Analgésicos e Antipiréticos, Notas de estudo de Enfermagem

Baixe Analgésicos e Antipiréticos e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! 33. ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS Lia Siguemi Sudo-Hayashi Ciomar Aparecida Bersani-Amado SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO 2. CONCEITO E CLASSIFICAÇÃO 3. DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO 3.1. MECANISMO DE AÇÃO 3.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS 3.2.1. Efeito antipirético 3.2.2. Efeito analgésico 3.2.2. Efeito antiinflamatório 3.3 EFEITOS COLATERAIS 3.3.1. Alterações Gastrintestinais 3.3.2. Alterações na Função Plaquetária. 3.3.3. Efeitos Respiratórios 3.3.4. Equilíbrio ácido-básico e padrão eletrolítico 3.3.5. Efeitos hepáticos e renais 3.3.6. Efeito uricosúrico 3.3.7. Salicilatos e gravidez 3.3.8. Hipersensibilidade 3.3.9. Efeitos irritantes locais 3.4. ABSORÇÃO E DESTINO 3.4.1. Absorção 3.4.2. Distribuição e Metabolismo. 3.4.3. Excreção 3.5. INTOXICAÇÃO AGUDA 3.6. USOS 3.6.1. Usos sistêmicos 3.6.2. Usos locais 4. DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL 4.1. MECANISMO DE AÇÃO 4.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS 4.3. ABSORÇÃO E DESTINO 4.4. EFEITOS COLATERAIS 5. DERIVADOS DA PIRAZOLONA 5.1. Efeitos farmacológicos. 6. OUTROS FÁRMACOS UTILIZADOS COMO ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS. 6.1. Fenamatos. 6.2. Ketorolac. 6.3. Diclofenaco 6.4. Derivados do Ácido Propiônico. 6.5. Piroxicam. 6.6. Inibidores da cicloxigenase-2 (COX-2). 7. PRODUTOS PRINCIPAIS 8. BIBLIOGRAFIA 2 1. INTRODUÇÃO Nos animais homeotermos (aqueles que mantêm constante a temperatura do corpo), a temperatura corporal é mantida por um equilíbrio delicado entre a produção e a perda de calor. O centro termorregulador do hipotálamo posterior (freqüentemente denominado “termostato” hipotalâmico) regula o ponto fixo no qual a temperatura corporal é mantida. A febre pode ser resultado de infecção, inflamação, neoplasia ou outras condições patológicas. Um aspecto comum a esses estados é o aumento da formação de citocinas, como a interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interferons α e β (INF α e β ) e o fator de necrose tumoral α (TNFα). As citocinas provocam a febre ao induzir a formação de prostaglandinas (PGE2), que, por sua vez, atuam no interior do hipotálamo produzindo a elevação do ponto fixo da temperatura. Esse processo parece ser mediado pelo AMPc, desencadeando a reação febril (Figura 1). Quando a produção de prostaglandinas é bloqueada por medicamentos, a febre é abolida, ou pelo menos reduzida. Esta pode ser a explicação do mecanismo pelo qual o ácido acetil salicílico reduz febre, uma vez que este medicamento impede a formação de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico. Explicaria também porque o ácido acetil salicílico não causa hipotermia em pessoas normais, visto que, nesse caso não ocorre produção significativa de citocinas e prostaglandinas, que atuam no hipotálamo. Medicamentos como o ácido acetil salicílico, que abaixam a febre, são denominados antipiréticos. Os fármacos descritos neste capítulo, além da atividade antipirética, apresentam efeito analgésico. São úteis para controlar a dor de intensidade baixa a moderada, principalmente aquela associada à inflamação ou lesão tecidual, como por exemplo a artrite, a bursite, a dor de origem muscular, a dismenorréia, a dor de dente, a dor pós- operatória, o pós-parto (enfim, todas as condições que estão associadas a un aumento da síntese de prostaglandinas). Alguns tipos de cefaléia são aliviados por analgésicos deste grupo, um efeito que pode estar relacionado à inibição do efeito vasodilatador das prostaglandinas na rede vascular cerebral. Termorregulador Hipotalâmico Pré-óptico Anterior Ponto Fixo da Temperatura Centro Termorregulador (Hipotálamo Posterior) Termorreceptor Cutâneo Temperatura Ambiente Efetuadores Perda de Calor Controle da atividade vasomotora e da sudorese Produção de Calor (Calafrio) Temperatura Corporal Figura 1: Termorregulação da Temperatura Corpórea. 