Farmacodinâmica

Farmacodinâmica

(Parte 3 de 4)

Irreversível Reversível Irreversível

Ligação alostérica

Antagonistas sem receptores

Fig. 2.4 Classificação dos antagonistas. Os antagonistas podem ser categorizados com base na sua ligação a um sítio do receptor para o agonista (antagonistas dos receptores) ou interrupção da sinalização do complexo agonista–receptor por outros meios (antagonistas sem receptores). Os antagonistas dos receptores podem ligar-se ao sítio do agonista (ativo) ou a um sítio alostérico no receptor; em ambos os casos, eles não afetam a atividade basal do receptor (isto é, a atividade do receptor na ausência do agonista). Os antagonistas dos receptores no sítio do agonista (ativo) impedem a ligação do agonista ao receptor. Quando o agonista compete com o ligante pela sua ligação ao sítio agonista, é denominado antagonista competitivo; a presença de altas concentrações do agonista pode superar o antagonismo competitivo. Os antagonistas não-competitivos no sítio do agonista ligam-se de modo covalente ou com afinidade muito alta ao sítio agonista, de modo que até mesmo concentrações elevadas do agonista são incapazes de ativar o receptor. Os antagonistas dos receptores em sítio alostérico ligam-se ao receptor em um local distinto do sítio agonista. Não competem diretamente com o agonista pela ligação ao receptor, porém alteram a K para a ligação do agonista ou inibem a resposta do receptor à ligação do agonista. Em geral, a presença de concentrações elevadas do agonista não é capaz de reverter o efeito de um antagonista alostérico. Os antagonistas sem receptores são divididos em duas categorias. Os antagonistas químicos seqüestram o agonista e, por conseguinte, impedem a interação do agonista com o receptor. Os antagonistas fisiológicos induzem uma resposta fisiológica oposta àquela do agonista, porém através de um mecanismo molecular que não envolve o receptor do agonista.

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(D) por um fator de (1 + [A]/KA). Apesar de a potência de um agonista diminuir à medida que aumenta a concentração do antagonista competitivo, a eficácia do agonista não é afetada. Isso se deve ao fato de que a concentração do agonista [D] pode ser aumentada para contrapor-se ao antagonista (“superá-lo”), “eliminando” ou revertendo, assim, o efeito do antagonista. A Fig. 2.6A mostra o efeito de um antagonista competitivo sobre a relação dose de antagonista–resposta. Observe que o antagonista competitivo tem o efeito de desviar a curva de dose de agonista–resposta para a direita, causando uma redução de potência do agonista, porém mantendo a sua eficácia.

A pravastatina, o fármaco utilizado no caso descrito no início do capítulo para reduzir o nível de colesterol do Almirante, fornece um exemplo de um antagonista competitivo. A pravastatina é um membro da classe de inibidores da HMG CoA redutase (estatinas) de fármacos hipolipêmicos. A HMG CoA redutase é uma enzima que catalisa a redução da HMG CoA, que constitui a etapa que limita a velocidade na biossíntese do colesterol. A semelhança entre as estruturas químicas das estatinas e a HMG CoA permite a ligação da molécula de estatina ao sítio ativo da HMG CoA redutase, impedindo, assim, a ligação da HMG CoA. A inibição da HMG CoA redutase diminui a síntese endógena de colesterol e, portanto, diminui os níveis de colesterol do paciente. Essa inibição é reversível, visto que não há formação de ligações covalentes entre a estatina e a enzima. Para uma discussão mais detalhada da pravastatina e de outros inibidores da HMG CoA redutase, ver o Cap. 23.

Antagonistas Não-Competitivos dos Receptores

Os antagonistas não-competitivos podem ligar-se ao sítio ativo ou a um sítio alostérico de um receptor (Fig. 2.4). O antagonista não-competitivo que se liga ao sítio ativo de um receptor pode fazê-lo de modo covalente ou com afinidade muito alta; em ambos os casos, a ligação é efetivamente irreversível. Como um antagonista irreversivelmente ligado ao sítio ativo não pode ser “superado”, mesmo com altas concentrações do agonista, esse antagonista exibe antagonismo não-competitivo.

