Preparo pré-operatório

Preparo pré-operatório

(Parte 3 de 13)

Durante a fase aguda do trauma um grande número de monócitos e neutrófilos deixa a corrente sanguínea e migram em direção aos locais onde há lesão tecidual. Neste contexto, sobressaem as interleucinas (IL) produzidas pelos macrófagos, linfócitos e leucócitos aderidos ao endotélio, e o fator de necrose tumoral (FNT), sintetizado preferencialmente por macrófagos ativados. Aexemplo de outros mediadores humorais, além de agir na própria célula que as sintetiza (autócrina), e nas vizinhas (parácrina), induzindo a

Tabela 3 - Efeitos observados das citocinas na resposta ao trauma.

Efeitos Benéficos

Participação no processo de cicatrização de feridas Resposta contra microorganismos invasores

Aumento da síntese de proteínas de fase aguda (IL-1 e IL-6)

Estimulo à resposta Imune Modulação da Resposta Imune (IL-10) Ação antinflamatória (IL-4) Diferenciação de linfócitosT e produção de IFN-y(lL-12)

Efeitos Deletérios

Febre pós-operatória (IL-1) - Efeito deletério? Anorexia (IL-1) Caquexia e proteólise (TNF-alfa) Falência orgânica Múltipla (IL-6 e IL-1) Diminuição da resposta a microorganismos invasores (IL-10) reparação da lesão e a proliferação celular local, as citocinas podem ser consideradas "hormônios", com ações (endócrinas) à distância.

Estes agentes pró-inflamatórios levam as seguintes alterações: maior aderência leucocitária ao endotélio vascular, ativação de macrófagos e linfócitos, aumento da capacidade do neutrófilo em gerar radicais livres de oxigênio, elevação dos níveis de prostaglan- dinas (PGE2 e PGI2), aumento da síntese de proteínas da fase aguda, aumento da degradação protéica mus- cular e da lipólise sistêmica, estímulo a proliferação de células hematopoiéticas e incremento na produção de fibroblastos e colágeno.

Estes efeitos, portanto, compreendem a retroalimentação do processo inflamatório e podem se correlacionar à complicações evolutivas, como a formação de fibrose pulmonar na SARA. Observam-se ainda outras ações sistêmicas. A febre é produzida por estimulação hipotalâmica associada à interação entre a IL-1 (conhecida outrora como pirogênio endógeno ou fator ativador de leucócitos) e a PGE2; a anorexia, o hipermetabolismo, com degradação protéica e lipólise, o emagrecimento e a caquexia, podem ser atribuídos a IL-1 e ao FNT.

O fator de necrose tumoral alfa (FNT-alfa) é também conhecido como caquetina, ou caquexina. Produzido principalmente pelos macrófagos e monócitos, causa choque, falência de múltiplos órgãos, isquemias viscerais, trombose venosa, insuficiência respiratória, hipotensão arterial, anúria e acidose.

Os recursos terapêuticos mais utilizados para bloquear a ação das interleucinas e do fator de necrose tumoral, com resultados variáveis, consistem no uso de anticorpos monoclonais, antiinflamatórios não esteróides e glicocorticóides. Entretanto, nada suplanta a correção cirúrgica do problema que desencadeou a liberação destes mediadores.

Quais as interações entre Hormônios e Citocinas?

Os glicocorticóides geralmente aumentam a síntese e a liberação de IL-10, uma citocina que regula e diminui a intensidade da resposta inflamatória. Este hormônio pode também induzir a apoptose (ver adiante) de linfócitos T.

As interleucinas 1 e 6 e o TNF-alfa ativam o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, aumentando a liberação deACTHecortisol .

As catecolaminas diminuem a produção de TNF-alfa pelos macrófagos, um efeito pouco observado em condições de agressão importante ao hospedeiro.

Interferência na Morte Celular Programada (Apoptose)

A morte celular programada ou apoptose, é um mecanismo que as células senescentes (envelhecidas) deflagram para "morrer", sendo um fenômeno fisiológico.

Sabemos que a morte das células se inicia quando substâncias provenientes do meio extracelular se ligam a receptores específicos nas membranas celulares.

Nos estados inflamatórios encontrados na resposta ao trauma e na sepse, por exemplo, mediadores como as interleucinas (IL-1, IL-3, IL-6), o interferon gama (INF-y), o fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e o FNT, agem diminuindo a expressão de receptores associados à apoptose nas membranas dos imunócitos. Como consequência deste fenômeno, a sobrevida de uma grande quantidade de células da inflamação é prolongada, o que pode aumentar a intensidade e perpetuar a resposta imunológica.

