Fisiopatologia Procedimientos Práticos

Fisiopatologia Procedimientos Práticos

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-auto-anticuerpos contra células islotes
-auto-anticuerpos contra insulina
-auto-anticuerpos a descarboxilasa del ácido glutámico
-autoanticuerpos contra fosfatasa de la tirosina
1A-2 y 1A-2B

Marcadores de destrucción autoinmune

Cuadro 3. Patogénesis de la diabetes mellitus tipo 1. Modificado de KELLEY’S TEXTBOOK OF INTERNAL MEDICINE. Fourh Edition . 2000. H.DAVID HUMES. Lippincott Williams & Wilkins-Modelo de desarrollo de la Diabetes Mellitus tipo 1.

Braunwald E., Faucci A., Kasper D.,Hauser S., Longo D., Jameson J.,

Figura 3. Historia natural de la diabetes mellitus tipo 1. Modificado de Harrison's Principles of INTERNAL MEDICINE " 15 th ed. 2001.

Los individuos con predisposición genética están expuestos a un disparador inmunológico que inicia el proceso autoinmune, resultando en una reducción de las células beta. Este desorden progresivo en la secreción de insulina resulta en diabetes cuando alrededor de 80% de las Células Beta son destruidas. La fase de luna de miel puede ser vista en los primeros 1 o 2 años antes de la aparición de diabetes y está asociado con una disminución de los requerimientos de insulina (figura 3).

DIABETES MELLITUS TIPO 2

Existen dos mecanismos patogénicos operantes en la diabetes tipo I: función defectuosa de la célula B y defectos en la función de la insulina.

Función defectuosa de la célula B.

La disminución de la secreción de insulina en la primera fase resulta de una secreción retardada en respuesta a la glucosa. Secundariamente la sensibilidad de la insulina en respuesta a la glucosa disminuye hasta que la hiperglicemia no genera una respuesta adecuada de la insulina. Por último hay una disminución progresiva en la capacidad secretora de la insulina.

Acción defectuosa de la insulina

Recientemente se ha descubierto que la resistencia a la insulina es debida principalmente a defecto en la traducción de señales y se han dejado de lado teorías como: defectos en la translocación de los transportadores,

Transposición

GLUT4MEMBRANA PLASMATICA

GLUT4

CINASA DE PI 3

Shs Grb-2 SOSRAS

Clb

SOS P110 Grb-2 P85 PROTEINAS IRS

GLOCOSA-6- FOSFATO

GLUT4

S H P 2 mutaciones en los transportadores, o disminución en la tasa de síntesis de receptores.

sujetos con diabetes (figura 4)

La atención se ha centrado en la enzima Fosfoinositido 3 kinasa por su rol central en la translocación de los transportadores GLUT 4. La activación por insulina de Fosfoinositido 3 Kinasa en músculo está reducida en pacientes con resistencia a la insulina, por tanto los defectos en la señalización deben estar antes de la activación de Fosfoinositido 3 kinasa, por que las concentraciones de receptor fosforilado de la insulina y los substratos del receptor de insulina tipo 1 (IRS 1) están disminuidos en sujetos obesos y en

Los desordenes en la internalización de glucosa estimulada por insulina puede ser por regulación a la alza de proteínas que inhiben las vías de señalización. La expresión de varias Fosfatasas de tirosina están elevadas en pacientes con Diabetes mellitus tipo 2. Otro candidato puede ser la el substrato de la Proteína Kinasa C, descrita como “ la fosfoproteina enriquecida en la diabetes”, la cual es sobreexpresada en tejidos blancos de la insulina en sujetos obesos y sujetos con diabetes. La sobreexpresión de esta proteína atenúa la translocación estimulada por insulina de los receptores GLUT.

Estos descubrimientos sugieren que la resistencia a insulina puede mejorar si se aumentan las vías de señalización, por ejemplo inhibiendo proteínas que atenúan la señalización como tirosina fosfatasas. El Vanadato es un inhibidor de tirosina fosfatasas, estimula el transporte de Glucosa aumentando la translocación de GLUT 1 y GLUT 4 en células musculares y células adiposas.