Um antagonista alostérico não-competitivo atua ao impedir a ativação do receptor, mesmo quando o agonista está ligado ao sítio ativo. O antagonista alostérico exibe antagonismo não-competitivo, independentemente da reversibilidade de sua ligação, visto que esse tipo de antagonista não atua ao competir com o agonista pela sua ligação ao sítio ativo, mas ao impedir a ativação do receptor. Entretanto, a reversibilidade da ligação do antagonista é importante, visto que o efeito de um antagonista irreversível não diminui, mesmo quando o fármaco livre (não-ligado) é eliminado do organismo, enquanto o efeito de um antagonista reversível pode ser “eliminado” com o decorrer do tempo, à medida que se dissocia do receptor (ver Equação 2.9).

Um receptor ao qual está ligado um antagonista não-competitivo não pode mais responder à ligação de um agonista.

A B C D Receptor não-ligadoLigação do agonista

Sítio de ligação do agonista

Agonista

Sítio de ligação alostérico do antagonista

Ligação do antagonista competitivoLigação do antagonista não-competitivo

Agonista

Antagonista competitivo

Agonista

Antagonista não-competitivo

Fig. 2.5 Tipos de antagonistas dos receptores. Ilustração esquemática das diferenças entre antagonistas nos sítios agonista (ativo) e alostérico. A. O receptor inativo não-ligado. B. O receptor ativado pelo agonista. Observe a mudança de conformação induzida no receptor pela ligação do agonista, por exemplo, a abertura de um canal iônico transmembrana. C. Os antagonistas no sítio agonista ligam-se ao sítio agonista do receptor, porém não ativam o receptor; esses agentes bloqueiam a ligação do agonista ao receptor. D. Os antagonistas alostéricos ligam-se a um sítio alostérico (distinto do sítio agonista) e, por conseguinte, impedem a ativação do receptor, mesmo se o agonista estiver ligado ao receptor.

Agonista isolado Agonista + Antagonista

Antagonista isolado

Agonista isolado Agonista + Antagonista

Antagonista isolado

Concentração de agonista ou de antagonista % de resposta

% de resposta A Antagonista competitivo

B Antagonista não-competitivo

Fig. 2.6 Efeitos dos antagonistas sobre a relação de dose agonista– resposta. Os antagonistas competitivos e não-competitivos possuem diferentes efeitos sobre a potência (a concentração do agonista que produz metade da resposta máxima) e a eficácia (a resposta máxima a um agonista). A. Um antagonista competitivo diminui a potência de um agonista, sem afetar a sua eficácia. B. Um antagonista não-competitivo reduz a eficácia de um agonista. Conforme ilustrado aqui, a maioria das antagonistas não-competitivos alostéricos não afeta a potência do agonista.

24 | Capítulo Dois

Por conseguinte, a resposta máxima (eficácia) do agonista é reduzida. Uma diferença característica entre antagonistas competitivos e não-competitivos reside no fato de que os antagonistas competitivos reduzem a potência do agonista, enquanto os antagonistas não-competitivos diminuem a eficácia do agonista. Essa diferença pode ser explicada com base no fato de que um antagonista competitivo compete continuamente pela sua ligação ao receptor, diminuindo efetivamente a afinidade do receptor pelo seu agonista, sem limitar o número de receptores disponíveis. Em contrapartida, um antagonista não-competitivo remove receptores funcionais do sistema, limitando, assim, o número de receptores disponíveis. As Figs. 2.6A e 2.6B comparam os efeitos de antagonistas competitivos e não-competitivos sobre a relação dose de agonista–resposta.

A aspirina é um exemplo de antagonista não-competitivo. Esse agente acetila irreversivelmente a ciclo-oxigenase, a enzi- ma responsável pela produção de tromboxano A2 nas plaque- tas. Na ausência de geração de tromboxano A2, ocorre inibição da agregação plaquetária. Como a inibição é irreversível, e as plaquetas são incapazes de sintetizar novas moléculas de ciclooxigenase, os efeitos de uma dose única de aspirina persistem por 7 a 10 dias (o tempo necessário para a produção de novas plaquetas pela medula óssea), embora o fármaco livre seja depurado muito mais rapidamente do organismo.

Antagonistas Sem Receptores

Os antagonistas sem receptores podem ser classificados em antagonistas químicos e antagonistas fisiológicos. Um antagonista químico inativa o agonista específico ao modificá-lo ou seqüestrá-lo, de modo que o agonista não é mais capaz de ligarse ao receptor e de ativá-lo. A protamina é um exemplo de antagonista químico; essa proteína básica liga-se estequiometricamente à classe de anticoagulantes da heparina, inativando esses agentes (ver Cap. 2). Devido a esse antagonismo químico, a protamina pode ser utilizada para interromper rapidamente os efeitos da heparina.