Os principais receptores descritos acima são para o FNT. Eles constituem uma superfamflia de cerca de 15 proteínas transmembrana e encontram-se presentes em todas as células e também nos imunócitos (PMN, macrófagos). Dentre estes receptores destacam-se o Fas/CD95, a linfotoxina beta, os receptores para fatores de crescimento de células nervosas, DR- 4, entre outros.

2- MEDIADORES DAS CÉLULAS ENDOTELIAIS

Além de participar da coagulação e regular o tônus vasomotor, as células endoteliais, sob estímulo de diversas citocinas, são capazes de sintetizar e liberar mediadores humorais, como o fator de ativação pla- quetária (PAF), a IL-1, as prostaglandinas (PGI2 e PGE2), o GM-CSF, o óxido nítrico e pequenas quantidades de tromboxane A2.

O endotélio, quando ativado, sintetiza colagenase, que é capaz de digerir a sua própria membrana basal. Este fenômeno permite um remodelamento de pequenos vasos e neovascularização, o que facilita o trânsito de imunócitos e a difusão de oxigênio para sítios de lesão tecidual.

O FNT- alfa e a IL-1 fazem com que as células endoteliais expressem um receptor em sua membrana, conhecido como E-Selectína; este permite a adesão de leucócitos polimorfonucleares. Os neutrófilos, então aderidos, tem importância fundamental, pois aumentam a permeabilidade capilar e favorecem a sua passagem e a de outros leucócitos para o tecido lesado. Este fenômeno, apesar de trazer benefícios ao hospedeiro pode, em determinadas situações, encontrar-se exacerbado, ocasionando a síndrome da angústia respiratória, além de facilitar o aparecimento de lesões decorrentes do processo de isquemia-reperfusão (geração por parte dos neutrófilos de quantidades excessivas de espécies reativas de oxigênio).

O óxido nítrico e a prostaciclina (PGI2) possuem ação vasodilatadora e diminuem a função plaquetária, es- tando ambas as substâncias aumentadas no trauma e no choque séptico.

Os níveis de endotelinas (ET), um potente vasoconstrictor produzido pelo endotélio, encontram-se elevados no choque e no trauma. Seus valores possuem correlação direta com a magnitude da lesão. A ET apresenta um efeito constrictor sobre a vasculatura, cerca de dez vezes superior à da angiotensina I. Existem normalmente três receptores para este mediador:

ETA, ETB e ETC. De forma até certo ponto paradoxal, o receptor ETB, quando ativado, produz prostaciclina e óxido nítrico, substâncias vasodilatadoras.

Outra substância sintetizada e liberada pela célula endotelial é o fator de ativação plaquetária (FAP).

Este fosfolipídio estimula a produção de TXA2, substância responsável por um aumento na agregação plaquetária e vasoconstrição. Além disso, o próprio FAP é capaz de elevar de forma significativa a permeabilidade capilar e induzir hipertensão pulmonar, broncoconstrição, ativação e marginação de PMN, quimiotaxia e degranulação de eosinófilos e trombocitopenia.

Radicais Livres Derivados do Oxigênio

Por definição, os radicais livres derivados do oxigênio, denominados também de oxirradicais, ou radicais de oxigênio livres, são moléculas que contém elétrons não emparelhados em seu orbital externo.

Apresentam vida média de milissegundos, entretanto, sua produção fugaz não os impede de exercer uma ação oxidativa citotóxica inclusive sobre microorganismos agressores.

Promovem alterações metabólicas das proteínas, dos hidratos de carbono, dos lipídios, do ácido nucléico, da morfologia celular por ação sobre os microfilamentos citoplasmáticos (citoesqueletólise), além de interferir com o influxo de cálcio e com a bomba de transporte iônico transmembrana.

Nos lipídios celulares ocorre a peroxidação de todas as membranas, inclusive das organelas celulares. Nas estruturas orgânicas protéicas há inativação enzimática. Nos compostos de carbohidratos verifica-se a despolimerização dos polissacarídeos. No ácido nucléico instala-se a oxidação de bases nitrogenadas, o que fragiliza as cadeias do DNA e confere um potencial de carcinogênese, através da ativação de oncogênes, ou até mesmo da mutação de um gene supressor para determinados tipos de tumores.

Os oxirradicais são gerados pela cadeia respiratória de transporte de elétrons, onde em condições fisiológicas somente 2% do oxigênio molecular captado na mitocôndria formam espécies ativas de oxigênio.

