Farmacologia dos Anestésicos Locais

Farmacologia dos Anestésicos Locais

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t 1 ⁄ 2 b: meia vida de eliminação VD: volume de distribuição

Cl: depuração (clearance)

Anestésicos com t 1 ⁄ 2 b longo se acumulam no organismo e podem levar a intoxicação sistêmica no caso de doses subseqüentes. Os principais parâmetros farmacocinéticos dos anestésicos locais podem ser vistos na Tabela II12,13

Tabela I. Parâmetros farmacocinéticos dos anestésicos locais

Cl (L/h)Vdss (L)

(h)

Cl: depuração (clearance);Vdss: Volume de distribuição no

Caso o anestésico local atinja outras membranas excitáveis em quantidade suficiente, seja por sobredose, absorção exagerada ou injeção intravascular, poderá também exercer sobre essas membranas uma ação estabilizadora. As principais membranas a considerar são as do sistema nervoso central e coração.

Dois conceitos básicos são importantes para o uso seguro dos anestésicos locais:

a) quanto maior sua potência, maior sua toxicidade; b) o sistema nervoso central é mais sensível que o cardiovascular.

Os sinais e sintomas de intoxicação pelo anestésico local dependem não só da concentração plasmática, mas também da velocidade com que se estabelece essa concentração. A concentração plasmática tóxica aproximada para a lidocaína é 8 mg/ml, enquanto que para a bupivacaína é de 3-4 mg/ml.

Revista Brasileira de Anestesiologia 79 Vol. 4 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994

A medida que se eleva a concentração plasmática, observam-se importantes sinais clínicos para o diagnóstico e profilaxia da intoxicação pelos anestésicos locais: formigamento de lábios e língua, zumbidos, distúrbios visuais, abalos musculares, convulsões,inconsciência, coma, parada respiratória e depressão cardiovascular. O formigamento de língua e lábios não é propriamente uma manifestação de toxicidade no sistema nervoso central, mas sim de elevados níveis de anestésico local no tecido frouxo e vascularizado da língua e dos lábios.

É importante lembrar que o anestésico local é sempre um depressor da membrana celular e que embora fenômenos excitatórios estejam presentes no quadro de intoxicação, eles traduzem sempre uma depressão do SNC (Figura 4). Dessa forma, outros agentes depressores devem ser evitados em seu tratamento. Uma função harmoniosa do SNC pressupõe um equilíbrio entre os circuitos neuronais inibitórios e excitatórios. A medida que se eleva a concentração do anestésico no SNC,existe uma depressão desses circuitos, mas a depressão dos inibitórios predomina; nesse momento manifestam-se sinais de excitação, inclusive a convulsão. É importante observar que trata-se apenas de um desequilíbrio de forças, mas os circuitos excitatórios também estão inibidos. Dessa forma, ao usarmos um depressor, estaremos contribuindo para uma depressão mais grave do SNC.

O substrato fisiopatológico da intoxicação é o predomínio da atividade excitatória, com grande consumo de oxigênio local e conseqüente acidose, dentro de um quadro geral de depressão. A medida terapêutica correta é devolver a oxigenação e corrigir a acidose. A hipoxia e a acidose potencializam a toxicidade dos anestésicos locais, principalmente dos agentes de longa duração14. É muito importante lembrar que a convulsão provocada por um anestésico local é limitada. Se houver circulação cerebral, a redistribuição do anestésico local ocorre rapidamente, com redução da concentração tecidual da droga e controle do quadro. Isso é verdade para os anestésicos locais de curta duração (prilocaína, procaína, lidocaína); no caso dos anestésicos de longa duração, o quadro pode ser mais duradouro. Caso não se consiga ventilar e oxigenar o paciente, deve-se fazer uso de succinilcolina para facilitar o procedimento. O uso de benzodiazepínicos e barbitúricos deve ser reservado para situações incomuns de convulsões subentrantes e duradouras. Além da ventilação e oxigenação, é muito importante que a circulação seja mantida, pois dela depende a redistribuição do anestésico local.

Assim como no SNC, os efeitos tóxicos se fazem sentir também no aparelho cardiovascular. Tanto a força contrátil como a condução do estímulo no coração são deprimidas pelo anestésico local. Clarkson e Hondequem15 (Figura 5), em 1985, propuseram um mecanismo de cardio-toxicidade dos anestésicos locais que se baseia na cinética de ligação desses agentes com a fibra miocárdica. A exemplo do que acontece no nervo, os anestésicos locais se ligam à fibra miocárdica quando o canal

Fig 4 - Ação depressora dos anestésicos locais sobre o sistema nervoso central. 1) controle: impulsos inibitórios e facilitatórios em equilíbrio; 2 e 3) predomínio da ação do anestésico local sobre impulsos inibitórios manifestam-se por fenômenos excitatórios, inclusive convulsão; 4) fenômenos excitatórios representam, na verdade, uma depressão e podem evoluir para depressão completa, principalmente na vigência de outros depressores do sistema nervoso central.

Fig 5 - Mecanismo de depressão da fibra miocárdica pela bupivacaína.