Um antagonista fisiológico ativa ou bloqueia mais comumente um receptor que medeia uma resposta fisiologicamente oposta àquela do receptor do agonista. Assim, por exemplo, no tratamento do hipertireoidismo, os antagonistas -adrenérgicos são utilizados como antagonistas fisiológicos para reverter o efeito de taquicardia do hormônio tireoidiano endógeno. Embora o hormônio tireoidiano não produza seu efeito de taquicardia através de estimulação -adrenérgica, o bloqueio da estimulação -adrenérgica pode, entretanto, aliviar a taquicardia causada pelo hipertireoidismo (ver Caps. 9 e 26).

Um agonista parcial é uma molécula que se liga a um receptor em seu sítio ativo, mas que só produz uma resposta parcial, mesmo quando todos os receptores estão ocupados (ligados) pelo agonista. A Fig. 2.7 mostra uma série de curvas de dose– resposta para vários agonistas integrais e parciais. Cada agonista atua através de sua ligação ao mesmo sítio no receptor muscarínico de acetilcolina (ACh). Observe que o butil trimetilamônio (TMA) não é apenas mais potente do que os derivados de cadeia mais longa na estimulação da contração muscular, como também mais eficaz do que alguns dos derivados (por exemplo, as formas heptila e octila) na produção de uma maior resposta máxima. Por esse motivo, o butil TMA é um agonista integral no receptor muscarínico de ACh, enquanto o derivado octila é um agonista parcial nesse receptor.

Como os agonistas parciais e os agonistas integrais ligam-se ao mesmo sítio no receptor, o agonista parcial pode reduzir a resposta produzida por um agonista integral. Dessa maneira, o agonista parcial pode atuar como antagonista competitivo. Por essa razão, os agonistas parciais são algumas vezes denominados “antagonistas parciais” ou até mesmo “agonistas-antagonistas mistos”.

É interessante indagar como um agonista poderia produzir uma resposta abaixo da máxima se um receptor só pode existir no estado ativo ou inativo. Esta é uma área de pesquisa atual, para a qual foram aventadas diversas hipóteses. Podemos lembrar que a Equação 2.6 foi simplificada na Equação 2.7 com base na pressuposição de que a R e a DR* são muito mais estáveis do que a R* e a DR. Mas o que poderia ocorrer se um fármaco (vamos chamá-lo de agonista parcial) pudesse estabilizar a DR, bem como a DR*? Nesse caso, a adição do agonista parcial resultaria na estabilização de alguns receptores na forma DR e de alguns receptores na forma DR*. Com a ocupação integral dos receptores, alguns receptores estariam no estado ativo e outros no estado inativo, e a eficácia do fármaco estaria reduzida em comparação com a de um agonista integral (que estabiliza apenas DR*). Nessa formulação, um antagonista puro liga-se preferencialmente ao estado inativo do receptor; um agonista integral liga-se de preferência ao estado ativo do receptor, e um agonista parcial liga-se com afinidade comparável aos estados tanto ativo quanto inativo do receptor.

Uma segunda hipótese formulada para a ação dos agonistas parciais é a de que um receptor pode exibir múltiplas conformações DR*, cada uma com atividade intrínseca diferente. Dependendo das conformações particulares do receptor ligadas pelo agonista, pode-se observar uma fração do efeito máximo possí-

Butila Hexila

Heptila

Octila50

[D] (Molar) 0

Fig. 2.7 Curvas de dose–resposta de agonistas integrais e parciais. Existem muitos casos em que fármacos que atuam no sítio agonista do mesmo receptor produzem diferentes efeitos máximos. Por exemplo, vários derivados alquila do trimetilamônio estimulam, todos eles, os receptores muscarínicos de acetilcolina (ACh), causando contração muscular no intestino, porém produzem respostas máximas diferentes, mesmo quando todos os receptores estão ocupados. Nessa figura, os derivados butil e hexil trimetilamônio são agonistas integrais — apesar de terem potências diferentes, ambos são capazes de produzir uma resposta máxima. Os agonistas que produzem apenas uma resposta parcial, como os derivados heptila e octila, são denominados agonistas parciais. Observe que as curvas de dose–resposta dos agonistas parciais formam um platô em valores abaixo daqueles dos agonistas integrais. A ACh atua como agonista integral nesse sistema (não ilustrada).