Entretanto, os processos de isquemia seguidos pela reperfusão visceral (choque, transplantes, revascularizações) e os estados inflamatórios sistêmicos, nos quais sobressaem os polimorfonucleares com ação de síntese, também encontram-se envolvidos na produção de Radicais Livres.

Na hipoperfusão tecidual, estabelece-se, em nível celular, bloqueio da enzima citocromo-oxidase da cadeia respiratória de transporte de elétrons. Paralelamente, advém a anaerobiose e a degradação das bases purínicas. Instala-se a acidose intracelular. Quando há o restabelecimento das condições homeostáticas, a exemplo da reperfusão visceral, a xantina oxidase. a hipoxantina (um dos produtos da degradação do ATP) catalisam, junto com o oxigênio que chega ao tecido, uma reação capaz de incorporar elétrons. Disto resulta a síntese do radi- cal superóxido (O2) que através de sucessivas reduções monovalentes e mais a captação de novos elétrons (fornecidos pelos equivalentes reduzidos) e de hidrogênio, formam outros radicais livres a exemplo do peróxido de hidrogênio (H202) e o mais deletério deles, o anionte hidroxila (OH), que re- quer a presença do ferro como catalisador na reação que o produz. A liberação de Ferro é comum após agressão tecidual, seja ela de origem traumática ou infecciosa.

Outros mediadores liberados na gênese dos radicais livres são as cloraminas, o ácido hipocloroso e o oxigênio singleto. Este último é produzido pelos leucócitos ativados e age como se fosse um radical livre, apesar de ter todos os elétrons emparelhados, pois estes estão em órbitas distantes do núcleo do átomo de oxigênio ocasionando um estado químico altamente reativo.

Existem mecanismos de defesa intracelular, capazes de inativar estes radicais (a exemplo do superóxido dismutase, da catalase e do sistema glutatião), porém estas reservas biológicas naturais esgotam-se quando da manutenção prolongada do agente agressor. O superóxido dismutase é encontrada na matriz mitocondrial e no espaço citosólico de todas as células. Paradoxalmente, o superóxido dismutase catalisa a formação do peróxido de hidrogênio, elemento este inativado pela catalase. Esta enzima é encontrada no citosol e peroxissomas de quase todas as células. O peróxido de hidrogénio é também transformado em água por intermédio de inativadores tais como o glutatião e o glutatião peroxidase. A ação agressiva do anionte hidroxila advém da incapacidade orgânica de inativá-lo, em face da ausência de varredor específico. No meio extracelular, os inativadores do metabolismo oxidativo são as hemácias e a ceruloplasmina.

Os inativadores, ou bloqueadores, ou varredores, ditos naturais hidrófobos, situam-se nas membranas celulares (superóxido dismutase, catalase, alfatocoferol, beta-caroteno). Já os hidrófilos, são aqueles situados no meio aquoso celular (sistema glutatião, selênio, ácido ascórbico, metionina).

É possível suprir o organismo de substâncias inativadoras farmacológicas, visando proteção aos mecanismos agressores; contudo, lembramos que estas somente terão ação efetiva apenas se estiverem presentes na circulação sanguínea e em níveis adequados, no momento da reperfusão:

— O alopurinol compõe-se de estrutura química semelhante à do superóxido dismutase.

— A acetil-cisteína catalisa a transformação do peróxido de hidrogénio em água.

— A vitamina A controla a formação de hidroperóxidos lipídicos e derivados do ácido araquidônico, principalmente os leucotrienos.

— A vitamina C (ácido ascórbico seria um inibidor da peroxidação lipídica).

— A deferoxamina e o EDTA são quelantes dos metais pesados e portanto impedem que o ferro participe da síntese da hidroxila. Ambos são inativadores farmacológicos da hidroxila, assim como o manitol com mecanismo de ação distinto.

A vitamina E (alfatocoferol) fornece átomos de hidrogênio para as membranas celulares e impede a reação em cadeia que se propaga na membrana lipídica. Inativa também, o oxigênio singleto.

Proteínas de Choque Térmico - Heat-Schock Proteins - HSP

As HSP são proteínas produzidas no interior das células que tem como objetivo a proteção de estruturas celulares dos danos causados pela lesão teci- dual. Dentre os estímulos para sua síntese incluem o calor, as hemorragias, a hipóxia e o trauma. Seu papel na resposta sistêmica ao trauma ainda não se encontra bem definido.

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