transparente ou quase incolor. Apresenta um odor característico do álcool cetoestearílico. É empregado como agente emulsificante e de consistência na produção de emulsões óleo-água, sendo estável na presença de concentrações moderadas de eletrólitos e em uma ampla faixa de pH. É particularmente recomendada paraformulações contendo sais metálicos polivalentes e medicamentos contendo compostos nitrogenados. Uso Concentração usual (%) Emulsões fluidas 2 – 3 Emulsões viscosas 5 – 10 Cremes 10 – 25 Propriedades: Solubilidade: facilmente solúvel em propelentes de aerossóis, clorofórmio e em hidrocarbonetos; levemente solúvel em etanol; insolúvel em água (forma emulsão). Faixa de fusão: 50 – 54o C. EHL: 9,0 (o/a). Estabilidade e incompatibilidades: É incompatível com tanino, fenol e substâncias fenólicas (ex. hidroquinona), resorcina e benzocaína. Pode reduzir a eficácia antibacteriana de compostos quaternários de amônio. Segurança: É considerado um material não-tóxico e não irritante. Está incluído no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em aerossóis tópicos, emulsões, loções e pomadas. Sugestão de formulação Creme base não-iônico o/a - uso farmacêutico (“Creme Polawax”) Fase oleosa Cera autoemulsionante não iônica* 10 -15 % (p/p) Vaselina líquida 2 % (p/p) Propilparabeno 0,05 % (p/p) Fase aquosa Metilparabeno 0,15 % (p/p) Propilenoglicol 2 % (p/p) Água deionizada qsp 100% Procedimento: 1) Aquecer separadamente a fase oleosa a 80F 0 B 0C e a fase aquosa a 85F 0 B 0C. 2) Verter a fase aquosa sobre a oleosa, com agitação até temperatura ambiente. 3) Embalar e rotular. Loção cremosa base não-iônica o/a - uso farmacêutico (“Loção Polawax”) Fase 1 (oleosa) Cera autoemulsionante não iônica 5-10% Propilparabeno 0,05% Vaselina líquida 2% BHT 0,05% Característica: emulsão aniônica branca de alta viscosidade e com pH entre 5,5 a 6,5. Incompatibilidades: Devido a sua carga negativa é incompatível com ácidos orgânicos fortes. Porém, é uma boa opção para incorporação de hidroquinona, resorcina e dihidroxiacetona. Tem boa espalhabilidade e toque com sensorial levemente oleoso. Loção aniônica O/A (Loção Lanette - Formulação clássica) Fase 1 (Fase oleosa) Álcool cetoestearílico (e) cetil estearil sulfato de sódio (9:1) (Lanette NF 0 D 2) 8 % Vaselina líquida 3% Oleato de decila (Cetiol VF 0 D 2) 2,5 % Propilparabeno (Nipasol) 0,05% Fase 2 (Fase aquosa Metilparabeno (Nipagin) 0,15 % Glicerina 5 % p/p Água deionizada qsp 100 Fase 3 (Fase complementar) Solução de Imidazolidinil uréia 50% (Germall F 0 D 2115) 0,2 % Procedimento: 1) Aquecer separadamente a fase 1 a 75ºC e a fase 2 a 80ºC. 2) Verter a fase 1 sobre a fase 2, lentamente e com agitação constante. 3) Agitar até a mistura alcançar a temperatura ambiente. 4) Adicionar a fase complementar e agitar com velocidade lenta até completa homogeneização. Características: Emulsão aniônica branca com média viscosidade e pH entre 5,5 e 6,5 Incompatibilidades: Devido à sua carga negativa,é incompatível com ácidos orgânicos fortes. É uma boa opção para aditivação de hidroquinona. 8.11. Bases para supositórios e óvulos 8.11.1 Base graxa para supositório (NovataF 0 D 2, SuppocireF 0 D 2, WitepsolF 0 D 2) Consiste principalmente em uma mistura de ésteres de triglicerídeos de ácidos graxos saturados (C8H17COOH a C18H37COOH) com proporções variadas de mono e diglicerídeos. É empregada como veículo para administração retal e vaginal de uma variedade de fármacos. Propriedades: Faixa de fusão: 33,5 - 35,5ºC (NovataF 0 D 2); 35 – 36.5°C (SuppocireF 0 D 2). Solubilidade: facilmente solúvel em tetracloreto de carbono, clorofórmio, éter, tolueno e xileno. Praticamente