Aspectos teóricos na ação dos fármacos

Aspectos teóricos na ação dos fármacos

(Parte 4 de 7)

Química Farmacêutica 27 5. ASPECTOS ESTEREOQUÍMICOS DE FÁRMACOS

5.1. Complementaridade entre Fármaco e Receptor.

Sendo o receptor provavelmente uma porção limitada de uma macromolécula, em geral de natureza protéica, este apresentará estrutura específica, semi-rígida, não podendo sofrer, na maioria dos casos, grandes alterações conformacionais. Só assim se explica a necessidade dos fármacos estruturalmente específicos apresentarem, em muitos casos, conformação complementar à do receptor.

As substâncias químicas que manifestam atividade farmacológica semelhante contêm, em geral, grupos funcionais comuns dispostos no espaço de maneira análoga.

Essa disposição estérica é, no caso dos fármacos estruturalmente específicos, de fundamental importância para a interação do fármaco com o receptor.

São os fatores estéricos determinados pela estereoquímica tanto do receptor quanto do fármaco que possibilitam a formação de um complexo entre ambos e, conseqüentemente, o surgimento do efeito farmacológico. Quanto maior for o grau de complementaridade, maiores serão a especificidade e a atividade do fármaco.

A substituição de um grupo volumoso por um grupo pequeno, a re-disposição dos grupos constituintes de uma molécula no espaço, podem modificar profundamente a estabilidade do complexo fármacoreceptor. A atividade dos fármacos depende de 3 fatores estruturais:

• Estereoquímica da molécula;

• Distância entre átomos ou grupos;

• Distribuição e configuração eletrônicas.

5.2. Estereoquímica dos Fármacos

A diferença acentuada na atividade farmacológica de muitos estereoisômeros fornece a melhor prova da existência de receptor.

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Química Farmacêutica 28 5.3. Configuração Absoluta e Conformação Preferida.

Admite-se que na interação fármaco-receptor as moléculas dos fármacos estão na sua conformação preferida. Entretanto, isso não ocorre em todos os casos. Daí a razão do grande interesse em determinar não só a configuração absoluta, mas também a conformação preferida dos fármacos e outros compostos biologicamente ativos.

São várias as técnicas usadas para isso: difração de raios X, ressonância magnética nuclear (RMN), dispersão rotatória óptica, dicroísmo circular e cálculos de orbitais moleculares. A conformação de um fármaco é estudada em 4 situações principais:

• Molécula isolada; • Molécula no cristal;

• Molécula em solução;

• Molécula no receptor.

É evidente que os resultados obtidos pelo uso de métodos diferentes e considerando as moléculas em situações diversas, freqüentemente não são concordantes, nem poderiam ser. Em alguns poucos casos, todavia, a concordância é quase perfeita.

5.4. Isomeria Óptica.

Isômeros ópticos, são substâncias de mesma estrutura química, contudo não superponíveis. São imagens especulares um do outro.

Não raro, os isômeros ópticos apresentam ação farmacológica em diferentes graus de intensidade. Provavelmente relacionada com a diferença de afinidade.

A potência do composto racêmico é equivalente à média das potências dos 2 enantiomorfos, sendo raro o antagonismo entre eles.

Por manifestarem, em geral, diferenças nas atividades biológicas, os isômeros ópticos têm sido muito utilizados em pesquisas que visam a determinar a natureza da interação fármaco receptor. Fundamentados nesses estudos, diversos autores têm formulado teorias referentes a essa mesma interação e apresentado hipóteses relacionadas com a topografia da superfície receptora. Prof. Antonio Távora

Química Farmacêutica 29 5.4. Isomeria Geométrica.

Isômeros geométricos são esteroisômeros que têm estrutura igual, mas disposição espacial diferente de átomos ou grupos. Entretanto, não constituem imagens especulares um do outro, como no caso dos isômeros ópticos.

A isomeria geométrica é determinada pela restrição à rotação dentro da molécula, seja por ligações duplas, seja por sistemas rígidos ou semi-rígidos. Podendo explicar a alta atividade estrogênica do trans-dietilestilbestrol, ao passo que o isômero CIS é inativo.

5.5. Distâncias Interatômicas.

Em muitos casos as distâncias entre os grupos funcionais em determinados fármacos são críticas para atividade biológica ótima.

Isso constitui mais um indício de que tais fármacos são estereoespecíficos, isto é, a ação por eles produzida resulta da complexação com receptores orgânicos.

Quando os fármacos atuam como antagonistas metabólicos, a configuração e as distâncias interatômicas se tornam de capital importância.

O exemplo clássico é o das sulfas, que apresentam notável semelhança estrutural, mesmo em distâncias interatômicas, com o ácido p-aminobenzóico, de que são antagonistas.

As distâncias interatômicas foram invocadas para explicar o mecanismo de ação, ao nível molecular, de diversos tipos de fármacos, tais como: agentes antiinflamatórios, antineoplásicos, hipnoanalgésicos e sulfas.

Em vários tipos de fármacos, todavia, a distância interatômica ótima para a atividade biológica não apresenta correspondência com as distâncias encontradas nas

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Química Farmacêutica 30 proteínas. Isso talvez se deva à possibilidade de estas poderem adotar muitas conformações diferentes dependendo do meio em que se encontrem.

5.6. Distribuição Eletrônica.

A distribuição eletrônica num composto químico determina muitas propriedades físico-químicas, tais como carga eletrônica, força de ligação, distâncias interatômicas, caráter da ligação, constantes de dissociação, espectros de absorção eletrônica, reatividade química e capacidade de formar complexos.

Determina, também, em grande parte, a ação biológica produzida por este mesmo composto. O estudo desta distribuição eletrônica deu origem à Farmacologia Quântica.

Prof. Antonio Távora REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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6. RECEPTORES DE FARMACOS.

6.1. Conceito e considerações gerais. As provas experimentais indicam que os receptores são partes integrantes de determinadas macromoléculas dos seres vivos, segmentos de proteínas, complexos lipoprotéicos (principalmente na membrana celular), centros alostéricos de enzimas e ácidos nucléicos (DNA e RNA), ou seja, estando ligado ao canal iônico, enzima, Proteína G ou ácido nucléico.

A hipótese da existência de receptores foi aventada em decorrência de três características notáveis da ação dos fármacos:

• Alta potência, onde são conhecidos fármacos que atuam em concentrações tão baixas como 10-9 a 10-11M;

• Especificidade química devido a existência de isômeros ópticos com diferenças de efeito.

• Especificidade biológica, como no caso da epinefrina, que exerce efeito acentuado sobre o músculo cardíaco, mas possui ação mais fraca sobre o músculo estriado.

Em 1967, Fridborg e colaboradores, determinaram a estrutura tridimensional do complexo formado entre a anidrase carbônica C humana e a acetoximercurissulfanilamida (inibidor modificado desta enzima), utilizando métodos de difração de raios X.

6.2. Receptor e Aceptor.

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