Fisiopatologia Procedimientos Práticos

Fisiopatologia Procedimientos Práticos

(Parte 5 de 9)

PRACTICA 2 DIABETES MELLITUS

Dr. Miguel Angel Buenrostro Ahued,Dr. J. Aarón

Autores: Curiel Beltrán

Dr. J. Alberto Castellanos González, Dr. Ernesto J. Ramírez Lizardo

•*Conocer la fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 y tipo 2, y diferenciar cada una de ellas. •*Comprender el metabolismo de los Carbohidratos.

•*Explicar la semiología de la Diabetes Mellitus a partir de la fisiopatología. •*Analizar el desarrollo de las complicaciones crónicas en el paciente diabético.

Figura 1. Secreción de insulina por la célula B.

•*Conocer otros tipos de Diabetes Mellitus. •*Reproducir hiperglicemia en el animal de experimentación

Los carbohidratos, primordialmente la glucosa son la principal fuente de energía para la mayoría de los organismos vivientes. Estas son las biomoléculas más abundantes en la naturaleza, producidas en su gran mayoria por las plantas mediante el proceso de la fotosíntesis conjugandose mediante enlaces glucosidicos para formar disacáridos,oligosacáridos o polisacaridos que son la forma en como los obtenemos principalmente de origen vegetal en los alimentos, los cuales deben ser digeridos en el tracti digetivo por las enzimas amilasas y alfa glucosidasas, iniciando su degradación en la boca para ser absorbidos como monómeros (glucosa, fructosa y galactosa), la glucosa es la principal fuente de energía para casi todas las células del organismo al ser absorbida a nivel intestinal pasa directamente al torrente sanguíneo incrementando la glicemia, lo cual tiene efecto directo sobre las células beta de los islotes pancreáticos de Langerhans para la secreción de insulina.

Las células β maduras responden a elevados niveles de glucosa secretando insulina. En las células β del páncreas, el transportador de glucosa tipo 2 (GLUT2), regula la entrada de glucosa la cual es fosforilada por la enzima glicolitica glucocinasa, el subsecuente metabolismo oxidativo de la glucosa lleva a un aumento en la relación ATP a ADP citoplasmático lo que provoca el cierre de los canales de potasio dependientes de ATP (KATP). El cierre de los canales de KATP lleva a la despolarización de la membrana, lo que abre los canales de calcio, el flujo resultante y la elevación de los niveles de ca2 intracelular disparan la primer y segunda fase de la liberación de insulina. La respuesta fisiológica de las células β a los elevados niveles de glucosa es crítica para el mantenimiento de una glicemia normal, esta respuesta fisiológica es una propiedad adquirida, dicho mecanismo se ejemplifica en la fig.1(ar).

La insulina es necesaria para la internalización de la glucosa principalmente en células musculares y adiposas ya que induce translocación de transportadores específicos (fig.4); es una hormona de 51 aminoácidos de dos cadenas α (21a) y β (30 a) unidas por dos puentes disulfuro, secretada por las células B del páncreas(Figura 1), producida como preproinsulina (110 a, PM 1,500 d) convertida a proinsulina (86 a, PM 9,0 d ) y luego dentro de los gránulos secretorios, sé proteoliza a insulina (51 a, PM 5,808 d) y péptido C.

El GLUT 4 es almacenado en vesículas Intracelulares. La insulina se une al receptor en la membrana plasmática , resultando en la fosforilación del receptor de insulina y substratos del receptor de insulina (IRS) . Estos activan Fosfoinositido 3 kinasa con su subunidad p85 que une a la subunidad catalítica P110. La activación de fosfoinositido 3 kinasa es la vía mayor de en el transporte de glucosa mediado por insulina ya que esta activa kinasas dependientes de fosfoinositido que participan en la activación de proteinkinasa B y formas atípicas de proteinkinasa C. El ejercicio estimula el transporte de glucosa por vías independientes de fosfoinositido 3 kinasa y puede envolver la kinasa dependiente de AMP c

