Metabolismo dos farmácos

Metabolismo dos farmácos

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Algumas reações de conjugação são clinicamente importantes no caso dos recém-nascidos, que ainda não desenvolveram totalmente a capacidade de realizar esse conjunto de reações. A UDP-glicuronil transferase (UDPGT) é responsável pela conjugação da bilirrubina no fígado, facilitando a sua excreção. A deficiência congênita dessa enzima por ocasião do nascimento faz com que o lactente corra risco de desenvolver icterícia neonatal, que resulta da elevação dos níveis séricos de bilirrubina não-conjugada. A icterícia neonatal representa um problema, visto que recém-nascidos não apenas apresentam uma atividade subdesenvolvida dessa enzima, como também uma barreira hematoencefálica ainda não desenvolvida. A bilirrubina não-conjugada, que é insolúvel em água e muito lipofílica, liga-se facilmente ao cérebro desprotegido do recém-nascido e tem a capacidade de provocar lesão significativa do sistema nervoso central. Essa condição patológica é conhecida como encefalopatia por bilirrubina, ou kernicterus. Os tratamentos profiláticos para o kernicterus incluem: (1) fototerapia com luz de 450 nm, que converte a bilirrubina em um isômero que é mais rapidamente excretado, e (2) administração do barbitúrico fenobarbital, que induz a UDPGT, reduzindo, assim, os níveis séricos de bilirrubina não-conjugada.

É importante assinalar que as reações de conjugação e de hidrólise não constituem, necessariamente, a última etapa de biotransformação. Como a conjugação desses componentes altamente polares ocorre no interior da célula, eles freqüentemente precisam atravessar as membranas celulares por transporte ativo para serem excretados. (Pode ocorrer também transporte ativo do fármaco original.) Além disso, alguns produtos de conjugação podem sofrer metabolismo adicional.

Embora muitos fármacos sejam lipofílicos o suficiente para atravessar passivamente as membranas celulares, sabe-se, hoje em dia, que muitos fármacos também precisam ser transportados ativamente para o interior das células. Esse fato possui conseqüências significativas para a biodisponibilidade oral (transporte nos enterócitos ou excreção ativa na luz intestinal), para o metabolismo hepático (transporte nos hepatóci-

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Fe R-H

Flavoproteína (reduzida)

+e- +e-

Flavoproteína (oxidada)

P450-Fe2+

P450-Fe3+

P450-Fe3+ P450-Fe2+

R-OH (fármaco oxidado)

R-OH (fármaco oxidado)

0HH R-H (fármaco original)

H O Heme

H O 2H

Fe Fe

Fe Fe

Flavoproteína (reduzida)

Flavoproteína (oxidada)

R-H (fármaco original)

Fig. 4.2 Oxidação de fármacos mediada pelo citocromo P450. Muitas reações de metabolismo dos fármacos envolvem um sistema de enzimas microssômicas hepáticas P450, que catalisam a oxidação dos fármacos. A. De modo global, a reação envolve uma série de etapas de oxidação/redução, em que a fração da enzima P450 que contém ferro atua como transportadora de elétrons para transferir elétrons do NADPH para o oxigênio molecular. A seguir, o oxigênio reduzido é transferido para o fármaco, resultando em um grupo -OH adicional sobre o fármaco oxidado (por esse motivo, as enzimas P450 são algumas vezes designadas, de modo coloquial, como “pistolas de oxigênio” ou até mesmo “maçarico da natureza”). A adição do grupo -OH resulta em aumento da hidrofilicidade do fármaco e taxa aumentada de sua excreção. B. O mecanismo detalhado da reação P450 pode ser dividido em seis etapas: (1) o fármaco forma um complexo com o citocromo P450 oxidado; (2) o NADPH doa um elétron à flavoproteína redutase, que reduz o complexo P450-fármaco; (3 e 4) o oxigênio une-se ao complexo, e o NADPH doa outro elétron, criando o complexo oxigênio ativado-P450-substrato; (5) o ferro é oxidado, com perda de água; e (6) ocorre formação do produto oxidado do fármaco. Existem numerosas enzimas P450, e cada uma delas possui uma especificidade ligeiramente diferente para substratos (como fármacos). Cinco das enzimas P450 humanas (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) são responsáveis por cerca de 95% do metabolismo oxidativo dos fármacos.

