Aspectos teóricos na ação dos fármacos

Aspectos teóricos na ação dos fármacos

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Entre os primeiros, foram empregados o frio e o calor. Entre os últimos, utilizaram-se alterações do pH, agentes quelantes, solventes de lipídios, enzimas, desnaturantes de proteínas e reagentes tiólicos.

7. TEORIAS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS.

A ação dos fármacos resulta de suas propriedades físico-químicas (nos fármacos estruturalmente inespecíficos) ou diretamente de sua estrutura química tridimensional (nos fármacos estruturalmente específicos).

A respeito de como se daria tal interação e, portanto, sobre o modo de ação dos fármacos, surgiram várias teorias: da ocupação, da velocidade, do encaixe induzido e da

Prof. Antonio Távora

Química Farmacêutica 38 perturbação macromolecular.

7.1. Teoria da ocupação

Formulada por Clark e Gaddum, esta teoria afirma, que o efeito farmacológico é diretamente proporcional ao número de receptores ocupados pelo fármaco.

Tal número depende da concentração do fármaco no compartimento do receptor (local de ação) e do número total de receptores por unidade de área ou volume.

O efeito do fármaco será tanto mais intenso quanto maior for o número de receptores ocupados, portanto, a ação máxima corresponde à ocupação de todos os receptores. Esta teoria apresenta várias incongruências, como:

• Alguns agonistas de uma dada classe, que por mais que se aumente a dose, não se observa a resposta máxima.

• Não consegue explicar satisfatoriamente por que os antagonistas não causam os mesmos estímulos que os agonistas, embora se liguem, aos mesmos receptores.

Com o objetivo de oferecer uma explicação para essas e outras incongruências, foi proposto modificações à teoria da ocupação, onde a interação fármaco-receptor compreende duas fases: (a) complexação do fármaco com o receptor; e (b) produção do efeito.

Portanto, para que um composto químico apresente atividade biológica é preciso que o mesmo tenha afinidade pelo receptor e atividade intrínseca, que é a capacidade do complexo fármaco-receptor em produzir o efeito biológico.

Portanto tanto os agonistas e os antagonistas têm afinidade pelo receptor, contudo somente os agonistas possuem atividade intrínseca.

É importante ressaltar a diferença entre afinidade e especificidade. A afinidade de um fármaco pode ser pelo sistema adrenérgico, contudo o mesmo possui especificidade somente para receptores β2-adrenérgicos e não para α1, Prof. Antonio Távora

Química Farmacêutica 39 α2 e β1.

Os agonistas são constituídos de moléculas pequenas contendo grupos polares (ex. epinefrina). Pode-se transformar um agonista em um antagonista pela incorporação progressiva de grupos volumosos apolares (anéis aromáticos), que ajudam a estabelecer ligação mais firme com os receptores em áreas acessórias, bloqueando a ação dos agonistas.

7.2. Teoria da Charneira.

É um tipo de teoria de ocupação. Baseia-se na hipótese de que existem 2 centros no receptor farmacológico:

• Especifico ou crítico, que interage com os grupos farmacofóricos do agonista;

• Inespecífico, ou não-crítico, que se complexa com grupos apolares do antagonista.

Segundo esta teoria, tanto o agonista quanto o antagonista se fixam ao centro específico por ligações reversíveis fracas, mas o antagonista se liga também, firmemente por interações hidrofóbicas.

A competição entre agonista e antagonista se dá no centro específico do receptor. E como o antagonista está ligado firmemente com o centro inespecífico do receptor, mesmo um excesso de agonista é incapaz de desalojá-lo daí.

7.3. Teoria da Velocidade.

Esta teoria não exige a formação de um complexo estável para a ativação do receptor por parte de um fármaco, pois a atividade farmacológica é função somente da velocidade de associação e dissociação entre as moléculas do fármaco e os receptores e não da formação do complexo fármacoreceptor. Cada associação constitui um quantum de estímulo para a reação biológica. Prof. Antonio Távora

Química Farmacêutica 40

No caso de agonistas, as velocidades tanto de associação quanto de dissociação são rápidas (a última mais rápida que a primeira), com o que se produzem vários impulsos por unidade de tempo.

No caso de antagonistas, a velocidade de associação é rápida, mas a de dissociação é lenta, o que explica a sua ação farmacológica.

Em suma, os agonistas são caracterizados por velocidade de dissociação alta (e variável); os agonistas parciais, por velocidade intermediária; e os antagonistas, por velocidade baixa.

A teoria da velocidade, assim como a teoria da ocupação, não consegue explicar, ao nível molecular, por que um fármaco atua como agonista e outro, estruturalmente análogo, como antagonista.

7.4. Teoria do Encaixe Induzido.

Baseia-se na idéia de que centro ativo de uma enzima cristalina isolada não precisa ter necessariamente topografia complementar à do substrato, pois adquire tal topografia somente após interagir com o substrato, que lhe induz tal alteração conformacional.

Portanto o centro ativo da enzima é flexível (plástico ou elástico) e não rígido com a capacidade de voltar à forma original após se desligar do substrato.

Segundo a teoria do encaixe induzido, o efeito biológico produzido pelos fármacos resulta da ativação ou desativação de enzimas ou proteínas, através da mudança reversível na estrutura terciária das mesmas.

A alteração conformacional não se restringe só as proteínas, pois os fármacos, também apresentam estrutura flexível podendo sofrer mudança conformacional ao se aproximarem do local de ação ou do sítio receptor. Por isso, pode-se considerar a interação fármaco-receptor como um ajuste ou acomodação topográfica e eletrônica dinâmica.

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7.5. Teoria da Perturbação Macromolecular.

É muito semelhante à teoria do encaixe induzido, levando em conta a adaptabilidade conformacional na interação do fármaco com o receptor, sendo 2, os tipos gerais de perturbação que podem ocorrer no complexo: 1. Perturbação conformacional específica (ou ordenamento específico), que condiciona a adsorção de certas moléculas relacionadas com o substrato; este é o caso do agonista; 2. Perturbação conformacional inespecífica (ou desordenamento inespecífico), que pode servir para acomodar outras classes de moléculas estranhas; neste caso trata-se de antagonista.

Caso o fármaco apresente ambas as características, teremos um agonista ou antagonista parcial.

Tal teoria oferece base físico-química plausível para a explicação dos fenômenos que ocorrem com o receptor ao nível molecular.

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Química Farmacêutica 42 8. MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS.

Os fármacos, em sua vasta maioria, atuam ao nível molecular por um dos seguintes mecanismos: ativação ou inibição de enzimas, supressão da função gênica, antagonismo metabólico, quelação, modificação da permeabilidade das membranas biológicas e ação inespecífica.

Vários fármacos, todavia, atuam por mecanismos diversos. Há também inúmeros fármacos cujo mecanismo de ação pode ser classificado em duas ou mais das categorias.

8.1. Ativação de Enzimas.

Os fármacos que podem fornecer íons que podem: (a) interagir com um inibidor da enzima e assim impedir que este a inative; (b) interagir diretamente com a enzima e alterar-lhe a conformação e a carga no sentido de ativá-la.

8.2. Inibição de Enzimas.

Pode ser reversível ou irreversível, dependendo do alvo que se quer alcançar (fisiológico ou estranho).

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