Debido a que la doble capa lipídica de las membranas son impermeables para los carbohidratos, sistemas de transporte son necesitados. Existen 2 tipos principales de transportadores, los que usan el sodio como cotransportador en intestino y en riñón, donde transportan glucosa en contra del gradiente, y el otro grupo que transporta glucosa por difusión facilitada a favor del gradiente. Este ultimo consiste en 5 proteínas

Figura 4. Acción de la insulina, receptores y vías de transducción. *Imagen Modificada de Fhanklin H Eipstein . Glucose Transporters and insulin action N Engl Med Volumen 341 Numero 4 Julio 2, 2001

homologas transmembrana codificadas por distintos genes, GLUT 1,2,3,4,5 (Figura 2). Las proteínas GLUT tienen distintas especificidades, propiedades cinéticas y distribución en tejidos que dictan su rol funcional (Cuadro 1). La mayor parte de glucosa proporcionada por el hígado es usada por el cerebro, independientemente de insulina. En la actualidad se conocen más tipos de receptores Glut y se continua en su investigación.

Cuadro 1. Función y localización de los Glut

En ausencia de insulina , 90 % del transportador GLUT es secuestrado intracelularmente en distintas vesículas que también contienen proteínas como aminopeptidasa responsiva – insulina, sinaptobrevina y una pequeña proteína fijadora de guanosina trifosfato (Rab 4) . En respuesta a insulina , ejercicio o contracción , las vesículas contenedoras de GLUT 4 se mueven a la membrana plasmática , donde se ensamblan , formando complejos con la sintaxina 4 y sinaptobrevina. Las vesículas se fusionan en la membrana plasmática aumentando el numero de moléculas GLUT 4

La Diabetes Mellitus (DM) ha sido conocida desde el imperio egipcio hace 3,0 años, el médico Hindú Susruta identificó los 2 subtipos, fue Areteo de Capadocia quien en el siglo I en Grecia le bautizó como Diabetes ("Sifón"); Willis en el año de 1674 le agregó Mellitus (miel, por el sabor de la orina). En 1921 el cirujano Banting y su ayudante Best en Canadá descubren la insulina del páncreas. La diabetes mellitus comprende un grupo de enfermedades metabólicas que comparten el fenotipo de la hiperglicemia por defectos en la secreción de la insulina, acción o ambas. Es una alteración del metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas debida a la deficiencia relativa o absoluta de insulina, que desencadena una alteración fisiopatológica en cascada de los carbohidratos en primer lugar y posteriormente lípidos y proteínas; esta alteración metabólica asociada a la diabetes mellitus es causante de los cambios fisiopatológicos de múltiples órganos y sistemas.

Figura 2. Mecanismos de ensamblaje del GLUT 4. *Imagen Modificada de Fhanklin H Eipstein . Glucose transporters and insulin action N Engl Med Volumen 341 Numero 4 Julio 2, 2001

Acciones de la adrenalina

Activa a la enzima glucógeno-fosforilasa hepática, que convierte el glucógeno a glucosa circulante, favoreciendo la GLUCOGENOLISIS. Inactiva a la enzima glucógeno-sintetasa, provocando una disminución de la producción de glucógeno hepático, favoreciendo el aumento de la glucosa circulante en sangre, es decir, que bloque la glucogénesis.

Tanto las catecolaminas como el glucagon estimulan mediante la activación del AMPc, la GLUCONEOGENESIS, a partir de lactato y de aminoácidos, con el consiguiente aumento de la glucosa circulante. Dichas acciones hiperglucemiantes de la adrenalina se producen a través de la estimulación de receptores beta adrenérgicos hepáticos, localizados en la superficie de las membranas celulares del mismo órgano.

Cuadro 2. Acción de catecolaminas en el metabolismo de los carbohidratos.

Clasificación

En el desarrollo de la diabetes participan varios procesos fisiopatológicos, que van desde la destrucción autoinmunitaria de las células β del páncreas, hasta anormalidades que producen resistencia a la acción de la insulina. La base de las anormalidades del metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas en la diabetes es la acción deficiente de la insulina en los órganos blanco, provocada por la secreción inadecuada de insulina o disminución de la respuesta tisular.