Recientemente se ha aislado una hormona adiposa , “la resistina” (fig 5), en ratones, de 114 aminoácidos puede tener un papel importante en el aumento de la resistencia a insulina . La resistina como el factor de necrosis tumoral alfa, adiponectina, ácidos grasos libres y otros factores actúan en la resistencia a la insulina.

La relativa deficiencia de insulina indica disfunción de las células de los islotes, los niveles normales de glucagon son en realidad relativamente altos en presencia de hiperglicemia y de hecho, hay hiperplasia de las células alfa. La insulina es, sin embargo, suficiente para contrarrestar los efectos cetogénicos del glucagon.

MODY (MATURITY ONSET DIABETES OF THE YOUNG)(diabetes del joven)

Es un grupo heterogéneo de desordenes caracterizados por diabetes sin cetoacidosis diabética, un modo de herencia autosómico dominante con comienzo normalmente antes de los 25 años con un defecto primario en la células B del páncreas. MODY puede resultar de mutaciones en al menos 1 de 6 genes (cuadro 4). Estos padecimientos contrariamente, a la diabetes tipo 1, no tienen por lo regular tendencia a la cetoacidosis y mejoran con hipoglicemiantes orales, incluso a dieta y ejercicio.

BASES MOLECULARESTratamiento común

MODY 1HNF-4 αDiabetes, complicaciones microvasculares, reducción de triglicéridos y lipoproteínas

Regulación anormal de la trascripción en células β llevando a un defecto en la señalización de

Hipoglicemiantes orales Insulina

Figura 5. Resistencia a la insulina.

Imagen Modificada de Resistin, obesity, and insulin resístance- The emerging role of the adipocyte as an endocrine organ. N Engl Med, Vol. 345, No 18, Noviembre 1 2001 secreción de insulina

MODY 2GlucocinasaDefectos en tolerancia a glucosa , diabetes, normal tasa de proinsulina a insulina sérica

Deficiencia en la sensibilidad de las células β a glucosa acompañada de una fosforilación reducida de la glucosa, defectos en el almacenamiento hepático de glucógeno

Dieta Ejercicio

MODY 3HNF–1 αDiabetes, complicaciones microvasculares, glucosuria renal, sensibilidad aumentada a sulfonilureas, tasa de proinsulina insulina elevada.

Regulación anormal de la trascripción en células β del páncreas llevando a un defecto en la señalización de secreción de insulina

Hipoglucemiantes orales Insulina

MODY 4IPF – 1DiabetesRegulación anormal de la trascripción en células β desarrollo y función

Hipoglucemiantes orales Insulina

MODY 5HNF 1βDiabetes, quistes renales, disfunción renal no diabética, anormalidades genitales en mujeres portadoras

Regulación anormal de la trascripción en células β del páncreas llevando a un defecto en la señalización de secreción de insulina

Insulina

MODY 6Neuro D1 o BETA A2

DiabetesRegulación transcripcional defectuosa de la célula β desarrollo y función

Insulina

Cuadro 4. MODY. Modificada de Stefan et al. Molecular mechanisms and clinical pathophysoilogy of maturity onset diabetes of the youth. N Engl Med, Vol 345, No.13 Septiembre 27 2001.

Diabetes Mellitus Gestacional

La diabetes mellitus gestacional es definida como una intolerancia a la glucosa que es detectada durante el embarazo. Existe evidencia convincente que la hiperglicemia materna es un factor de mortalidad fetal. La evidencia epidemiológica indica que las personas expuestas a diabetes maternal en útero tienen un mayor riesgo a obesidad y tolerancia anormal a la glucosa. Las mujeres con diabetes gestacional tienen 17 a 63 % de riesgo de adquirir diabetes no gestacional dentro de los próximos 5 a 16 años después del embarazo. El riesgo es particularmente alto en mujeres una marcada hiperglicemia al comienzo del embarazo, mujeres que son obesas y mujeres que son diagnosticadas antes de las 24 semanas de gestación.

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