5 3.1. MECANISMO DE AÇÃO A aspirina modifica covalentemente tanto a COX-1 como a COX-2, resultando em uma inibição irreversível da atividade da cicloxigenase. A produção posterior de prostanóides exige a síntese de uma nova enzima. Isto significa que o efeito continua, mesmo após a droga ter sido aparentemente retirada do tecido. Na estrutura da COX-1, a aspirina acetila um análogo da serina na posição 530 e impede a ligação do ácido araquidônico no sítio ativo da enzima. Como conseqüencia, a habilidade da enzima em sintetizar prostaglandinas fica comprometida. Na COX-2, a aspirina acetila um análogo da serina na posição 516, também bloqueando a atividade dessa cicloxigenase. 3.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS 3.2.1. Efeito antipirético Em doses terapêuticas, os salicilatos diminuem a temperatura corporal, tendo uma atividade antipirética rápida e eficiente em pacientes febris, porém não influencia temperatura corporal quando a mesma está elevada por fatores tais como exercício ou aumento da temperatura ambiente, o que é a regra para a maioria dos antipiréticos. Em doses tóxicas, os salicilatos podem promover elevação da temperatura corporal. 3.2.2. Efeito analgésico Quando empregados como analgésicos, estes fármacos são efetivos, particularmente, contra dores associadas à inflamação. Não levam a tolerância ou dependência, não produzem hipnose, nem alteram outra percepção sensorial que não a dor. O tipo de dor é importante: dor pós-operatória e dor inflamatória são bem controladas por fármacos do grupo do ácido salicílico, enquanto que dores viscerais profundas não são aliviadas pela aspirina. A atividade analgésica dos salicilatos é diferente da apresentada pelos hipnoanalgésicos de ação central, como morfina e análogos, efetivos em processos dolorosos rebeldes nos quais os salicilatos são de pequena utilidade. A diferença parece decorrer do fato de que salicilatos exercem seu efeito principal por prevenir um estado de sensibilização de receptores nervosos para a dor. Várias prostaglandinas sensibilizam as terminações nervosas aferentes nociceptivas a estímulos mecânicos ou químicos (bradicinina, 5-hidroxitriptamina, histamina). O bloqueio da síntese de prostaglandinas pelos salicilatos determinaria o seu efeito analgésico. Os salicilatos são portanto, eficazes principalmente contra certos tipos de dor nos quais as prostaglandinas amplificam os mecanismos de dor básica. 3.2.2. Efeito antiinflamatório É discutido em outro capítulo deste livro. 3.3 EFEITOS COLATERAIS 3.3.1. Alterações Gastrintestinais Os distúrbios gastrintestinais são os efeitos colaterais mais comuns dos salicilatos como a dor epigástrica, náusea e vômito. Os salicilatos causam ulceração gástrica, exacerbação dos sintomas da úlcera péptica, hemorragia gastrintestinal e gastrites erosivas. Todas estas manifestações são mais freqüentes em pacientes que utilizam altas doses de aspirina. A lesão gástrica parece resultar de pelo menos dois mecanismos: 1) efeito irritante direto sobre a mucosa gástrica, 2) inibição da biossíntese de prostaglandinas gástricas, especialmente PGE2 e PGI2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa gástrica. Estes eicosanóides protetores da mucosa gástrica inibem a secreção ácida gástrica, 6 aumentam o fluxo sangüíneo da mucosa e promovem a secreção de muco citoprotetor no intestino. A inibição da síntese destes eicosanóides pode tornar o estômago mais susceptível à agressões. A administração do análogo da PGE1 (misoprostol) pode prevenir a ulceração gástrica e duodenal produzida pelos salicilatos. 3.3.2. Alterações na Função Plaquetária. A ingestão de salicilatos causa o prolongamento do tempo de sangramento. Este efeito é devido a acetilação irreversível da cicloxigenase plaquetária e à conseqüente redução da formação de tromoboxana A2 (TXA2 , um potente vasoconstrictor e indutor da agregação plaquetária). Para a restauração da agregação plaquetária é necessária a produção de novas plaquetas contendo nova cicloxigenase. Uma dose baixa de aspirina (0,65 g) pode dobrar o tempo de sangramento médio em indivíduos normais durante um período de aproximadamente 4 a 7 dias. Deve-se tomar cuidado ao empregar os salicilatos em pacientes que apresentem lesões hepáticas, hipoprotrombinemia, deficiência de vitamina K, hemofilia ou quando tomam anticoagulantes orais. A inibição da hemostasia plaquetária pode resultar em hemorragia severa. Entretanto, este “efeito colateral” do salicilato tem sido aproveitado no tratamento profilático de doenças tromboembólicas, especialmente na prevenção e episódios trombóticos da circulação coronariana e da circulação cerebral. 