Farmacologia dos Anestésicos Locais

Farmacologia dos Anestésicos Locais

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Oprimeiro anestésico local descrito foi a cocaína, extraída das folhas de Erythroxylon coca em

1860 por Nieman, na Alemanha. Moreno y Maiz, em 1868, foi o primeiro a descrever o uso potencial da cocaína como anestésico local, mas só em 1884 Koller a utilizou pela primeira vez para anestesia tópica do olho. A identificação da cocaína como derivado do ácido benzóico possibilitou a síntese da benzocaína, também éster do ácido benzóico, em 1890, por Ritsert. Em 1905, Einhorn e Braun sintetizaram a procaína, derivada do ácido para-aminobenzóico, mais hidrossolúvel e menos tóxica que a benzocaína, compatível com o uso sistêmico. Em 1943, Löfgren sintetizou a lidocaína,derivada do ácido dietil-aminoacético, iniciando-se a era dos anestésicos locais tipo amida, relativamente isentos de reações alérgicas, tão comuns com os derivados do ácido para-aminobenzóico.

Anestésicos locais são substâncias que bloqueiam a condução nervosa de forma reversível, sendo seu uso seguido de recuperação completa da função do nervo. O local de ação dos anestésicos locais é a membrana celular, onde bloqueiam o processo de excitação-condução.

O processo de excitação-condução de um nervo é a expressão de uma série de fenômenos eletroquímicos, que variam em função do estado da membrana. Um microeletrodo inserido no axoplasma de uma célula nervosa em repouso registra uma diferença de potencial de -60 a -90 mV, sendo que a essa diferença de potencial se convencionou chamar de potencial de repouso. Nesse momento a membra- na é totalmente permeável ao potássio e praticamente impermeável ao sódio. A concentração de sódio extracelular é maior que a intracelular (140 mEq/L e 5-10 mEq/L respectivamente) e o contrário é observado com o potássio (3-5 mEq/L e 110-170 mEq/L respectivamente). A alta concentração de potássio intracelular é mantida por forças de atração de cargas negativas, principalmente protéicas. O potencial de repouso de uma célula é fundamentalmente dado pela relação intracelular/extracelular de potássio.

Com a ativação da membrana por qualquer estímulo físico,químico ou elétrico, aumenta progressivamente a permeabilidade ao sódio e o potencial transmembrana se torna menos negativo, até atingir o potencial de deflagração, quando a permeabilidade ao sódio aumenta muito. Desencadeia-se neste momento o potencial de ação. Como conseqüência dessa grande entrada de carga positiva para o intracelular, inverte-se a polaridade da célula, que agora contém mais cargas positivas dentro que fora da célula. Um eletrodo colocado no intracelular registra uma diferença de potencial positiva. A partir de então a membrana torna-se novamente impermeável ao sódio e a bomba de sódio restaura o equilíbrio eletroquímico normal. A passagem de sódio através da membrana, ou seja, a condutância dos canais de sódio a este íon, depende da conformação do canal, que por sua vez depende da variação de voltagem existente através da membrana. A cada variação de voltagem corresponde uma conformação do canal, que permite maior ou menor passagem de íons. Admite-se que o canal de sódio exista fundamentalmente em 3 conformações diferentes: aberta, fechada e inativada.A forma aberta permite a passagem de íons e as formas fechada e inativada são não condutoras.

Os anestésicos locais interrompem a condução do estímulo nervoso por bloquear a condutância dos canais de sódio e conseqüentemente impedir a deflagração do potencial de ação. A ligação dos anestésicos locais aos canais de sódio depende da conformação do canal, sendo portanto um fenômeno voltagem dependente (Figura 1). A afinidade pela configuração fechada é baixa, enquanto que a conformação inativada é extremamente favorável à inte-

Rev Bras Anestesiol 1994; 4: 1: 75 - 82

Farmacologia dos Anestésicos Locais

José Carlos Almeida Carvalho,TSA1

Carvalho JCA - Pharmacology of Local Anesthetics Key Words: PHARMACOLOGY: Local Anesthetics

1 Doutor em Farmacologia - USP e Médico Supervisor de Anestesia Obstétrica HCFMUSP

Correspondência para José Carlos Almeida Carvalho Av Macuco 49/21 04523-0 São Paulo - SP

© 1994, Sociedade Brasileira de Anestesiologia

Revista Brasileira de Anestesiologia 75 Vol. 4 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994

ração. Assim sendo, o anestésico local se liga preferentemente à forma inativada do canal, não condutora, mantendo-o nesta forma, estabilizando assim a membrana.