insolúvel em água. Estabilidade e estocagem: pode sofrer oxidação e hidrólise. Estocada em frascos bem fechados, ao abrigo da luz, deve ser armazenada em temperatura pelo menos 5,0F 0 B 0C do ponto de fusão especificado. Incompatibilidades: incompatibilidades não são muito reportadas na literatura. Entretanto, há evidências que a aminofilina reage com glicerídeos de algumas bases graxas para formar diamidas. Segurança: É considerada não tóxica e não-irritante, sendo incluída no Guia dos Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparações retais e vaginais. 8.11.2. Manteiga de cacau A manteiga de cacau é composta por uma mistura de triglicérides de ácido oléico, palmítico e esteárico. A manteiga de cacau é bem tolerada pela mucosa retal e é sólida à temperatura ambiente. Funde-se entre 29 e 34ºC, fundindo-se portanto na temperatura do corpo humano. O seu ponto de solidificação pode situar-se entre 22 e 26ºC. Em regra, o tempo necessário para solidificação são de 6 minutos. Esta base não é recomendada em regiões de clima muito quente, pelo fato do ponto de fusão da manteiga de cacau ser baixo. Quando aquecida à temperatura superior a seu ponto de fusão sofre transformação alotrópica dos glicerídeos constituintes, com diminuição substancial do ponto de solidificação e do ponto de fusão da massa que solidificou. A presença de formas metastáveis, resultante do superaquecimento altera profundamente as suas características, não só os pontos de solidificação-fusão, como também no tempo necessário para que a massa solidifique. 8.11.3. Base com Polietilenoglicóis ou PEGs (bases hidrófilas ou hidrossolúveis): Os polietilenoglicóis são polímeros de óxido de etileno, com cadeias alcoólicas primárias de diversos pesos moleculares. As fórmulas de bases para supositórios ou óvulos e que contém estes excipientes, consistem em uma mistura de polietilenoglicóis com diferentes PM em proporções adequadas para a obtenção de um produto final com ponto de fusão próximo a 37°C. Não são tóxicos, porém podem causar alguma irritação por causar uma dehitratação da mucosa por retirada de água. Possuem a desvantagem de apresentar maior probabilidade de incompatibilidades com fármacos, quando comparados aos outros excipientes. A base de PEGs é incompatível com sais de prata, ácido tânico, aminopirina, quinino, ictiol, ácido acetilsalicílico, benzocaína, viofórmio, sulfonamidas, fenobarbital sódico, ácido salicílico e cânfora. Sugestão de formulação - Massa para Supositórios e Óvulos com PEG: PEG 1500........... 70% PEG 4000........... 10% PEG 400............. 20% 8.11.4. Gelatina Descrição: composta por uma mistura de frações de proteínas purificadas obtidas por hidrólise ácida (tipo A) ou alcalina (tipo B) do colágeno animal. Ocorre na forma de pó, grânulos ou lâminas amarelo-âmbar ou amarelo claro. É praticamente sem sabor e odor. Pode ser encontrada, comercialmente, como Pharmagel AF 0 D 2 ou Pharmagel BF 0 D 2. Propriedades: solução aquosa a 1% p/v apresenta valor de pH de 3,8 a 6,0 (tipo A) e 5,0 a 7,4 (tipo B). Empregos: usada amplamente em diversas formas farmacêuticas, sendo mais freqüente, seu emprego na fabricação de cápsulas gelatinosas duras ou moles. Contudo, pode ser utilizada na preparação de pastilhas, óvulos e pastas. Também, como agente de revestimento, agente ligante e agente doador de viscosidade para formas sólidas e semi- sólidas (agente geleificante e agente suspensor). Solubilidade: em água, a gelatina intumesce por absorver entre 5 a 10 vezes seu peso, em água. Em água quente é solúvel, formando um gel quando resfriada a 35 - 40F 0 B 0C. Ainda, é solúvel em glicerina, soluções