Aspectos teóricos na ação dos fármacos

Aspectos teóricos na ação dos fármacos

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Ácidos fracos têm pKa alto e bases fracas têm pKa baixo. A atividade biológica de determinados ácidos e bases está diretamente relacionada com o seu grau de ionização. Enquanto alguns agem na forma molecular

(fenóis e ácidos carboxílicos), outros o fazem na forma ionizada (sais de amônio Prof. Antonio Távora

Química Farmacêutica 20 quaternário). Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biológica. Os ácidos são mais ativos em pH mais baixo e as bases são mais ativas em pH mais alto.

O aumento da ionização aumenta a hidrosolubilidade do fármaco e diminui a sua lipossolubilidade, conseqüentemente, dificulta sua absorção e passagem através das barreiras e membranas biológicas.

Em geral, os fármacos atravessam as membranas celulares nas formas nãodissociadas (ionizadas), como moléculas íntegras, e atuam nas formas dissociadas (ionizadas).

Isso se dá porque a passagem de íons através da membrana celular é impedida por dois fatores:

• A membrana celular é fosfolipoprotéica e eletricamente carregada, o que atrai ou repele os íons;

• A hidratação dos íons aumenta os seus volumes, dificultando a difusão destes através dos poros e transportes ativos.

2.1.3. Parâmetros Eletrônicos Semi-Empíricos

Relacionam-se com os elétrons π, visto que os mesmos por serem deslocalizados, condicionam a maioria das propriedades físico-químicas das moléculas.

2.1.4. Parâmetros Estéricos

Representam a forma e o tamanho do substituinte introduzido na molécula do composto matriz.

Prof. Antonio Távora

Química Farmacêutica 21 3. MÉTODOS DE ESTUDAR AS RELAÇÕES ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR).

A atividade biológica das substâncias químicas não se deve a uma só, mas a todas as propriedades físico-químicas da molécula.

Atualmente são 5 os métodos básicos para estudar as relações quantitativas entre estrutura química e atividade biológica:

• Método De Novo; • Método de Hansch;

• Reconhecimento de padrão;

• Análise de grupo;

• Modelos de Química Quântica.

3.1. Método De Novo.

Este método empírico baseia-se num modelo matemático aditivo em que se presume que um substituinte determinado numa posição específica contribui aditiva e constantemente para a atividade biológica de uma molécula numa série de compostos quimicamente relacionados.

Ele é atraente quando não se dispõe de parâmetros físico-químicos e se deseja classificar quantitativamente as contribuições dos diversos grupos.

Diversos tipos de fármacos foram submetidos a esse método, com resultados relativamente satisfatórios: antineoplásicos, hipoglicemiantes e tetraciclinas.

3.2. Método de Hansch.

É um método mais perfeito do que o método De Novo. Baseia-se em parâmetros físico-químicos. Pois os processos biológicos apresentam natureza físicoquímica.

É o modelo de relação quantitativa entre estrutura e atividade, mais amplamente usado.

Desde 1964, quando iniciou suas pesquisas no campo da Química Farmacêutica, com o objetivo de correlacionar a estrutura química com as

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Química Farmacêutica 2 propriedades físicas e a atividade biológica dos fármacos, Hansch vem estudando dois processos muito complexos: 1. Deslocamento do fármaco desde o local de administração até o local de ação; 2. Ocorrência de reação física ou química nos sítios receptores.

Hansch parte de uma substância química de ação biológica conhecida e compara a sua atividade com a de compostos de estrutura análoga, dela diferindo apenas nos grupos substituintes.

Determina os coeficientes de distribuição do composto matriz e dos seus derivados entre a água, solvente polar, e o octanol normal, solvente apolar. A diferença entre os respectivos logaritmos dos coeficientes de distribuição recebe o nome de constante de hidrofobicidade, sendo representada pela letra π.

A equação de Hansch e suas variantes também têm sido empregadas para propor o mecanismo de ação de diversos tipos de fármacos e para planejar racionalmente novos fármacos.

3.3. Reconhecimento de Padrão

Introduzido em 1972, a partir de informações acumuladas, se reconhecem padrões entre as propriedades físico-químicas das moléculas de fármacos e suas atividades biológicas correspondentes. Assim, de um grupo de substâncias determinam-se quais parecem merecer estudo mais detalhado. Em geral, este método compreende as seguintes fases:

• Definição e designação de atividade biológica a um grupo de fármacos (chamado grupo em aprendizado) que foi usado para estabelecer o critério de atividade;

• Criação de representações matemáticas das moléculas;

• Seleção e aplicação dos métodos de reconhecimento de padrões;

• Predição da atividade de um grupo de fármacos em ensaio (denominado grupo em ensaio);

• Análise dos resultados.

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O método de reconhecimento de padrão está sendo utilizado por diversos autores no planejamento, ensaio e desenvolvimento de substâncias biologicamente ativas.

Diversas classes de fármacos já foram estudadas por este método: analgésicos, anticolinérgicos, anticonvulsivantes, antidepressivos, anti-histamínicos, antineoplásicos, antipsicóticos, hipnóticos, neurolépticos e sedativos. A taxa de predição correta tem sido da ordem de 80 a 85%.

3.4. Análise de Grupo.

Introduzida por Hansch e colaboradores em 1973, a análise de grupo constitui refinamento do método de Hansch e pode ser empregada em conexão com ele.

Consiste em juntar os possíveis substituintes em grupos, de modo que, uma vez introduzidos na molécula protótipo, forneçam a quantidade máxima de informações, com a finalidade de estabelecer mais rapidamente uma relação estrutura atividade viável.

3.5. Modelos de Química Quântica.

Utilizam-se de cálculos de orbital molecular, efetuados por computadores, dada a enorme quantidade de parâmetros considerados. Os cálculos de orbital molecular, foram utilizados para os seguintes fins:

• Determinar as distâncias interatômicas e a densidade eletrônica em moléculas de interesse biológico;

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