Quanto maior o número de canais na forma inativada houver, maior será a facilidade de bloqueio. Quanto maior a freqüencia de estímulos de uma fibra, mais canais se abrem, se fecham e se inativam. O bloqueio do canal de sódio é proporcional à freqüência dos impulsos despolarizantes, que fazem com que mais canais inativados apareçam. Esse fenômeno é chamado de bloqueio uso ou freqüenciadependente1. Esse é um conceito importante, não só para se entender a instalação do bloqueio, mas também a ação tóxica do anestésico em outros órgãos, tais como o coração: ritmos rápidos e hipóxia e acidose, que despolarizam a membrana, favorecem a impregnação da fibra miocárdica pelo agente.

Outra hipótese pela qual os anestésicos locais podem interromper a condutância ao sódio independe de sua ligação com a estrutura protéica e hidrossolúvel do canal. Pode haver entrada do anestésico na parte lipídica da membrana, desorganizando e expandindo a matriz lipídica, obstruindo os canais por contigüidade (Figura 2). A maioria dos anestésicos locais age tanto por interação com os canais protéicos como por expansão da membrana celular.

A partir da despolarização de um canal, despolariza-se um segmento de axônio e criam-se condições para a transmissão do impulso. Quando um segmento do axônio é despolarizado, uma diferença de potencial existe entre ele e as regiões adjacentes, causando uma corrente local, que se move para o segmento adjacente, tornando seu po- tencial de membrana menos negativo. Os canais de sódio da região adjacente se abrem, conduzindo o impulso. Na fibra não mielinizada, o impulso se difunde de forma contínua, mas na fibra mielinizada os canais de sódio estão situados quase que exclusivamente nos nodos de Ranvier, favorecendo uma condução tipo saltatória do estímulo. Essa condução saltatória é mais rápida, porém recentemente observou-se que a margem de segurança da transmissão neural é menor nessas fibras2. Quanto mais grossa e mielinizada a fibra, maior a distância internodal, e maior a perda da corrente capacitiva transmitida ao longo da membrana. Qualquer interferência com o processo de excitação-condução será suficiente para bloquear tal fibra. Como conseqüência foi revisto o conceito de que as fibras mais finas e não mielinizadas são mais sensíveis aos anestésicos locais. Na verdade, a sensibilidade aos anestésicos locais é maior para as fibras tipo A, depois para as tipo B e depois para as tipo C3. A ordem inversa de bloqueio que se observa na seqüência de uma anestesia tipo raqui ou peridural (bloqueio das fibras tipo C em primeiro lugar, depois as tipo B e depois as tipo A) é explicada pela disposição anatômica das fibras que favorecem sua exposição aos anestésicos locais.

Os anestésicos locais variam em seus efeitos clínicos e essas diferenças dependem de sua estrutura química. Reconhece-se, na fórmula geral dos anestésicos locais, três partes fundamentais (Figura 3):

1. Radical aromático: é a porção lipossolúvel da droga, responsável por sua penetração no nervo. Entre os exemplos de radicais aromáticos estão o ácido benzóico (cocaína, benzocaína), o ácido para-aminobenzóico (procaína, cloro-procaína) ou a xilidina (lidocaína, bupivacaína). O ácido para-aminobenzóico, sendo uma molécula pequena, pode funcionar

Fig 2 - Teoria da expansão da membrana celular: obstrução indireta dos canais de sódio (Adaptado de Pallasch TJ. Dent Drug Service Newsletter 1983;4:25).

Fig 1 - Mecanismo de ação dos anestésicos locais. Aminas terciárias inibem o influxo de sódio ligando-se a sítio ‘‘receptor’’ no canal de sódio (R-AL). O canal de sódio pode estar na forma aberta (A), fechada (F) ou inativada (I). O anestésico local se liga preferencialmente à forma inativada. Moléculas pequenas, não ionizáveis, como a benzocaína, interagem com a matriz lipídica (R-B), expandindo a membrana celular (Adaptado de Pallasch TJ. Dent Drug Service Newsletter 1983;4:25).

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como hapteno e determinar rea--ções alérgicas. A xilidina praticamente não determina tais reações.

2. Cadeia intermediária: é o esqueleto da molécula do anestésico. Variações da cadeia intermediária levam a variações tanto da potência como da toxicidade dos anestésicos locais.

3. Grupo amina: é a porção ionizável da molécula, que vai sofrer a influência do pH do meio e, portanto, é a única que pode ser manipulada pelo anestesiologista. É ela que determina a velocidade de ação do anestésico local.

De acordo com a natureza química da ligação entre o anel aromático e o grupamento amina, os anestésicos locais são divididos em dois grandes grupos: ésteres e amidas. Os ésteres são biotransformados rapidamente no plasma, pela colinesterase plasmática, enquanto que os amidas dependem de biotransformação pelos microssomos hepáticos.

