Aspectos teóricos na ação dos fármacos

Aspectos teóricos na ação dos fármacos

(Parte 3 de 7)

• Estudar a estereoquímica de macromoléculas e a conformação preferida de vários compostos biologicamente ativos;

• Fornecer explicação racional para as atividades de certos compostos e gerar hipóteses para o mecanismo de ação, aos níveis molecular e eletrônico, de vários grupos de fármacos;

• Propor topografia para os hipotéticos receptores de diversas classes de fármacos e deduzir indiretamente como se daria a interação fármacoreceptor aos níveis molecular e eletrônico;

• Planejar novos fármacos em bases racionais, e que sejam mais específicos e mais potentes.

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Dois dos índices muito usados em Química Farmacêutica são o HOMO e o

LEMO, que medem a capacidade, respectivamente, doadora de elétrons e aceptora de elétrons.

Quanto maior a energia do HOMO, tanto maior a capacidade doadora de elétrons porque a propensão do átomo ou da molécula para doar elétrons será mais forte; inversamente, quanto menor a energia do LEMO, tanto menor será a resistência para aceitar elétrons.

4. EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECÍFICOS.

4.1. Efeitos gerais de grupamentos.

A atividade biológica de fármacos estruturalmente específicos depende diretamente de seu tamanho, forma e distribuição eletrônica.

A presença de um grupo específico não afirma que a molécula terá determinada atividade biológica, visto que o efeito biológico da molécula depende dela como um todo.

Os grupos químicos presentes ou introduzidos num fármaco exercem 2 tipos de efeitos: Estéricos e Eletrônicos, sendo importantes por 2 motivos:

• Ser essenciais para a manifestação de determinada ação biológica, em razão de sua reatividade química ou da disposição espacial;

• Modificar a intensidade de determinada ação biológica.

Portanto, a atividade biológica requer atividade química ótima e propriedades físico-químicas ótimas.

Nos grupos biofuncionais importa fazer distinção entre as partes essenciais e as partes acessórias. Onde as primeiras requerem alta especificidade estrutural, pois são responsáveis pela interação com o receptor gerando o efeito farmacológico.

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4.2. Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH2). Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e básicos determinam as características físico-químicas dos fármacos em que estão presentes, influindo decisivamente nas atividades biológicas.

Grupos ácidos, como SO3H atribuem a molécula atividade tripanomicida e quimioterápicos.

Alguns ésteres alquílicos conferem a molécula maior lipossolubilidade e atividade anestésica local.

Amidas possuem atividade biológica de fármacos estruturalmente inespecíficos, contudo fazem pontes de hidrogênio com macromoléculas orgânicas, gerando atividade narcótica.

As bases fortes apresentam reduzida atividade biológica. Entretanto, em aminas quaternárias ionizadas e nas aminas primárias, secundárias e terciárias protonizadas, os grupos básicos, que são positivamente carregados, desempenham a função de ligar-se eletrostaticamente a grupos negativamente carregados dos receptores e, por isso, são essenciais para atividade farmacológica.

4.3. Grupos Hidroxila (OH).

Exercem 2 efeitos farmacológicos principais: alteração das propriedades físicas (melhorando a solubilidade do composto) e modificação da reatividade química (interação fármaco receptor).

Inúmeros são os fármacos que, in vivo, sofrem hidroxilação, podendo gerar produtos: (a) menos ativos que o fármaco matriz ou até inativos; (b) mais ativos que o fármaco matriz que, em alguns casos, não tem nenhuma atividade; (c) diferentes na atividade com relação ao fármaco matriz.

4.4. Grupos Tiólico e Dissulfeto.

Têm a capacidade de: (a) interconverter-se em dissulfetos mediante reações de oxidação-redução (atraído ao receptor por forças eletrostáticas e pontes de H); (b) adicionar-se a ligações duplas; (c) formar complexos não-dissociados com metais

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Química Farmacêutica 26 pesados (como ocorre na cisteína e na penicilamina); (d) formar complexos de adição com o anel piridínico de certas enzimas.

4.5. Grupo Nitro (NO2). Entre os vários efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais são: físico- químicos, bioquímicos e farmacológicos.

Fornece atividade antiparasitária, bactericida e mutagênica após sua redução via enzimática.

Graças ao efeito indutivo no sentido de atrair elétrons, o grupo nitro pode: (a) formar quelatos; (b) modificar de uma quelação preexistente; (c) modificar a polarização da molécula.

O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molécula do fármaco, portanto, geralmente, os compostos nitrados permanecem no organismo por mais tempo do que os seus análogos não-nitrados e, por esta razão, suas ações terapêuticas e tóxicas são mais persistentes.

A ação quimioterápica dos compostos nitrados é conseqüência de sua redução à aminas, como na figura a seguir.

O NH2

O NH2

Nitrofural

Anfetamina

NH2

CH3 4-hidroxianfetamina

NH2

CH3 OH

(-) tóxico (-) estimulante (estimulante) atividade pressora

CH3 NH NH

Fenobarbital

(sedativo-hipnótico) 4-hidroxifenobarbital (inativo)

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