Metabolismo dos farmácos

Metabolismo dos farmácos

(Parte 2 de 4)

NH3 Histamina Norepinefrina

3. Descarboxilação +R OH

R OH CO2 Levodopa

I. Reduções

1. Redução NitroO2NR H2N R Nitrofurantoína

Cloranfenicol

2. Desalogenação RX R H Halotano Cloranfenicol

3. Redução Carbonil

OH Metadona Naloxona

compostos através da ligação de grupos hidrofílicos, como o ácido glicurônico, criando conjugados mais polares (Quadro 4.2). É importante assinalar que essas reações de conjugação ocorrem independentemente das reações de oxidação/redução e que as enzimas envolvidas nas reações de oxidação/redução e de conjugação/hidrólise freqüentemente competem pelos substratos.

Metabolismo dos Fármacos | 49

QUADRO 4.2 Reações de Hidrólise e de Conjugação

I. Hidrólise 1. Hidrólise de Éster

HO R2

+ Procaína Aspirina

Succinilcolina

2. Hidrólise de Amida

R1 OHO H2N

R1 N H

+Procainamida Lidocaína

Indometacina

3. Hidrólise de Epóxido O

Carbamazepina (metabólito epóxido)

I. Conjugação 1. Glicuronidação

Diazepam Digoxina Ezetimibe

2. AcetilaçãoO

S CoAR

R+ Isoniazida Sulfonamidas

3. Conjugação com Glicina H N

Ácido salicílico

4. Conjugação com SulfatoR NH R

Estrona Metildopa

5. Conjugação com Glutationa (e processamento a ácidos mercaptúricos) HOOC N H

Ácido etacrínico Ácido dicloroacético Acetaminofeno (metabólito) Clorambucil

6. N-Metilação

Metadona Norepinefrina

7. O-MetilaçãoRHOHO ROHO

Catecolaminas

8. S-MetilaçãoRSHR S Tiopurinas

50 | Capítulo Quatro

As reações de oxidação envolvem enzimas associadas a membranas, que são expressas no retículo endoplasmático (RE) dos hepatócitos e, em menor grau, das células de outros tecidos. As enzimas que catalisam essas reações de fase I são tipicamente oxidases; essas enzimas são, em sua maioria, hemoproteínas monooxigenases da classe do citocromo P450. As enzimas P450 (algumas vezes abreviadas por CYP) são também conhecidas como oxidases de função mista microssômicas. Essas enzimas estão envolvidas no metabolismo de cerca de 75% de todos os fármacos atualmente utilizados. (O termo P450 refere-se à característica de pico de absorção em 450 nm dessas hemoproteínas quando se ligam ao monóxido de carbono.)

O resultado final de uma reação de oxidação que depende do citocromo P450 é o seguinte:

Fármaco ONADPHH

Fármaco -OHHO NADP22

A reação prossegue quando o fármaco liga-se ao citocromo P450 oxidado (Fe3+), formando um complexo que, a seguir, é reduzido através de duas etapas de oxidação/redução seqüenciais, conforme delineado na Fig. 4.2A. O fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídio (NADPH) é o doador dos elétrons em ambas as etapas, através de uma flavoproteína redutase. Na primeira etapa, o elétron doado reduz o complexo citocromo P450–fármaco. Na segunda etapa, o elétron reduz o oxigênio molecular, formando um complexo de oxigênio ativado–citocromo P450–fármaco. Por fim, à medida que o complexo torna-se mais ativo através de rearranjo, o átomo de oxigênio reativo é transferido para o fármaco, resultando na formação do produto oxidado do fármaco, com reciclagem do citocromo P450 oxidado no processo. O mecanismo dessas reações está ilustrado na Fig. 4.2B.

As oxidases hepáticas do citocromo P450 exibem, em sua maioria, uma ampla especificidade de substrato (Quadro 4.1). Isso se deve, em parte, ao oxigênio ativado do complexo, que é um poderoso agente oxidante capaz de reagir com uma variedade de substratos. Os nomes das enzimas do citocromo P450 são algumas vezes formados pelo “P450”, seguido do número da família de enzimas P450, letra maiúscula da subfamília e um número adicional para identificar a enzima específica (por exemplo, P450 3A4). Muitas das enzimas P450 exibem especificidades parcialmente superpostas que, em seu conjunto, permitem ao fígado reconhecer e metabolizar uma ampla série de xenobióticos.

Em seu conjunto, as reações mediadas pelo P450 respondem por mais de 95% das biotransformações oxidativas. Outras vias também podem oxidar moléculas lipofílicas. Um exemplo pertinente de uma via oxidativa não-P450 é a via da álcool desidrogenase, que oxida os álcoois a seus derivados aldeído como parte do processo global de excreção. Essas enzimas constituem a base da toxicidade do metanol. O metanol é oxidado pela álcool desidrogenase a formaldeído, que causa considerável dano a alguns tecidos. O nervo óptico mostrase particularmente sensível ao formaldeído, e a toxicidade do metanol pode causar cegueira.

Outra enzima não-P450 importante é a monoamina oxidase

(MAO.) Essa enzima é responsável pela oxidação de compostos endógenos que contêm amina, como as catecolaminas e a tiramina (ver Cap. 9), e de alguns xenobióticos, incluindo fármacos.

As reações de conjugação e de hidrólise proporcionam um segundo conjunto de mecanismos destinados a modificar os compostos para sua excreção (Fig. 4.3). Embora a hidrólise de fármacos que contêm éster e amida seja algumas vezes incluída entre as reações de fase I (na antiga terminologia), a bioquímica da hidrólise está mais estreitamente relacionada com a conjugação do que com a oxidação/redução. Os substratos dessas reações incluem tanto metabólitos de reações de oxidação (por exemplo, epóxidos) quanto compostos que já contêm grupos químicos apropriados para conjugação, como hidroxila (-OH), amina (-NH2) ou carboxila (-COOH). Esses substratos são acoplados a metabólitos endógenos (por exemplo, ácido glicurônico e seus derivados, ácido sulfúrico, ácido acético, aminoácidos e o tripeptídio glutationa) por enzimas de transferência, em reações que freqüentemente envolvem intermediários de alta energia (Quadro 4.2). As enzimas de conjugação e de hidrólise localizam-se tanto no citosol quanto no retículo endoplasmático dos hepatócitos (e de outros tecidos). Na maioria dos casos, o processo de conjugação torna o fármaco mais polar. Praticamente todos os produtos conjugados são farmacologicamente inativos, com algumas exceções importantes (por exemplo, glicuronídio de morfina).

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