Farmacodinâmica

Farmacodinâmica

(Parte 4 de 4)

[DR] [R0]

A Curva de ligação fármaco–receptor

B Curva de dose–resposta

E Emáx.

Fig. 2.8 Comparação entre uma curva de ligação fármaco–receptor e uma curva de dose–resposta na presença de receptores de reserva. Na ausência de receptores de reserva, existe freqüentemente uma estreita correlação entre a curva de ligação fármaco–receptor e a curva de dose–resposta — a ligação de uma quantidade adicional do fármaco ao receptor produz aumento da resposta, e a EC é aproximadamente igual à K. Entretanto, em situações com presença de receptores de reserva, verifica-se metade da resposta máxima quando menos da metade de todos os receptores está ocupada (o termo reserva implica que não há necessidade de ocupação de todos os receptores com o fármaco para produzir uma resposta integral). A. Curva de ligação fármaco–receptor. B. Curva de dose–resposta do mesmo fármaco, na presença de receptores de reserva. Observe que a resposta máxima ocorre numa concentração de agonista mais baixa do que a ligação máxima, e EC < K. Essas duas relações confirmam a presença de receptores de reserva. D é o fármaco, R é o receptor e [DR]/[R] é a ocupação fracionária do receptor. E é a resposta (efeito), E é a resposta máxima (eficácia) e E/E é a resposta fracionária. EC é a potência, e K é a constante de dissociação em equilíbrio para a ligação fármaco–receptor.

26 | Capítulo Dois fenômeno do receptor de reserva. Em primeiro lugar, é possível que o receptor permaneça ativado após a saída do agonista, permitindo a ativação de vários receptores por uma molécula de agonista. Em segundo lugar, as vias de sinalização celulares descritas no Cap. 1 poderiam propiciar uma amplificação significativa de um sinal relativamente pequeno, e a ativação de apenas alguns receptores poderia ser suficiente para produzir uma resposta máxima. Este último mecanismo aplica-se, por exemplo, no caso de muitos receptores acoplados à proteína

G; a ativação de uma única molécula de G s pode estimular a adenilil ciclase a catalisar a formação de dúzias de moléculas de cAMP.

A presença de receptores de reserva altera o efeito de um antagonista não-competitivo sobre o sistema. Na presença de baixas concentrações do antagonista, o antagonista não-competitivo liga-se a receptores que não são necessários para produzir uma resposta máxima; por conseguinte, não há diminuição da eficácia do agonista. Entretanto, a potência do agonista é afetada, visto que a potência é proporcional à fração de receptores disponíveis que devem estar ocupados para produzir 50% da resposta. O antagonista não-competitivo reduz o número de receptores disponíveis, aumentando, assim, a fração de receptores que precisam estar ligados em qualquer concentração do agonista para produzir a mesma resposta. Na presença de altas concentrações do antagonista, o antagonista não-competitivo liga-se não apenas aos receptores de “reserva”, mas também aos receptores necessários para produzir a resposta máxima, e ocorre uma redução tanto da eficácia quanto da potência do agonista. A Fig. 2.9 ilustra esse conceito.

A janela terapêutica é a faixa de doses (concentrações) de um fármaco que produz uma resposta terapêutica, sem efeitos adversos inaceitáveis (toxicidade), numa população de pacientes. Para fármacos que possuem uma pequena janela terapêutica, é preciso efetuar uma estreita monitorização dos níveis plasmáticos do fármaco para manter uma dose efetiva, sem ultrapassar o nível passível de provocar toxicidade. O próximo capítulo irá discutir algumas das técnicas empregadas em terapia clínica para manter as concentrações plasmáticas dos fármacos dentro da janela terapêutica.

A janela terapêutica pode ser quantificada pelo índice terapêutico (IT) (algumas vezes denominado relação terapêutica), que costuma ser definida como:

ED Equação 2.1 onde TD50 é a dose do fármaco que produz uma resposta tóxica em 50% da população, e ED50 é a dose do fármaco terapeuticamente efetiva em 50% da população. O IT fornece um úni- co número que quantifica a margem de segurança relativa de um fármaco numa população. Um alto valor de IT representa uma janela terapêutica grande (ou “larga”) (por exemplo, uma diferença de mil vezes entre as doses terapêuticas e tóxicas), enquanto um IT pequeno indica uma janela terapêutica pequena (ou “estreita”) (por exemplo, uma diferença de duas vezes entre as doses terapêuticas e tóxicas).