ácidas e básicas. Todavia, quando estas últimas são fortes, a gelatina precipita. Praticamente insolúvel em éter, etanol, metanol e clorofórmio. Estabilidade e estocagem: estável quando exposta à atmosfera. Em condições estéreis e sob resfriamento, pode ser estocada por longos períodos. Em temperaturas elevadas, pode sofrer despolimerização. Deve ser acondicionada em recipiente fechado, em local seco e fresco. Incompatibilidades: composto anfotérico que pode reagir com ácidos e bases. Pode ser hidrolisada por sistemas proteolíticos, fornecendo os aminioácidos originais. Reage com aldeídos e açúcares derivados, polímeros catiônicos e aniônicos, eletrólitos, metais pesados, plastificantes, conservantes e surfactantes. Precipita na presença de álcoois e taninos. O Propriedades: são substâncias estáveis e hidrofílicas. Essencialmente não irritantes para a pele, sendo facilmente removido após lavagem. Os PEGs líquidos são solúveis em acetona, etanol, diclorometano e glicerina. Os valores de ponto de fusão são: Grau do PEG Faixa de fusão (F 0 B 0C) 1000 37 - 40 1500 44 - 48 1540 40 - 48 2000 45 - 50 3000 48 - 54 4000 50 - 58 6000 55 - 63 8000 60 - 63 20000 60 - 63 Empregos: PEGs sólidos são, geralmente, utilizados na preparação de bases para pomadas, cujas consistências podem ser acertadas com o uso de PEGs líquidos. Misturas de PEGs podem ser usadas para formar bases de supositórios. Soluções aguosas de PEGs podem ser usadas como agentes suspensores ou para ajuste de viscosidade e consistência de outros veículos. Podem ser empregados como agentes suspensores auxiliares. PEG 300 e 400 podem ser usados, desde que em concentrações adequadas, como veículo para formas parenterais. Podem ser usados como co-solventes de diversos compostos com baixa hidrossolubilidade. Ainda, podem ser utilizados na formação de filmes de revestimento ou como plastificantes. Solubilidade: os polietilenoglicóis de todos os graus são solúveis em água e miscíveis, em quiasquer proporções, com outros PEGs, após fusão (se necessário). Soluções aquosas daqueles com elevado peso molecular podem formar gel. Estabilidade e estocagem: são estáveis, sendo aqueles com grau menor que 2000 higroscópicos. Não suportam crescimento microbiano, caso contrário, rancificam-se. Podem ser esterilizados por autoclavação, radiação gama ou filtração. A esterilização a quente dos sólidos pode desencadear o processo de oxidação, que pode ser inibida pelo uso de antioxidantes. Devem ser estocados em recipientes bem fechados, em local seco e frio. Os PEGs líquidos devem ser, preferencialmente, guardados em frascos de vidro. Incompatibilidades: possuem dois grupos hidroxílicos terminais que podem ser esterificados ou eterificados. A presença de peróxidos ou impurezas podem desencadear oxidação. Os PEGs líquidos podem ser incompatíveis com alguns corantes. A atividade da bacitracina e da penicilina, dentre outros antibióticos, pode ser reduzida. A eficácia conservante dos parabenos pode ser prejudicada. Misturas contendo taninos, ácido salicílico e fenóis podem liquefazer-se. O sorbitol pode precipitar na presença de PEG e sulfonamidas podem descolorir-se. Podem reagir com outros componentes de soluções formadoras de filmes de revestimento. Segurança: são reportadas algumas reações adversas relacionadas ao emprego de PEGs com baixo peso molecular. Podem provocar reações de sensibilidade quando administrados pela via tópica, devendo ser usados cautelosamente. Administração oral de grandes quantidades pode causar efeito laxativo. Em formas injetáveis, preconiza-se o uso de PEG 300 de, no máximo, 30% v/v. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso em injetáveis IM e IV, preparações oftálmicas, cápsulas, comprimidos, xaropes, comprimidos, pastilhas, preparações retais, vaginais, tópicas e dentais. Sugestão de formulação Pomada PEG PEG 400 (CarbowaxF 0 D 2 400) PEG 4000 (CarbowaxF 0 D 2 400) Propilenoglicol 33,33% 33,33% 33,33% Massa para supositórios e óvulos PEG 1500 PEG 4000 PEG 400 70,00% 10,00% 20,00% Solubilidade: praticamente insolúvel em benzeno, clorofórmio e óleos. Miscível com metanol e água. Estabilidade e estocagem: é higroscópica. Decompõe-se sob aquecimento, podendo originar acroleína (tóxica). Misturas de glicerina com etanol, propilenoglicol e água são estáveis. Estocada em recipiente hermeticamente fechado, em local seco e fresco. 8.12.2. Bentonita (VeegunF 0 D 2) Descrição: silicato de alumínio coloidal hidratado. É um mineral argiloso, cristalino e que apresenta-se disponível na forma de pó fino amarelado ou acinzentado. Inodoro. Propriedades: suspensão aquosa a 2%p/p possui pH entre 9,5 e 10,5. Empregos: usado, primariamente, para a obtenção de FF de uso tópico, apesar de poder ser empregada em preparações orais, cosméticas e em alimentos. Em preparações orais é usada como adsorvente (1,0 a 2,0%) com função clarificante ou para retardar a liberação de ativos catiônicos. Como agente suspensor, a concentração usual é de 0,5 a 5,0%. Como estabi lizante de emulsão, 1,0%. Solubilidade: praticamente insolúvel em etanol, óleos fixos, glicerina e água. Em água, pode intumescer-se aumentando seu volume em cerca de doze vezes. Sua dispersão em água é facilitada quando ela é incialmente triturada com glicerina ou misturada com óxido de zinco. Estabilidade e estocagem: é higroscópica. Deve ser estocada em frascos hermeticamente fechados, em lugar fresco e seco. Incompatibilidades: mantém viscosidade adequada em pH 6,0. Em valor de pH ácido, precipita. A adição de substância alcalina como o óxido de magnésio, aumentando a formação de gel. Adição de quantidades significantes de álcool à preparações aquosas, pode fazer precipitar a bentonita. Como as partículas apresentam carga negativa, a presença de eletrólitos ou suspensões carregadas positivamente, podem causar floculação. Apesar de ser incompatível com eletrólitos fortes, algumas vezes, pode-se tirar proveito desta característica para reduzir a turbidez de certos líquidos. Conservantes catiônicos podem ter a atividade reduzida. Incompatível com cloridrato de acriflavina. Segurança: material não tóxico e não irritante. Incluído nos itens licenciados pelo FDA para uso em cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões. 8.12.3. Polaxamero 407 ( PluronicF 0 D 2 F127) É um copolímero não iônico polioxietilênico-polioxipropilênico. A porção molecular polioxietilênica é hidrofílico e a porção molecular polioxipropilênica é hidrofóbica. Fórmula química: HO(C2H4O)101(C3H6O)56(C2H4O)101 H Peso molecular médio: 9840 – 14600 Propriedades, aplicações e concentrações usuais: • Agente emulsificante: 0,3% (HLB = 18-23) • Agente solubilizante: 0,3% • Agente molhante: 0,01 – 5% • Agente gelificante: 15 –40% Géis de polaxamero apresentam propriedades gelificantes termoreversa, ou seja, em baixas temperatura se liquefazem e se espessam solidificando em temperatura ambiente. O Polaxamero não é tóxico e nem irritante. Não é metabolizado pelo organismo, podendo ser empregado em formas farmacêuticas de uso oral, parenteral e tópico. O Polaxamero 407 é empregado no prepara de géis aquosos, hidroalcoólicos e transdérmicos. Estabilidade: • São estáveis. Propriedades: solução aquosa 1% p/v apresenta pH variando entre 5,8 e 6,9. PF varia entre 153 e 157F 0 B 