Amenorréia

Amenorréia

(Parte 7 de 8)

Há controvérsias sobre essas alterações representarem defeito primário ou secundário, já que o LH é responsável pelo aumento da teca e do estroma, enquanto o FSH baixo responderia pela falta de maturação folicular.

Frequentemente os níveis de estradiol estão normais com valores elevados de estrona, o que ocorre de uma forma tônica e não cíclica, como é o normal.

Uma sensibilidade hipofisária alterada ao GnRH como resultado de umfeedback ovariano-hipofisário alterado, é tida como mais provável causa. No entanto, uma secreção de LH aumentada parece resultado de uma resposta por feedback positivo a níveis elevados de estradiol livre.

Foi sugerido que a hiperinsulinemia, através da estimulação direta de células gonadotróficas, seja a causa do aumento do LH.

Resistência à Insulina: A SOP é associada à resistência insulínica e a defeito na secreção do hormônio em mais de 50% das pacientes. Estas anormalidades, associadas à obesidade, por si só, explicam a prevalência aumentada de intolerância à glicose na SOP.

A resistência à insulina parece ser provocada por fosforilação da serina no receptor de insulina por um fator extrínseco.

A SHBG e as IGFBP (proteínas ligadoras do fator de crescimento da insulina), ambas sintetizadas pelo fí- : gado, são produzidas em menor quantidade devido aos efeitos da hiperinsulinemia, fenômeno que aumenta os níveis de andrógenos e de IGF livres. O IGF é responsável pela estimulação das células da teca a produzir androgênios. Por um motivo desconhecido não parece haver uma resistência à ação da insulina no fígado.

Além disto, a insulinemia elevada é responsável por vários distúrbios, como aumento do LDL-colesterol e hipertrigliceridemia, fatores de risco para doenças cardiovasculares.

Mulheres com SOP têm um risco aumentado de desenvolver diabetes tipo I, principalmente aquelas obesas e com história familiar de diabetes.

Uma possível explicação para a SOP...

Observa-se nessas pacientes, uma maior conversão de androstenediona (que se encontra em excesso) em estrona. Esta última, aumentada, atuaria na hipófise levando a um aumento na produção de LH (juntamente com a hiperinsulinemia?) e redução nos níveis de FSH (relação LH:FSH > 2)...

O aumento dos níveis de LH leva a uma estimulação excessiva das células do estroma ovariano e da teca a produzirem androgênios, enquanto a redução do FSH relaciona-se a uma diminuição na maturação do folículo, fenômeno que leva a anovulação.

O aumento dos níveis de androgênios faz com que mais estrona seja produzida no tecido adiposo, ocorrendo inibição da produção hipofisária de FSH e aumento da síntese e liberação de LH, fechando o ciclo.

Algumas teorias postulam que o início da síndrome devase a uma adrenarca exagerada em meninas obesas. Sendo assim, os primeiros androgênios a serem transformados em estrona no tecido adiposo seriam os da adrenal. Com a deflagração do processo, é óbvio que um aumento da síntese de androgênios ovarianos ocorreria secundariamente.

Biossíntese

O hiperandrogenismo é provavelmente o principal fator desencadeante da SOP, e o hirsutismo e a anovulação, os sintomas clássicos.

A síntese dos androgênio ocorre em vários sítios: ovários, adernais, placenta e inclusive fígado e pele. Nos ovários os androgênio são estimulados pelo hormônio luteinizante (AH) e nas adernais pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). O principal hormônio androgênio é a testosterona, convertida perifericamente em dehidrotestosterona (DST); ambas são, na maior parte, ligadas à globulina carregadora dos hormônio sexuais (SHBG), ao contrário da androstenediona e do sulfato de dehidroepiandrostenediona (SDHEA). A testosterona apresenta-se unida preferencialmente a SHBG (80%) em detrimento da albumina (18%) e cerca de 2% restantes encontram-se sob a forma livre (bio logicamente ativa).