3.3.3. Efeitos Respiratórios Os efeitos dos salicilatos na respiração são de grande importância porque contribuem para os graves distúrbios do equilíbrio ácido-base que caracterizam a intoxicação por esse grupo de fármacos. Os salicilatos estimulam a respiração direta e indiretamente. Doses terapêuticas plenas de salicilatos induzem aumento do consumo de oxigênio e da produção de CO2 (principalmente na musculatura esquelética – decorrentes do desacoplamento da fosforilação oxidativa induzida pelos salicilatos). A produção aumentada de CO2 estimula a ventilação pulmonar. O aumento da ventilação alveolar equilibra a produção aumentada de CO2 e, consequentemente, a tensão de CO2 plasmático (PCO2) não se altera. Entretanto, se o centro respiratório estiver deprimido por outros fármacos, como barbitúricos ou morfina, a acidose respiratória pode instalar-se por não haver eliminação adequada de CO2. Em doses tóxicas, o salicilato estimula diretamente o centro respiratório no bulbo respiratório causando uma acentuada hiperventilação e redução da PCO2 plasmática. Isto causa uma alcalose respiratória. Com doses aind mais altas e elevadas surge o efeito depressor do salicilato sobre o bulbo respiratório causando a paralisia respiratória central e o colapso circulatório. Como a produção de CO2 persiste, surge então a acidose respiratória. 3.3.4. Equilíbrio ácido-básico e padrão eletrolítico Em doses tóxicas, os salicilatos promovem diversas alterações no padrão eletrolítico e no equilíbrio ácido-básico que estão relacionadas a alterações respiratórias, como foram descritas anteriormente. O evento inicial é a alcalose respiratória (aumento do pH sangûíneo). A compensação desta alcalose respiratória é obtida mediante o aumento da excreção renal de bicarbonato, que é acompanhado pela alteração nas concentrações plasmáticas de Na+ e K+. O bicarbonato plasmático é reduzido e o pH do sangue tende a voltar ao normal, resultando em uma alcalose respiratória compensada. As alterações subsequentes nas condições ácido-básicas caracterizam-se por uma combinação de acidose respiratória e metabólica. A produção aumentada de CO2 ultrapassa sua excreção alveolar em virtude da depressão direta do centro respiratório induzida por salicilatos, 7 consequentemente, a PCO2 plasmática aumenta e o pH sangüíneo cai. Como a concentração de bicarbonato no plasma já está baixa, em decorrência da excreção aumentada de bicarbonato renal, as condições ácido-básicas, nesse estágio, são essencialmente as de uma acidose respiratória descompensada. Superposta a esta, contudo, existe uma acidose metabólica gerada pelo acúmulo de ácidos. Além disso, os ácidos orgânicos, principalmente o ácidos pirúvico, láctico e o acetoacético acumulam-se em conseqüência das alterações no metabolismo dos carboidratos induzidas pelos salicilatos. 3.3.5. Efeitos hepáticos e renais Uma considerável gama de evidências implicam o uso de salicilatos como fator importante na agressão hepática grave e na encefalopatia observadas na síndrome de Reye. Esta é uma síndrome rara, mas fatal, que ocorre em pacientes, especialmente crianças, que estejam fazendo uso dos salicilatos e que apresentam concomitantemente infecções pelo vírus da varicela ou por outros vírus (como o vírus da influenza). Assim, o emprego dos salicilatos em crianças com catapora (varicela), influenza, ou outras viroses, é contra- indicado. Os salicilatos podem causar a retenção de sais e água, bem como redução aguda da função renal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, doença renal ou hipovolemia. Embora o uso dos salicilatos isoladamente raramente cause nefrotoxicidade, a ingestão prolongada e excessiva de misturas de analgésicos contendo salicilatos em combinação com outros compostos, tais como acetominofeno, pode produzir necrose papilar e nefrite intersticial. 3.3.6. Efeito uricosúrico Os efeitos dos salicilatos sobre a excreção de ácido úrico dependem da dose. Doses baixas (1 ou 2 g ao dia) podem reduzir a excreção de urato e elevar sua concentração plasmática. Doses maiores (acima de 5 g ao dia) induzem uricosúria e reduzem os níveis plasmáticos de urato. A terapêutica prolongada com doses altas pode promover o desaparecimento de tofos gotosos, entretanto, poucos pacientes toleram as doses necessárias durante um período de tempo suficientemente longo, assim, os salicilatos perderam terreno para outros agentes, como sulfinpirazona. 