0C. Empregos: surfactante utilizado principalmente em cápsulas e comprimidos, na tentativa de melhorar a molhabilidade das partículas. Em injetáveis via IM, a concentração usual é de 0,015%; como surfactante em FF sólidas, de 0,010% a 1,000%; como agente de revestimento de comprimidos, 20,000% e como desintegrante, 0,500%. Solubilidade: solúvel em acetona e óleos vegetais. Livremente solúvel em glicerina. Em água, a solubilidade aumenta com elevação da temperatura: 1:70 (25F 0 B 0C); 1:44 (240F 0 B 0C) e 1:25 (60F 0 B 0C). Estabilidade e estocagem: estável a temperatura ambiente. Armazenado em recipientes hertméticos, em local fresco e seco. Incompatibilidades: instável em valores de pH menores que 1 e maiores que 10. Em soluções aquosas eletrolíticas (por exemplo, NaCl a 3%) pode causar turbidez. Segurança: além da função farmacotécnica, pode ser empregado, terapeuticamente, como laxante e amolecedor de fezes. Próprio para uso em cápsulas, suspensões, comprimidos, injetáveis IM e preparações tópicas. 8.11. Excipiente empregado como agente seqüestrante 8.11.1 EDTA –Na2 Descrição: pó cristalino branco. Propriedades: decopõe-se a 252F 0 B 0C. Solução aquosa, isenta de dióxido de carbono, a 1% p/ v possui pH entre 4,3 e 4,7. Solubilidade: 1 parte solubiliza-se em 11 de água. Ligeiramente solúvel em etanol. Empregos: usado como agente quelante ou sequestrante. Remove íons livres (como Ca e Mg) de soluções. Ainda, seqüestram traços de íons metálicos (Cu, Fe e Mg) que podem, potencialmente, catalisar reações de oxidação. Portanto, funcionam como agentes antioxidantes auxiliares. A concentração usual é de 0,005 a 0,100% p/v. Utilizado para estabilizar: vitamina C, corticosteróides, epinefrina, ácido fólico, gomas e resinas, hialuronidase, peróxidos, oxitetraciclina, penicilina, ácido salicílico. Na concentração de 2,00% p/v, solução de EDTA pode remover impurezas metálicas de óleos essenciais. Estabilidade e estocagem: quando aquecido a 120F 0 B 0C, perde água de cristalização. Estocadsos em frascos bem fechados, em local seco e freasco. Segurança: pode ser usado em preparações oftálmicas, cápsulas, soluções, xaropes, comprimidos, preparações retais, tópicas e vaginais. 9. CRITÉRIOS PARA ESCOLHA DE EXCIPIENTES PARA CÁPSULAS DURAS 9.1.. Introdução A cápsula gelatinosa dura é a forma farmacêutica sólida oral de eleição na farmácia magistral. A opção pela cápsula é devido principalmente à sua versatilidade. As cápsulas permitem a veiculação de misturas de pós, líquidos anidros, massas semi-sólidas e até mesmo de outras formas farmacêuticas de menor volume. Além disso, é possível preparar cápsulas de liberação modificada tais como, de liberação entérica e liberação lenta (Allen Jr., 2002). A mistura de pós pode ser veiculada diretamente na cápsula sem envolver um processo de granulação ou compressão prévio. Essa facilidade no preparo aliada à possibilidade de se preparar um pequeno número de unidades por lote faz com que a cápsula seja a forma farmacêutica de escolha para o preparo de fórmulas individualizadas na farmácia e em estudos clínicos iniciais (Orelli & Leuenberger, 2004). Alguns estudos realizados por um fabricante de cápsulas demonstraram a preferência dos pacientes pela cápsula em relação às demais formas orais sólidas (Burke Study, 1982; Praxis Study, 1990). Segundo esses estudos, as cápsulas gelatinosas foram fortemente associadas com percepções de “efetividade” e “facilidade de deglutição”, sendo também moderadamente correlacionada com a percepção de “conveniência”. Um estudo independente realizado por Hussain em 1972 demonstrou uma maior adesão de pacientes psiquiátricos às