Farmacodinâmica | 25 vel quando um agonista parcial liga-se a 100% dos receptores. Este pode ser o caso dos denominados moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (MSRE), como o raloxifeno e o tamoxifeno (ver Cap. 28). O raloxifeno atua como agonista parcial nos receptores de estrogênio presentes no osso e como antagonista nos receptores de estrogênio na mama. A estrutura cristalina do raloxifeno ligado ao receptor de estrogênio, quando comparada com a do estrogênio ligado ao receptor de estrogênio, revela que a cadeia lateral do raloxifeno inibe o alinhamento de uma hélice do receptor de estrogênio no sítio ativo (ver contracapa frente). Isso pode resultar em inibição de alguns efeitos distais do receptor de estrogênio, enquanto outros efeitos são mantidos. Em nível fisiológico, esse efeito seria observado como atividade agonista parcial no osso.

Outro exemplo de agonista parcial é o pindolol, um fármaco freqüentemente classificado como antagonista -adrenérgico (ver Cap. 9). Todavia, na realidade, o pindolol exibe propriedades de agonista parcial, e esse fármaco pode ter valor clínico em virtude da resposta intermediária que ele produz. Embora a freqüência cardíaca e a pressão arterial em repouso não sejam tão reduzidas pelo pindolol quanto por outros antagonistas -adrenérgicos puros, o pindolol inibe de modo efetivo os aumentos potencialmente perigosos da freqüência cardíaca e da pressão arterial que de outro modo poderiam ocorrer com estimulação simpática (por exemplo, exercício físico) em pacientes com doença cardiovascular.

A ação dos agonistas inversos pode ser compreendida se considerarmos novamente a Equação 2.6. Conforme assinalado anteriormente, em alguns casos, os receptores podem apresentar uma estabilidade inerente no estado R*. Nessa circunstância, existe uma atividade intrínseca (“tônus”) do sistema receptor, mesmo na ausência de um ligante endógeno ou de um agonista exógeno administrado. Um agonista inverso atua de modo a abolir essa atividade intrínseca (constitutiva) do receptor livre (não-ocupado). Os agonistas inversos podem atuar através de sua ligação ao receptor na forma DR (inativa) e de sua estabilização. Isso tem o efeito de desativar os receptores que se encontravam na forma R* na ausência do fármaco. A importância fisiológica dos receptores que possuem estabilidade inerente no estado R* está sendo atualmente investigada, e os receptores com mutações que os tornam constitutivamente ativos (por exemplo, BCRAbl e EGFR tirosinocinases) estão se tornando alvos interessantes na abordagem da quimioterapia do câncer com agonistas inversos (ver Cap. 38).

Consideremos as semelhanças e as diferenças entre as ações dos agonistas inversos e dos antagonistas competitivos. Ambos os tipos de fármacos atuam no sentido de reduzir a atividade de um receptor. Na presença de agonista integral, tanto os antagonistas competitivos quanto os agonistas inversos têm, como ação, reduzir a potência do agonista. Entretanto, convém lembrar que um antagonista competitivo não exerce nenhum efeito na ausência do agonista, enquanto um agonista inverso desativa os receptores que estão constitutivamente ativos na ausência do agonista. Se utilizarmos as Equações 2.6 até 2.9 como modelos, esses conceitos podem ser resumidos da seguinte maneira: os agonistas integrais estabilizam DR*, os agonistas parciais estabilizam tanto DR quanto DR* (ou formas alternadas de DR*), os agonistas inversos estabilizam DR, e os antagonistas competitivos “estabilizam” R (ou AR) ao impedir a ligação dos agonistas integrais, parciais e inversos ao receptor.

Convém lembrar que, com base na pressuposição inicial sobre a ligação fármaco–receptor, é necessária a ocupação de 100% dos receptores para que um agonista exerça seu efeito máximo. Agora, consideremos a possibilidade de que se possa obter uma resposta máxima com uma ocupação de menos de 100% dos receptores. A Fig. 2.8 mostra um exemplo de uma curva de ligação fármaco–receptor e de uma curva de dose–resposta que ilustram essa situação. Neste exemplo, obtém-se um efeito máximo numa dose de agonista mais baixa do que a necessária para saturação dos receptores, isto é, a EC50 é menor do que a

Kd para esse sistema. Esse tipo de discrepância entre a curva de ligação fármaco–receptor e a curva de dose–resposta significa a presença de receptores de reserva. Acredita-se que pelo menos dois mecanismos moleculares sejam responsáveis pelo

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