3.3.7. Salicilatos e gravidez Os salicilatos atravessam rapidamente a placenta. Entretanto, não existem evidências de que as doses moderadas terapêuticas de salicilatos causem danos ao feto. Contudo, como já foi comentado anteriormente, a aspirina inibe a agregação plaquetária, consequentemente, o consumo de aspirina no final da gravidez aumenta o risco de hemorragia pré ou pós-parto e aumenta o risco de hemorragia neonatal. 3.3.8. Hipersensibilidade É um efeito indesejados dos salicilatos, que se manifesta sob formas variadas. Desde simples urticária até as situações mais graves caracterizadas por reações anafiláticas. Podem apresentar hipersensibilidade cruzada com outros analgésicos. 3.3.9. Efeitos irritantes locais O ácido salicílico é bastante irritante para os tecidos e destroe as células epiteliais. Por causa desta propriedade ceratolítica ele é utilizado localmente no tratamento de verrugas, calos, micoses, etc.. O salicilato de metila, conhecido como essência de Wintergreen, também é muito irritante e o seu uso está restrito a aplicações externas. 10 ser resultado do fato de que nas áreas de inflamação, a concentração de peróxidos é elevada em conseqüência da existência de células fagocíticas. O paracetamol não tem atividade antioxidante contra os peróxidos produzidos pelos leucócitos. 4.2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS Possuem efeitos analgésicos e antipiréticos que não diferem significativamente da aspirina. Possuem fraca atividade antiinflamatória. 4.3. ABSORÇÃO E DESTINO O paracetamol é absorvido rapidamente, e de modo completo, pelo trato gastrintestinal. Os níveis plasmáticos máximos da fenacetina são atingidos em 1 a 2 horas enquanto que os do paracetamol em ½ hora. Estas substâncias são metabolizadas pelo sistema enzimático dos microssomos hepáticos. O principal metabólito da fenacetina é o paracetamol (Figura 5). O paracetamol pode ser excretado na urina, após conjugação hepática, com os ácidos glicurônico e sulfúrico. A meia-vida plasmática do paracetamol é de cerca de 2 horas. 4.4. EFEITOS COLATERAIS Face à comprovação de lesão renal grave pela fenacetina, seu uso foi abandonado. Em doses terapêuticas, os efeitos colaterais do paracetamol são poucos e raros, embora algumas vezes ocorram reações cutâneas alérgicas. O efeito adverso mais grave de superdosagem aguda de paracetamol é a necrose hepática dependente da dose. Também há relato de nefrotoxicidade. Estes efeitos tóxicos ocorrem quando as enzimas hepáticas que catalisam as reações de conjugação com o ácido glicurônico e o sulfato estão saturadas. Dessa maneira à metabolização da droga é desviada e as enzimas microssômicas hepáticas produzem um metabólito intermediário instável e potencialmente hepatóxico. O metabólito tóxico resultante, a N-acetil-p-benzoquinona-imina é rapidamente inativado pela conjugação com a glutationa (Figura 5). Mas quando há falta de glutationa, o metabólito tóxico acumula-se e reage com os constituintes nucleofílicos das células. Isto causa a necrose no fígado e também a necrose dos túbulos renais. Os sintomas iniciais de intoxicação aguda por paracetamol são náuseas e vômitos, sendo a hepatotoxicidade uma manifestação tardia, que ocorre 24 a 48 horas depois. Fármacos que aumentem a síntese de glutationa (acetilcisteína e metionina) podem evitar a lesão hepática se administrados precocemente. 5. DERIVADOS DA PIRAZOLONA SULFATO PARACETAMOL GLUCURONÍDEO OXIDAÇÃO MICROSSÔMICA INTERMEDIÁRIOS TÓXICOS ( N-ACETIL-P-BENZOQUINONA-IMINA) Glutation Macromoléculas Celulares Nucleofílicas ÁCIDO MERCAPTÚRICO MORTE CELULAR FENACETINA Figura 5 : Metabolismo do Paracetamol e Hepatotoxicidade. 11 Este grupo de drogas inclui a antipirina (fenazona), a aminopirina (aminofenazona), a dipirona (metamizol, metampirona), a fenilbutazona e a oxifenbutazona. A antipirina e a aminopirina foram introduzidas na prática medica no final do século XIX. Foram usadas como antipiréticos e subsequentemente foram também muito usadas como agentes analgésicos e antiinflamatórios. Contudo, o emprego clínico da aminopirina foi drasticamente reduzido após o reconhecimento do seu efeito tóxico, e potencialmente letal, sobre a medula óssea causando agranulocitose. A antipirina foi também abandonada. Diversos derivados pirazolônicos como, por exemplo, a dipirona (Figura 6) também desapareceram do cenário terapêutico nos Estados Unidos e na Europa, mas a dipirona ainda é empregada em alguns países, como no Brasil. A fenilbutazona, apesar de ser um agente antiinflamatório eficaz, tem uso limitado por causa da sua toxicidade. 