Os anestésicos locais são bases fracas, portanto insolúveis em água. Para que se tornem hidrossolúveis são feitos reagir com o ácido clorídrico. Desta forma, num frasco de anestésico local temos a droga sob a forma de cloridrato, em solução aquosa. Nesta solução, parte do anestésico local estará na forma ionizada e parte na forma não ionizada. O grau de ionização do anestésico depende do pKa da droga e do pH do meio e é regido pela equação de Henderson-Hasselbach:

pKa - pH = log ionizado/não ionizado Como o pH das soluções de anestésico local é ácido (3,5 a 5,5), principalmente para as soluções contendo epinefrina, a maior parte do anestésico local está na forma ionizada. Ao ser injetado no organismo é tamponado pelos sistemas tampão teciduais, a equação é desviada no sentido de aumento da forma não ionizada, e assim o anestésico local pode penetrar nos tecidos (é a forma não ionizada que atravessa as barreiras biológicas). Ao chegar à membrana axonal, encontra um território mais ácido, ioniza-se novamente e assim tem condições de agir, fazendo interação de cargas com pontos específicos do canal de sódio.

Grande parte da manipulação dos anestésicos locais baseia-se em modificações de sua porção amina. Podemos reduzir o grau de ionização dos anestésicos locais aumentando a temperatura da solução4 e também alcalinizando as soluções. Todo o cuidado deve ser tomado quando da alcalinização de soluções de anestésicos locais. Caso o pH suba muito, a quantidade de base aumentará muito e sendo a base insolúvel em água, o resultado será a precipitação do produto.

As características clínicas dos anestésicos locais estão diretamente ligadas a suas propriedades físico-químicas, que por sua vez dependem de sua fórmula estrutural. Hoje reconhece-se a importância da estereoisomeria na ação dos anestésicos locais5. A maioria dos anestésicos locais de uso clínico são comercializados em sua forma racêmica, ou seja, tanto o isômero levógiro quanto o dextrógiro são utilizados. Muitas das ações indesejáveis desse grupo de drogas podem ser atribuídas a sua forma dextrógira. A ropivacaína é o primeiro anestésico local utilizado exclusivamente na forma levógira, sendo que a esse fato se atribui sua menor toxicidade.

As propriedades físico-químicas dos anestésicos locais explicam suas características clínicas (Tabela I), quais sejam sua velocidade de ação, potência, duração e toxicidade. A ropivacaína6, o mais recente dos anestésicos locais, tem perfil intermediário entre o dos agentes mais comumente utilizados em nosso meio, a lidocaína e a bupivacaína; assim sendo, espera-se que sua potência e sua toxicidade sejam também intermediárias entre as desses agentes.

Fig 3 - Fórmula geral dos anestésicos locais. FARMACOLOGIA DOS ANESTÉSICOS LOCAIS

Revista Brasileira de Anestesiologia 7 Vol. 4 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994

Tabela I - Propriedades físico-químicas dos anestésicos locais

PesoMolecular pKaCoeficiente departiçãoLigação Protéica

Procaína2368,90,026
Tetracaína2648,54,1076
Cloroprocaína2718,70,14-
Prilocaína2207,90,905
Lidocaína2347,72,9065
Mepivacaína2467,60,8075
Bupivacaína2888,128,095
Etidocaína2767,7141,095
Ropivacaína2748,09,090-95

Ésteres Amidas

Quando utilizamos um anestésico local na clínica, são três as características que nos interessam diretamente:

a) potência: guarda relação direta com a lipossolubididade da droga. b) duração: guarda relação direta com o grau de ligação protéica. c) velocidade ação: guarda relação inversa com o grau de ionização.

Além destas propriedades, alguns anestésicos locais podem determinar um bloqueio diferencial das fibras sensitivas e motoras. O exemplo clássico é a bupivacaína. Principalmente nas concentrações de 0,125 e 0,25%, o bloqueio sensitivo efetivo pode ser conseguido com mínimo bloqueio motor. No caso da ropivacaína, espera-se que essa diferença seja ainda mais evidente. Quando comparada com a bupivacaína, a ropivacaína determina bloqueio semelhante das fibras tipo C, porém muito menor das fibras tipo A7.

No local de deposição dos anestésicos locais, diferentes compartimentos competem pela droga: o tecido nervoso, a gordura, os vasos sanguíneos e linfáticos. O que resta no tecido nervoso para a ação principal é apenas uma pequena parte. Para garantir boa qualidade de bloqueio, duração adequada e menor toxicidade, é fundamental que se controle a absorção a partir de seu local de aplicação, o que exige cuidados especiais.

