Aspectos teóricos na ação dos fármacos

Aspectos teóricos na ação dos fármacos

(Parte 5 de 7)

Receptores são macromoléculas biológicas que interagem com substâncias endógenas (acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, histamina, serotonina e dopamina).

Aceptores são macromoléculas que interagem com substâncias exógenas, como certos fármacos e venenos.

Com base em dados experimentais, alguns autores calcularam que existe cerca de 106 a 107 receptores por célula em nosso organismo.

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6.3. Estrutura dos Receptores.

O receptor consiste em uma entidade tridimensional elástica constituída, talvez na maioria dos casos, de aminoácidos integrantes de proteínas, apresentando uma estrutura estereoquímica complementar à do fármaco e que, às vezes, após sofrer alteração conformacional, é capaz de interagir com ele, via de regra na sua conformação preferida, para formar um complexo unido pelas diversas forças de ligação em jogo. Em resultado desta complexação fármaco-receptor é gerado um estímulo ou cadeia de estímulos que, por sua vez, causa uma ação ou efeito biológico.

6.4. Formas Ativa e Inativa.

O receptor existe em 2 estados conformacionais: ativo e inativo, independentemente do fármaco estar ligado a ele.

Os fármacos atuam ou como agonistas ou como antagonistas, de acordo com sua afinidade relativa por uma ou outra conformação.

6.5. Interação Fármaco Receptor.

A complexação do fármaco com grupos químicos especiais do receptor, resulta numa seqüência de alterações químicas ou conformacionais que causam ou inibem reações biológicas.

A capacidade do fármaco de adaptar-se ao receptor depende das características estruturais, configuracionais e conformacionais de ambos, fármaco e receptor.

6.5.1. Tipos de ligação.

Para se compreender o modo e o mecanismo de ação dos fármacos é importante conhecer as forças de interação que os unem aos receptores.

A determinação destas forças por métodos experimentais é muito difícil. A tabela a seguir apresenta não só uma relação das forças responsáveis pela complexação fármaco-receptor como também expõe alguns exemplos típicos de seus efeitos.

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Entre as moléculas que interagem deve existir, em muitos casos, uma relação análoga àquela que há entre chave e fechadura, embora o fenômeno seja muito mais complexo.

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A força de uma ligação depende da distância que separa dois átomos; onde na distância ótima forma-se a ligação mais forte.

A formação espontânea de ligação entre átomos ocorre com diminuição da energia livre. A quantidade de energia livre assim desprendida, que se converte em outra forma de energia, será tanto maior quanto mais forte for a ligação.

Na formação de ligações covalentes há diminuição de 170 a 460 kJ/mol de energia livre, ao passo que nas interações de Van der Waals o desprendimento desta é só da ordem de 2 a 4 kJ/mol.

Quanto maior for a variação da energia livre, maior será a proporção de átomos na forma ligada.

6.5.2. Ligações fracas.

Em geral, as ligações que se estabelecem entre o fármaco e o receptor são relativamente fracas: iônicas, polares, pontes de hidrogênio, transferência de carga, hidrofóbicas, van der Waals. Em conseqüência, os efeitos produzidos são reversíveis, pois com o rompimento das ligações fármaco-receptor tem-se o fim do efeito farmacológico. Tal ligação é ideal para fármacos que atuem nos receptores de nosso organismo, pois sabemos que o efeito desejado terá um tempo limitado.

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Química Farmacêutica 35 6.5.3. Ligações fortes.

Há ocasiões, porém, em que se almeja que os efeitos produzidos pelos fármacos sejam prolongados e até irreversíveis, como no caso de quimioterápicos, que exercem ação tóxica (prolongada) contra organismos patogênicos e outras células estranhas ao nosso organismo. Tal interação com o receptor é feita por ligações covalentes.

Isso é verdade especialmente no caso de compostos que contêm anéis altamente tensos como epóxidos (epóxido de butadieno = agente antitumoral).