La mas reciente evaluación del comité de expertos ha considerado los datos de la clasificación aceptada en 1979 así como los datos de investigación de los últimos 18 años y en la actualidad ha propuesto cambios como:

Suprimir términos de diabetes insulinodependiente y no insulinodependiente

*Conserva términos tipo 1 y 2 pero con numero arábigos en lugar de romanos *El tipo 2 la considera como resistencia a Insulina

*Eliminación de la diabetes por desnutrición.

*Conserva diabetes gestacional

*Considera una amplia gama de trastornos que producen estados diabetogénicos que no se ajustan a las clasificaciones 1 y 2

Cuadro 2. Clasificación etiológica de la Diabetes mellitus I . Tipo 1 ( destrucción de células B, llevando a una deficiencia absoluta de insulina) Mediación Inmunitaria Idiomática

I . Tipo 2 (predominantemente resistencia a la insulina con una relativa deficiencia en la secreción)

I . Otros tipos específicos de diabetes A Defectos genéticos de la célula B por mutaciones en: 1. Factor nuclear hepatocitario (MODY 1) 2 Glucocinasa (MODY 2)

3 HNF 1 α (MODY 3)

Pancreatitis, pancrectomia, neoplasia, fibrosis quistica, hemocromartosis

4 Factor promotor de insulina (MODY 4) 5 HNF-1 (MODY 5) 6 DNA mitocondrial 7 Conversión de pro insulina o insulina B Defectos genéticos en la acción de la insulina 1 Resistencia a insulina tipo A 2 Leprechaunismo 3 Síndrome Rabson Mendenhall 4 Diabetes lipoatrófica C Enfermedades del páncreas exócrino D Endocrinopatías

Somatostatinoma, aldosteronoma

Acromegalia, síndrome Cushing, glaucoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, E. Inducida por medicamentos o químicos

Vacor, pentamidina, ácido nicotínico, glucocorticoides, hormona tiroidea, diazoxido,

Agonistas β adrenérgicos, tiazidas, α interferón, inhibidores de la

bloqueadores.
Rubéola congénita, citomegalovirus, cocksakie virus
Síndrome stiff man, anticuerpos al receptor de insulina

proteasa, beta F Infecciones G Formas inusuales de diabetes mediada inmunologicamente H Otros síndromes genéticos asociados con diabetes

Síndrome de Down, Klinelfelter, Turner, Wolfram, ataxia Friedereich, corea de

Huntington, Síndrome Laurence Moon Biedl, distrofia miotónica, porfiria,

Síndrome

Prader Willi

IV . Diabetes mellitus Gestacional *Los pacientes con cualquier forma quizá requerirán insulina en cierta etapa de su enfermedad. Este uso de la insulina no clasifica al paciente Tomado de la Asociación Americana de Diabetes (Diabetes Care, Vol. 23 , suplemento 1, Enero 2000)

DIABETES TIPO 1

La diabetes mellitus tipo 1 o juvenil, se presenta en 10% de los casos de diabetes en general; caracterizada por destrucción autoinmune de las células beta del páncreas y desarrollo de cetoacidosis. Su patogénesis envuelve una predisposición genética, conferida por genes diabetogénicos en el complejo Mayor de Histocompatibilidad (brazo corto cromosoma 6), involucra también factores ambientales, y por último activación de mecanismos autoinmunes cuyo blanco son las células B del páncreas (cuadro 3).

Genéticos 90% a HLA DR3 HLA DR4

DQ α y β

Ambientales Nutrición en periodo neonatal (proteínas en leche de vaca, homología de la albúmina bovina, con proteína ICA 69 de la superficie de células B) Estreptocinasa Vacor Rubéola ( proteínas) Proteína P2 – C del virus cocksakie (homologa con descarboxilasa del ácido glutámico (DAG)) Rotavirus (homologa con proteína IA 2 de las células B)

Factores inmunológicos: Presentación de péptidos diabetogénicos a Linfocitos CD 4

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