O potencial de toxicidade associado ao uso da heparina e do tPA no caso apresentado no início deste capítulo é indi- cado pelos baixos IT desses fármacos. Por exemplo, a dose de heparina capaz de provocar sangramento significativo em um paciente é, com freqüência, menos de duas vezes a dose necessária para obter um efeito terapêutico; por conseguinte, a heparina pode ser definida como um fármaco de índice terapêutico inferior a dois. Por esse motivo, nos pacientes tratados com heparina, é preciso determinar o TTP, um marcador da cascata da coagulação, a cada 8 a 12 horas. O elevado IT da aspirina indica sua relativa segurança. Observe que o efeito farmacológico da heparina foi monitorado periodicamente no caso descrito, enquanto a aspirina pôde ser administrada sem a necessidade de monitorar seus níveis plasmáticos.

n Conclusão e Perspectivas Futuras

A farmacodinâmica é o estudo quantitativo dos efeitos dos fármacos sobre o organismo. Foram desenvolvidas várias ferramentas para comparar a eficácia e a potência dos fármacos, incluindo as relações de dose–resposta graduadas e quantais. A relação de dose–resposta graduada é utilizada para examinar os efeitos de várias doses de um fármaco sobre um indivíduo, enquanto a relação de dose–resposta quantal é utilizada para examinar os efeitos de várias doses de um fármaco sobre uma população. A janela terapêutica e o índice terapêutico são utilizados para comparar as concentrações de fármacos que produzem efeitos terapêuticos e efeitos tóxicos (adversos).

No estudo da farmacodinâmica, os fármacos podem ser divididos em duas classes gerais — agonistas e antagonistas. A maioria dos agonistas permite a manutenção da conformação de um receptor no estado ativo, enquanto os antagonistas impedem a ativação do receptor pelos agonistas. Os antagonistas são ainda classificados de acordo com a localização molecular de seu efeito (isto é, receptores ou não-receptores), o sítio onde se ligam ao receptor (isto é, sítio ativo ou sítio alostérico) e o modo

1,0 Agonista apenas

Agonista + concentrações crescentes de antagonista não-competitivo

[D] Emáx.

Fig. 2.9 Efeito de um antagonista não-competitivo sobre a curva de dose de agonista–resposta na presença de receptores de reserva. Em um sistema com ausência de receptores de reserva, um antagonista nãocompetitivo produz uma diminuição da eficácia em todas as concentrações do antagonista (ver Fig. 2.6B). Entretanto, em um sistema com receptores de reserva, a potência encontra-se diminuída, porém a eficácia não é afetada em baixas concentrações do antagonista, visto que um número suficiente de receptores desocupados está disponível para gerar uma resposta máxima. À medida que concentrações crescentes do antagonista ligam-se de modo nãocompetitivo a um número cada vez maior de receptores, o antagonista acaba ocupando todos os receptores de “reserva”, e verifica-se também uma redução da eficácia.

Farmacodinâmica | 27 de sua ligação ao receptor (isto é, reversível ou irreversível). O Quadro 2.1 fornece um resumo dos vários tipos de agonistas e antagonistas descritos neste capítulo.

As informações apresentadas neste capítulo serão reiteradamente utilizadas neste livro, bem como por cada profissional de saúde em sua prática clínica. O conhecimento prático da farmacodinâmica é essencial em todos os casos em que se efetua uma comparação entre fármacos com base na sua potência ou eficácia, ou nos casos em que é necessário estabelecer a dose apropriada de um fármaco para um paciente específico.

n Leituras Sugeridas

Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 6th ed. New York:

WH Freeman and Company; 2006. (Discute a base estrutural das interações proteína-proteína.)

Leff P. The two-state model of receptor activation. Trends Pharmacol Sci 1995;16:89–97. (Fornece a base teórica para a Equação 2.6; discute o tratamento quantitativo das interações fármaco–receptor.)

Pratt WB, Taylor P, eds. Principles of drug action: the basis of pharmacology. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone; 1990. (Contém uma discussão detalhada de farmacodinâmica.)

QUADRO 2.1 Resumo da Ação dos Agonistas e Antagonistas

Agonista integral Ativa o receptor com eficácia máxima Agonista parcialAtiva o receptor, mas não com eficácia máxima Agonista inversoInativa o receptor constitutivamente ativo

Antagonista competitivoSimNão Liga-se reversivelmente ao sítio ativo do receptor; compete com a ligação do agonista a esse sítio

Antagonista não-competitivo no sítio ativo

NãoSimLiga-se irreversivelmente ao sítio ativo do receptor; impede a ligação do agonista a esse sítio

Antagonista alostérico não-competitivoNãoSimLiga-se de modo reversível ou irreversível a um sítio diferente do sítio ativo do receptor; altera a Kd para a ligação do agonista ou impede a mudança de conformação necessária para a ativação do receptor pelo agonista

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