cápsulas em relação as demais formas farmacêuticas. Este estudo relatou um impacto positivo da cápsula no efeito placebo. Outra característica que aumenta a conveniência na utilização das cápsulas é a disponibilidade de prepará-las em diferentes cores, permitindo ao paciente distinguir entre diferentes medicações (Mallory & Schaefer, 1977). As cápsulas também são formas farmacêuticas convenientes para mascarar sabores objetáveis de determinados fármacos, uma vez que quando encapsulados seus sabores desagradáveis não são percebidos devido ao isolamento proporcionado pela parede da cápsula (Orelli & Leuenberger, 2004). Por um outro lado, as cápsulas apresentam algumas desvantagens em relação ao comprimidos. Uma delas é quando se necessita administrar uma grande quantidade de determinada substância, nesse caso o tamanho da cápsula para se veicular uma determinada quantidade de uma mistura de pós será comparativamente maior do que o comprimido, onde a mistura de pós sofre compressão. Uma outra desvantagem da cápsula é o fato que a produção de cápsulas é economicamente mais cara comparada aos comprimidos (Orelli & Leuenberger, 2004). Portanto, há um número razões diferentes de ordem econômica, tecnológica e de marketing para se formular na forma de cápsulas ou Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) Classe Solubilidade Permeabilidade Correlação in vivo / in vitro (IV/IV) I Anfifílico Alta Alta Haverá correlação IV/IV se a velocidade de dissolução for menor que a velocidade de esvaziamento gástrico, de outro modo não haverá correlação ou ela será limitada. II Lipofílico Baixa Alta Haverá correlação IV/IV, se a velocidade de dissolução in vitro for similar a velocidade de dissolução in vivo, exceto se a dose for muito alta. III Hidrofílico Alta Baixa Correlação IV/IV da absorção (permeabilidade) com a velocidade de dissolução limitada ou ausente. IV Hidrofóbico Baixa Baixa Correlação IV/IV limitada ou ausente. Fontes: Amidon et al., 1995; Lobenberg & Amidon, 2000. O SCB relaciona a solubilidade e a permeabilidade através das membranas biológicas à biodisponibilidade do fármaco. É baseado na fração real absorvida do fármaco, não leva em consideração aspectos relacionados à estabilidade química ou metabólica do mesmo. No SCB, a solubilidade é uma função da dose e do volume do fluido gastrintestinal disponível. Um fármaco é considerado de alta solubilidade quando a sua dose posológica mais alta é solúvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1,0 a 8,0. A permeabilidade no entanto, é baseada na fração percentual absorvida conhecida das substâncias. Uma substância é considerada de alta permeabilidade quando a fração absorvida é F 0 B 3 90%. A permeabilidade pode ser determinada através da utilização de modelos in vitro tais como as células Caco-2. Nas Classes I e II, a “disponibilidade” da substância irá controlar a taxa de absorção, a permeação não é considerada fator limitante para estas classes. Na Classe I a dissolução e a velocidade de esvaziamento gástrico irá controlar a taxa de absorção da substância. Para a Classe II a solubilidade controlará a dissolução, sendo a absorção limitada pela solubilidade. A permeabilidade irá controlar a absorção de substâncias pertencentes à Classe III e IV (Amidon et. al., 1995). É reconhecido que a taxa de dissolução tem um impacto insignificante na biodisponibilidade de fármacos de alta solubilidade e alta permeabilidade (Classe I) quando a dissolução de suas formulações é suficientemente rápida (Kaus et al., 1999). Como resultado desse conhecimento, várias agências regulatórias incluindo a Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos permitem atualmente que a bioequivalência de formulações contendo fármacos da Classe I seja demonstrada pela dissolução in vitro, frequentemente chamados “biowaivers” (United States Food and Drug Administration, 2000; European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2001). O SCB fornece ao formulador a capacidade para julgar a contribuição relacionada à taxa de dissolução, solubilidade e permeabilidade intestinal na absorção oral de um fármaco (Amidon et. al.,1995). Neste contexto, o SCB constitui atualmente em uma ferramenta importante no desenvolvimento de formas farmacêuticas orais, uma vez que ele permite ajustar padrões de dissolução para medicamentos, reduz a necessidade de testes de bioequivalência in vivo e permite o desenvolvimento mecanístico de formas farmacêuticas (Lobenberg & Amidon, 2000). Na farmácia magistral, o SCB poderia ser empregado como um parâmetro de orientação importante na para escolha criteriosa de excipientes que contribuam para uma dissolução e absorção adequadas do fármaco veiculado. Por exemplo, fármacos da Classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade) normalmente apresentam pouco problema de biodisponibilidade e consequentemente apresentam poucos requerimentos para a escolha do excipiente. Porém fármacos Classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) apresentam a dissolução como fator limitante da absorção e por isso em se tratando de um fármaco apresenta baixa solubilidade, é recomendável optar por excipientes que auxiliem na dissolução tal como, a lactose (ou outro excipiente solúvel) e a utilização de agentes molhantes e desintegrantes. Os fármacos Classe III (alta solubilidade e baixa permeabilidade) apresentam absorção limitada pela permeabilidade. Os fármacos Classe IV (baixa solubilidade e baixa permeabilidade) podem apresentar sérios obstáculos à biodisponibilidade oral, e alguns podem ser melhor formulados na forma solubilizada tais como em líquidos anidros e massa semi-sólida para posterior encapsulação. Classificação Biofarmacêutica de alguns fármacos e doses posológicas usuais Fármaco Solubilidade (mg/mL) Classe biofarmacêutica Dose posológica máxima usual (mg) No. dose (Do)* Acetazolamida 0,1 IV 250 10 Ácido acetilsalicílico 3,33 III 500 0,601 Aciclovir 10 III 200 0,08 Albendazol 0,01 II 400 160 Alendronato de sódio 10 III 70 0,028 Allopurinol 0,1 IV 100 4 Alprazolam 0,01 I 2 0,8 Amilorida, cloridrato 1 III 5 0,02 Amitriptilina, HCl 100 I 25 0,001 Amoxacilina 4 III 500 0,5 Anlodipino, besilato 1 I 10 0,04 Atenolol 26,5 III 100 0,015 Atorvastatina 0,01 II 10 32 Atropina, sulfato 2000 III 1 0,000002 Azatioprina 0,01 IV 50 20 Azitromicina 0,01 N/A** 600 240 Biperideno, HCl 1 I 2 0,008 Bupropiona 33 I 100 0,012121212 Captopril 100 III 25 0,001 Carbamazepina 0,01 II 200 80 Carvedilol 0,01 II 25 10 Cetirizina, cloridrato 33 I 10 0,0012121212 Cloranfenicol 2,5 III 250 0,4 Cloroquina, difosfato 100 I 150 0,006 Clorfeniramina, maleato 160 I 4 0,0001 Clorpromazina, cloridrato 1000 I 100 0,000 Cimetidina 1 III 200 0,80 Ciprofloxacina 10 III 250 0,1 Citalopram, HBr 10 I 40 0,016 Claritromicina 0,01 N/A 500 200 Clonidina, HCl 80 I 0,3 0,000015 Clofazimina 0,01 II 100 40 Clomifeno, citrato 1 I 50 0,20 Clomipramina, cloridrato 100 I 25 0,001 Codeína, fosfato 100 III 30 0,0012 Colchicina 33 III 0,5 0,0001 Ciclofosfamida 40 III 25 0,0025 Dapsona 0,1 IV 100 4 Dexametasona 0,1 III ou I 0,5 4 Diazepam 0,01 II 5 2,0 Diltiazem,HCl 100 I 120 0,0048 Digoxina 0,01 I e III 0,25 0,1 Doxiciclina 0,1 IV 100 4 Ergotamina, tartarato 0,3 I 1 0,0133 Etinil estradiol 0,01 I 0,05 0,02 Famotidina 0,1 IV 20 1,3333334