Os fatores mais importantes relacionados à absorção dos anestésicos locais são: a) local de injeção; b) dose; c) presença de vasoconstritor; d) características farmacológicas do agente.

a) Local de injeção: quanto mais vascularizado for o local de aplicação do anestésico local, maior o nível plasmático esperado. A aplicação de anestésico local na mucosa traqueobrônquica, por exemplo, deve ser feita com muito critério, já que a mucosa não oferece dificuldade à passagem do anestésico, equivalendo praticamente a uma injeção venosa. Dentro das anestesias regionais, o bloqueio intercostal, por envolver várias aplicações em territórios vascularizados, é a técnica que determina as maiores concentrações plasmáticas de anestésico local. b) Dose: na faixa pediátrica a lidocaína deve ser utilizada em doses de 7 a 10 mg/kg, quando utilizamos soluções sem ou com epinefrina, respectivamente; no adulto, não deve ser ultrapassada a dose de 500 mg, utilizando-se sempre que possível associação com epinefrina. No caso da bupivacaína, não existe dose tóxica bem estabelecida. Entretanto, as doses recomendadas são, de 2 a 3 mg/kg na faixa pediátrica. No adulto não existe correlação entre dose por kilograma de peso e concentração plasmática de anestésico local8. Existe sim, uma correlação direta entre a dose utilizada e a concentração plasmática, independente do peso do paciente. c) Presença do vasoconstritor: sempre que não houver contra-indicação (circulação terminal, problemas cardiovasculares graves), o vasoconstritor deve ser utilizado. A incidência de fenômenos de intoxicação é menor quando se utiliza a associação. Quanto mais vascularizado for o local de aplicação do anestésico local, maior será o benefício da associação. O vasoconstritor ideal é a epinefrina, na concentração de 5 mg/ml (1:200.0). A epinefrina, além de reduzir a velocidade de absorção do anestésico local, possui ação anestésico local, melhorando, dessa forma, a qualidade do bloqueio. A prática da mistura de anestésicos locais por vezes leva a utilização de epinefrina em concentrações menores, por exemplo 1:400.0, que não se mostra eficiente em reduzir sua absorção. d) Características farmacológicas dos anestésicos locais: duas características principais influem no nível plasmático: lipossolubilidade e ação vasodilatadora9. Comparando os dois anestésicos de maior utilização em nosso meio, a lidocaína tem ação vasodilatadora 1 quando comparada com atividade vasodilatadora 2,5 da bupivacaína. Seria de se esperar, portanto, maiores níveis plasmáticos para a bupivacaína. Entretanto, a lipossolubilidade da bupivacaína é 27,5 enquanto que a da lidocaína é 2,9. Isso faz com que a distribuição da bupivacaína no tecido gorduroso seja muito grande, restando menos anestésico para ser absorvido pelo componente vascular. Assim sendo, as concentrações plasmáticas de bupivacaína são menores que as de lidocaína. O novo agente ropivacaína, diferente dos anestésicos locais de uso clínico, que causam vasodi-

78Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 4 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994 latação, determina redução do fluxo sangüíneo em pele de suínos10. Esse fato pode explicar menores concentrações plasmáticas da droga.

Uma vez que o anestésico local seja absorvido, dois fenômenos acontecem: ligação com proteínas plasmáticas e distribuição para os tecidos.

A a-globulina tem a maior afinidade para a maioria dos agentes, porém quantitativamente a albumina é mais importante. Para uma concentração de 1 mg/ml no plasma, a ligação protéica é de 65% para a lidocaína e de 95% para a bupivacaína (vide Tabela I para outros agentes). A ligação protéica dos anestésicos locais diminui a medida em que sua concentração plasmática aumenta. Anestésicos locais de grande ligação protéica terão sua fração livre muito aumentada com pequenas reduções de proteinemia, diferente daqueles de pequena ligação protéica.

A fração livre determina, via de regra, a fração tecidual da droga, que é a que vai exercer os efeitos tóxicos. Dessa forma, pacientes hipoproteinêmicos terão maior chance de se intoxicar com bupivacaína do que com lidocaína. Nem sempre, entretanto, a fração livre do anestésico espelha fielmente a fração tecidual da droga. Outros fatores entram em jogo na distribuição do anestésico, além da ligação protéica. Por exemplo, a fração livre da lidocaína é muito maior do que a da bupivacaína, porém sua fração tecidual é menor, e isso acontece porque o volume de distribuição da lidocaína é maior, assim como sua depuração (clearance).

Uma situação que ilustra bem esse conceito é o da gestante. Em virtude de menor concentração de albumina a gestante apresenta maior fração livre de anestésico local. Poderia se esperar, então, grande aumento da fração livre e tecidual da droga. Entretanto, o grande aumento do volume de distribuição do anestésico (para a bupivacaína ele chega a aumentar 400% em virtude do aumento do líquido extracelular na gestante), faz com que a fração tecidual da droga seja a mesma da paciente não grávida11.

A eliminação dos anestésicos locais depende de um efeito combinado entre a depuração e o volume de distribuição, de acordo com a relação:

onde:

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