O colesterol é a fonte primária dos esteróides, sendo convertido em pregnenolona. A biossíntese pode seguir duas vias: delta 4 e delta 5, como demonstrado na figura 1. Na primeira sequência, via delta 4, a pregnenolona é transformada em progesterona pela 3 beta-hidroxiesteróide desidrogenase e isomerase (3PHSD). A17 hidroxiprogesterona (17OH) provém da progesterona em decorrência da ação da 17 hidroxilase e a androstenediona pela 17,20 liase, que na presença da 17 ceto redutase origina a testosterona assim convertida em DST pela 5a redutase. Na via delta 5, a 17 hidroxipregnenolona deriva da pregnenolona por intermédio da 17 hidroxilase, que dá origem a dehidroepiandrosterona (DHEA) e ao SDHEA pela 17,20 liase e a seguir ao androstenediol, produto final da cadeia da androgênese.

Relativa a biossíntese dos androgênio, 50% da testosterona circulante tem origem na conversão periférica da androstenediona, principalmente na pele, tecido gorduroso e fígado. Os 50% restantes provêm: 30% das adernais e 20% dos ovários.

O principal fator desencadeante da SOP é o hiperandrogenismo ovariano dependente de gonadotrofinas centrais. Na vigência de SOP ocorreu um aumento de 17OH e androstenediona em resposta ao LH devido à regulação enzimática anormal da esteroidogênese. Alguns autores são reticentes e não esclarecem se tais alterações gonadotrópicas seriam primárias ou secundárias. Com a descoberta da participação insulínica na fisiopatologia da síndrome o conceito causa e efeito dos androgênios torna-se também um fator dependente da interação com a insulina como veremos mais adiante.

Principais Androgênios e Respectivas Ações

Testosterona - Cerca de 78% da testosterona está ligada a SHBG, enquanto 20% à albumina, e 1% à transcortina; e porcentagem ínfima permanece livre, estabelecendo novo percentual.

Como a fração livre de testosterona é ativa, nota-se influência significante da SHBG na SOP. Qualquer fator que leve à alteração na produção de SHBG tem como consequência à melhora ou o recrudescimento do hirsutismo. Fatores, a exemplo dos anticoncepcionais orais, dos níveis de hormônios tireoidianos e da obesidade, propiciam maior ou menor produção de SHBG

A insulina tem participação na produção da SHBG, principalmente em pacientes obesas.

Dehidrotestosterona (DHT) - A DHT tem origem na conversão periférica de testosterona ou advém da androstenediona. A DHT tem importante papel no homem, vez que influencia a formação da genitália

Fig. 1 - Via da biossíntese do androgênio, delta 5 (esquerda) e delta 4 (direita), demostrando a ação e as enzimas envolvidas. P - citocromo P450; Pscc - clivagem da cadeia lateral; Pc 17 - 17 hidroxilase; Pc 17,20 - 17, 20 liase; 17 ceto r- 17 cetoredutase; 3 beta HSD (3 beta hidroxiesteróide), desidrogenase e isomerase; 5 alfa r - 5 alfa redutase. (Adaptado de Camargos & Reis, 1995) externa. Assim, depreende-se o seu poder de virilização e acredita-se que a DHT tenha, na mulher, ação androgênica duplicada em relação à testosterona e cem vezes mais em relação a androstenediona.

Androstenediona - Circunstante ao processo de síntese, a androstenediona é a precurssora da testosterona e da estrona (El), sendo produzida tanto pelos ovários quanto pelas adrenais em idênticas proporções.

Dehidroepiandrosterona (DHEA) e Sulfato de Dehidroepiandrosterona (S-DHEA) - As adrenais produzem 90% da DHEA e 100% da S-DHEA e os ovários 10% restantes da DHEA. Deste modo conclui-se que a elevação da DHEA praticamente resulta da produção ovariana e a elevação de S-DHEA revela alteração adrenal. Mas, curiosamente, notase aumento de ambos os hormônios na SOP, inclusive em pacientes submetidas a teste de estimulação com ACTH, com a diferença de que na SOP estes aumentos são pequenos. Diante de aumentos maiores do que 800(Xg/dl devemos investigar tumores funcionantes de supra renal.

Os níveis de DHEA e S-DHEA são convertidos quase que integralmente em testoterona na periferia, visto que a fonte comum é o cortisol, metabólito por vezes aumentado em obesas. Stein e Leventhal (1935) observaram que 60 a 70% das pacientes com SOP eram obesas.

Androgênios e o Ciclo Menstrual

Os ovários estão sob a regulação das gonadotrofinas e influenciados pela secreção de hormônios das glândulas parácrinas. As células da teca possuem a enzima citocromo P450 C17 e receptores para o LH, mas carecem da P450 aromatase e receptores para FSH, que estão localizados nas células da granulosa. O FSH estimula o surgimento de receptores de LH nos folículos normais e pré-ovulatórios.