A cada ciclo cardíaco canais de sódio passam da forma em repouso (R), para a forma aberta (A) e inativada (I). A bupivacaína entra rapidamente no canal quando sua conformação é aberta ou inativada, porém sua saída é lenta (fast in - slow out). O intervalo de repouso diastólico é insuficiente para a liberação do canal. A cada ciclo mais canais são ocupados, até que a depressão cardíaca se instale (Adaptado de Clarkson CW, Hondeken LM. Anesthesiology 1985; 62:396-405).

80Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 4 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994 está na forma inativada. No intervalo de repouso diastólico deve haver tempo suficiente para que o agente se libere do canal da fibra. No caso da bupivacaína, o tempo de ligação é longo, há um padrão de entrada rápida no canal e saída lenta (‘‘fast in-slow out’’) e o intervalo diastólico não é suficiente para permitir sua liberação. Dessa forma, a cada ciclo que se passa mais canais vão sendo ocupados até que a depressão do órgão se instale. Já para a lidocaína, que exibe uma entrada rápida no canal, com saída também rápida (‘‘fast in-fast out’’), o intervalo de repouso diastólico é suficiente para permitir que os canais sejam liberados.

O fenômeno do bloqueio freqüência dependente é fundamental para explicar a diferença de toxicidade entre a lidocaína e a bupivacaína. Dentro da variação fisiológica da freqüencia cardíaca (50- 150 bpm), quanto maior a freqüencia, maior a intensidade de bloqueio para a bupivacaína. Ao contrário, com a lidocaína, os efeitos depressores não aparecem enquanto a freqüencia cardíaca não estiver acima de 150-200 bpm. Nos nervos periféricos, que são submetidos à maior freqüencia de estímulos, ambos os agentes tendem a se acumular, de forma que a bupivacaína é apenas 4 vezes mais tóxica que a lidocaína. No coração, entretanto, dado a faixa de freqüencia de estímulos, a bupivacaína é 70 vezes mais tóxica que a lidocaína.

A taquicardia, a hipóxia e a acidose, que despolarizam a célula miocárdica, agravam o quadro de intoxicação, pois promovem mais ciclos cardíacos e fornecem mais canais inativados para a impregnação pelo anestésico local. Além disso, a acidose local retém o anestésico dentro da fibra, já que, sendo uma droga básica, tende a se acumular em territórios de maior acidez.

Thomas e col16, em 1986, propuseram a teoria de que a depressão cardiovascular dos anestésicos locais possa ser decorrente de uma ação no sistema nervoso central e sua interação com o aparelho cardiovascular. Experimentalmente, ao depositar pequenas quantidades de anestésico local em centros vasoativos da medula, promoveram arritmias graves e hipotensão arterial. É muito provável, portanto, que a depressão cardiovascular do anestésico local dependa tanto de uma ação direta, como de um efeito indireto, via sistema nervoso central.

A sensibilidade da fibra nervosa e cardíaca ao anestésico local pode estar modificada em algumas situações especiais, por exemplo na gestação17. Admite-se que essa maior sensibilidade se deva à ação da progesterona18. Assim sendo, embora tais dados tenham sido obtidos em animais de laboratório, é necessário cautela na utilização desse grupo de drogas em pacientes obstétricas, principalmente em se tratando de anestésicos locais de longa duração.

Várias drogas têm sido propostas para o tratamento da intoxicação por anestésico local, tanto de sua ação depressora do inotropismo cardíaco quanto das complexas arritmias cardíacas.

A solução salina hipertônica (NaCl 7,5%) mostrou-se útil em reverter a depressão induzida pela bupivacaína sobre a fibra de Purkinje de coelhos19. Além disso, o cloreto de sódio hipertônico protegeu cães, nos quais se induziu depressão cardiovascular pela bupivacaína; entretanto, quando utilizado terapeuticamente após a toxicidade instalada mostrou resultados controversos20. Outras drogas pesquisadas incluem a lidocaína, a amiodarona, o bretílio e a amrinona. Embora a lidocaína seja a droga de escolha no tratamento de disritmias ventriculares, há o risco de um efeito tóxico aditivo da lidocaína quando utilizada para tratar intoxicação pela bupivacaína21. A amiodarona e o bretílio não mostraram resultados encorajadores22. A amrinona, possivelmente através de um mecanismo de liberação de cálcio intracelular, mostrou-se útil em reverter intoxicação pela bupivacaína em porcos23. Faltam estudos clínicos.

Independente de todo o progresso que se tenha feito no sentido de buscar um antídoto para o anestésico local, é necessário que se tenha em mente que o segredo da recuperação de um paciente que sofre um grave quadro de intoxicação por anestésico local é o pronto atendimento, com medidas vigorosas de ventilação, oxigenação, suporte cardiovascular e correção da acidose. Com essas providências poderemos tratar eficientemente aqueles que, apesar das medidas profiláticas, vieram a desenvolver graves intoxicações sistêmicas por esse importante grupo de drogas.

Carvalho JAC - Farmacologia dos Anestésicos Locais

Unitermos: FARMACOLOGIA: Anestésicos Locais

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