5.1. Efeitos farmacológicos. Dipirona: É muito mais efetiva como agente analgésico e antipirético, do que como antiinflamatório. Embora seu mecanismo de ação permaneça incerto, parece que é diferente daquele das drogas antiinflamatórias não-esteroidais clássicas. Tem sido relatado que 1) a dipirona, através de seus metabólitos (4- metilaminofenazona e 4- aminofenzona), pode exercer efeitos analgésicos e antipiréticos pela da inibição da síntese de prostaglandinas, tanto na periferia como no sistema nervoso central (Shimada et al., 1994); 2) o efeito da dipirona sobre a dor inflamatória na pata de rato pode ser dependente da participação local do óxido nítrico (NO) (Lorenzetti and Ferreira, 1996). Os efeitos analgésicos e antipiréticos da dipirona são semelhantes aos dos salicilatos e do paracetamol. Seu uso é traz o risco de agranulocitose. H C3 H C3 N N N O CH3 CH3 Aminofenazona N N N O CH3 CH3 Fenazona H C2 H C3 N N N O CH3 CH3 Dipirona SO Na3 Figura 6: Derivados da Pirazolona. 12 Fenilbutazona: Não deve ser usada, de rotina, como analgésico ou antipirético, em virtude de sua toxicidade. Nas dores de origem não-reumática, sua eficácia analgésica é inferior à dos salicilatos. Os efeitos antiinflamatórios da fenilbutazona são semelhantes aos dos salicilatos, mas a sua toxicidade difere significativamente. A fenilbutazona causa agranulocitose e retenção significativa de Na+ e Cl-, acompanhada de redução do volume urinário, podendo levar ao edema. O volume plasmático pode aumentar em até 50% e, como resultado, foram registrados descompensação cardíaca e edema pulmonar agudo em pacientes que receberam esta droga. A fenilbutazona aumenta o desempenho de cavalos de corrida e o seu uso nestes animais é considerado “dopping”. 6. OUTROS FÁRMACOS UTILIZADOS COMO ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS. Além dos salicilatos, do paracetamol e da dipirona, vários fármacos com atividade antiinflamatória são também utilizados como analgésicos antipréticos. 6.1. Fenamatos. Incluem o ácido mefenâmico (Ponstan) e o meclofenamato (Meclofen). O uso do ácido mefenâmico é indicado na analgesia e no alívio dos sintomas de dismenorréia. O efeito colateral mais comum, que ocorre em aproximadamente 25% dos pacientes, envolve o sistema gastrintestinal (dispesia, desconforto gastrintestinal e diarréia). Um efeito colateral potencialmente sério, visto em casos isolados, é a anemia hemolítica. Estes fármacos não são recomendados para crianças e mulheres grávidas. 6.2. Ketorolac. É um potente analgésico (Jett et al., 1999) usado para o alívio da dor do pós- operatório. Pode ser administrado intramuscularmente ou oralmente. Ketorolac é usado para o tratamento de dores crônicas, nestes casos, parece ser superior a aspirina. O uso tópico de ketorolac pode ser útil no tratamento de condições inflamatórias dos olhos e é aprovado tabém para o tratamento de conjuntivites alérgicas sazonais. Os efeitos colaterais incluem a sonolência, a vertigem, a dor de cabeça, a dor gastrintestinal, a dispesia, a náusea e a dor no local da injeção. 6.3. Diclofenaco Tem atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. É útil para o tratamento de curta duração das lesões musculoesqueléticas agudas, das tendinites, das bursites, da dor do pós-operatório e da dismenorréia. O diclofenaco apresenta efeitos colaterais em aproximadamente 20% dos pacientes. Os efeitos gastrintestinais são os mais comuns. Observa-se o sangramento e a ulceração gástrica e intestinal podendo levar até à perfuração. Ocorre a elevação da atividade da aminotransferase hepática em aproximadamente 15% dos pacientes. Outros efeitos indesejados do diclofenaco são os efeitos centrais, as reações alérgicas, a retenção de líquidos e o edema e, raramente, causa a insuficiência da função renal. 6.4. Derivados do Ácido Propiônico. São o Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno e o cetoprofeno. As propriedades farmacodinâmicas desses compostos não diferem significativamente entre si. Todos são inibidores da cicloxigenase, embora possam existir variações nas suas potências. Todos