6.6. Topografia dos Receptores.

Com o fim de ajudar a compreender como se dá a interação fármaco-receptor, têm-se feito tentativas para identificar e isolar diretamente o receptor ou deduzir indiretamente sua topografia. Entre os vários meios usados para isso sobressaem os seguintes: 1. Marcação covalente de grupos integrantes dos hipotéticos receptores, não raro com reagente radiativo, 2. Emprego de antimetabólitos que, por terem semelhança estrutural com metabólitos, são altamente específicos, e os dados com eles obtidos permitem a formulação de hipóteses sobre a superfície dos receptores. 3. Experiências com substâncias de estrutura rígida, cujo formato é tal que, possibilita encaixe perfeito com os hipotéticos receptores. 4. Estudo das relações entre estrutura química e atividade farmacológica, verificando qual o efeito farmacológico da introdução de diferentes grupos substituintes na molécula de um composto biologicamente ativo, identificando o grupo mais favorável e especular sobre a presença de grupos complementares no receptor; 5. Cálculos de orbital molecular realizados para determinar a conformação preferida dos fármacos mais potentes e, assim, deduzir a posição de grupos complementares dos receptores. 6. Estudo cristalográfico de moléculas de substâncias biologicamente ativas

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Química Farmacêutica 36 que reconhecidamente, interagem com receptores. Importa lembrar, todavia, que a conformação do fármaco no estado cristalino nem sempre é aquela do fármaco em solução; 7. Métodos físicos, tais como espectrometria de ultravioleta, infravermelho, massas, RMN, espectroscopia de fluorescência, dentre outros.

Evidentemente, os mapas de receptores de fármacos assim obtidos, de que constam contornos superficiais, distribuição de carga e, em alguns casos, até a presença de certos grupos químicos são apenas hipotéticos, estando sujeitos a alterações periódicas, à medida que novos conhecimentos vão sendo acumulados sobre este assunto tão complexo e ainda não suficientemente estudado.

6.7. Isolamento de Receptores.

Diversas tentativas foram e estão sendo feitas para isolar os receptores de fármacos contudo, até o momento, o êxito tem sido muito relativo.

As dificuldades de separá-los das proteínas teciduais são grandes, pois durante o processo de extração as forças que unem as duas entidades (fármaco e receptor) são rompidas.

Ademais, no processo de isolamento, o receptor sofre alteração na sua disposição espacial e na distribuição de cargas naturais, fatores essenciais à sua interação com o fármaco.

Apesar do grande terreno que já se percorreu no caminho de isolar e caracterizar os receptores farmacológicos, ainda não se conhece a topografia exata e completa de nenhum. Isso não impediu, todavia, a formulação de hipóteses acerca de sua estrutura e estereoquímica.

Os mapas hipotéticos serviram a propósitos muito úteis, especialmente para a explicação racional de como os fármacos atuam e para o planejamento de novos fármacos potenciais. Existem 2 métodos básicos para o isolamento de receptores: direto e indireto.

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Química Farmacêutica 37 6.7.1. Método Direto.

Consiste em marcar os grupos funcionais do receptor mediante o emprego de substâncias capazes de ligar-se a eles de forma irreversível, por covalência, com posterior isolamento do complexo fármaco-receptor.

O método direto apresenta a inconveniência de ser inespecífico, já que os grupos capazes de formar tal ligação reagem não só com os grupos funcionais do receptor mas também com outros sítios. Um meio de reduzir ao mínimo esta desvantagem consiste em primeiramente isolar a macromolécula que contém o receptor e depois efetuar a marcação covalente.

6.7.2. Método Indireto.

Consiste em identificar a macromolécula que contém o receptor mediante emprego de substâncias capazes de se complexar com ele reversívelmente, por ligações fracas e, em seguida, isolar e caracterizar a referida macromolécula.

6.8. Modificação dos Receptores de Fármacos.

Além das tentativas de isolar receptores, realizaram-se também trabalhos no sentido de modificar os receptores in situ, mediante processos físicos e químicos.

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