De vez que as células da teca são destituídas da enzima P450 aromatase, os androgênios produzidos nos folículos ovarianos se acumulam formando um ambiente androgênico; os ovários têm na androstenediona seu principal hormônio em termos de produção.

O envolvimento dos androgênios no ciclo menstrual tem como base os seguintes fatos: 1) o LH estimula a síntese dos precursores de androgênio (androstenediona e testosterona) nas células da teca interna; 2) os androgênios da teca interna difundem-se para o espaço extracelular e irrompem nas células adjacentes da granulosa; 3) o FSH estimula a enzima P450 aromatase nas células da granulosa e assim são convertidos os principais androgênios, androstenediona e testosterona em estradiol.

O FSH quando se combina aos seus receptores, permite que seja acionado o mecanismo da adenilciclase (AMPc) e, por conseguinte, a síntese de estrogênio e de progesterona aumenta durante a fase pré-ovulatória.

A biossíntese esteroidogênica das células da teca é estimulada quase que exclusivamente pelo LH.

Nas células da granulosa, o estrogênio procede da androstenediona, em razão da atividade da enzima P450 aromatase resultante da ação do FSH e do LH. Tais efeitos decorrem de diversos hormônios a saber: estrogênio, androgênio e progesterona via receptor , e influenciam na responsividade do FSH e do LH e de outras substâncias regulatórias, como a inibina e o fator de crescimento insulina-símile (IGF).

Insulina e IGF

A insulina desenvolve uma variabilidade funcional biológica, atuando em diversos órgãos e sistemas e é hormônio responsável pelo transporte de glicose através da membrana celular.

A primeira descrição do vínculo entre a insulina e os estados hiperandrogênicos ocorreu em 1921 por Archad e Thiers que relataram a expressão "Diabetes de mulheres barbadas", chamando a atenção para a associação do hiperandrogenismo às alterações do metabolismo da glicose.

Importante referir que o fator comum a todas as pesquisas é a resistência à insulina e conseqüentemente a alteração do metabolismo da glicose, seja por defeito nos receptores da insulina ou por distúrbios no carreamento da glicose.

O hiperandrogenismo e a resistência à insulina configuram uma relação particular. Também já se demonstrou que a insulina interfere na esteroidogênese ovariana, particularmente na síntese dos androgênios, assim como no metabolismo da SHBG

O fator de crescimento insulina símile (IGF) é substância que possui grande semelhança estrutural e funcional com a pró-insulina, além de apresentar reações cruzadas com receptores de insulina. A IGF estimula a esteroidogênese e o surgimento dos receptores do LH. Tanto as células tecais como as da granulosa possuem receptores para a IGF. As pacientes com SOP, principalmente as obesas, têm demonstrado níveis aumentados deste fator. Mediante tais observações considera-se que a IGF originada das células da granulosa mostra potencial para exercer atividade positiva no controle da secreção de androgênios pelos ovários.

Em síntese, é possível que a SOP encerre defeito duplo, ou seja, aumento dos níveis de LH e resistência à insulina.

Postulam-se duas possibilidades de distúrbios genéticos que envolvem a SOP. Um gene anormal produziria a resistência à insulina, enquanto outro gene levaria a policistose ovariana e a androgenização. Assim é que, o aumento dos níveis de LH decorre do feedback anormal dos esteróides sexuais ou dos hormônios liberadores de gonadotrofinas.

Contrário a hipótese genética, a constatação que, na maioria dos casos, o aumento do LH é o defeito primário independente.

A anamnese e o exame físico são primordiais ao diagnóstico, onde podemos observar classicamente:

Oligomenorréia ou Amenorréia Hirsutismo Acne Obesidade

Outros achados podem estar associados, tais como:

Acantose nigricans Alopecia andrógena Hipertensão arteria l Diabetes tipo I

Na história da SOP devemos avaliar pelo estado anovulatório persistente a oligomenorréia ou a amenorréia, caracterizando a não formação de corpo lúteo. Geralmente estas pacientes relatam um período de meses e anos sem menstruação, sendo que a grande maioria só menstrua com a utilização de teste de progesterona ou anticoncepcionais hormonais cíclicos.

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