tos para metabolismo enzimático e excreção na bile) e para a depuração renal (transporte nas células tubulares proximais e excreção na luz tubular). Esses processos são mediados por diversas moléculas importantes. A proteína de resistência a múltiplos fármacos 1 (MDR1, multidrug resistance protein 1) ou a P-glicoproteína, que é um membro da família ABC de

52 | Capítulo Quatro transportadores de efluxo, transporta ativamente compostos de volta à luz intestinal. Esse processo limita a biodisponibilidade oral de vários fármacos importantes, incluindo a digoxina e os inibidores da protease do HIV-1. Com freqüência, o metabolismo dos fármacos na circulação porta (isto é, efeito de primeira passagem) exige o transporte de compostos nos hepatócitos através da família de proteínas do polipeptídio transportador de ânions orgânicos (OATP, organic anion transporting polypeptide) e transportador de cátions orgânicos (OCT, organic cation transporter). Esses transportadores exibem importância particular no metabolismo de vários inibidores da 3-hidroxi- 3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) (estatinas), que são utilizados no tratamento da hipercolesterolemia. Por exemplo, o metabolismo do inibidor da HMG-CoA redutase, a pravastatina, depende do transportador OATP1B1, que transporta o fármaco nos hepatócitos. Acredita-se que a captação do fármaco nos hepatócitos através do OATP1B1 seja a etapa que limita a velocidade no processo de depuração da pravastatina. A captação da pravastatina em sua primeira passagem pelo fígado também representa uma vantagem potencial, visto que mantém o fármaco fora da circulação sistêmica, a partir da qual poderia ser captado pelas células musculares, causando efeitos tóxicos, como rabdomiólise. A família de transportadores do transportador de ânions orgânicos (OAT, organic anion transporter) é responsável pela excreção renal de numerosos fármacos aniônicos de importância clínica, como antibióticos -lactâmicos, antiinflamatórios não-esteróides (AINE) e análogos nucleosídicos antivirais.

O uso do fenobarbital para evitar a ocorrência de icterícia neonatal demonstra que o metabolismo dos fármacos pode ser influenciado pelos níveis de expressão das enzimas envolvidas no metabolismo dos fármacos. Embora algumas enzimas P450 sejam constitutivamente ativas, outras podem ser induzidas ou inibidas por diferentes compostos. A indução ou a inibição podem ser incidentais (um efeito colateral de um fármaco) ou deliberadas (o efeito desejado da terapia).

O principal mecanismo de indução das enzimas P450 consiste em aumento da expressão da enzima através de um aumento da transcrição e tradução ou diminuição de sua degradação. Tipicamente, a indução das enzimas P450 ocorre através de aumento da transcrição. Fármacos, poluentes ambientais, substâncias químicas industriais ou até mesmo produtos ali- mentícios podem penetrar nos hepatócitos e ligar-se a vários receptores de xenobióticos diferentes, incluindo receptor de pregnano X (PXR), o receptor de androstano constitutivamente ativo (CAR) ou o receptor de aril hidrocarbonetos (AhR) (Fig. 4.4). Os receptores de xenobióticos funcionam de modo semelhante aos receptores de hormônios nucleares; a ligação de um composto xenobiótico ativa o receptor, permitindo sua translocação para o núcleo e ligação aos promotores de várias enzimas de biotransformação.

A indução das enzimas P450 tem múltiplas conseqüências.

Em primeiro lugar, o fármaco pode aumentar o seu próprio metabolismo. Por exemplo, a carbamazepina, um agente antiepiléptico, não apenas induz a 3A4 do P450, como também é metabolizada por essa enzima. Por conseguinte, a carbamazepina acelera o seu próprio metabolismo através da indução de 3A4 do P450. Em segundo lugar, um fármaco pode aumentar o metabolismo de outro fármaco co-administrado. Por exemplo, a 3A4 do P450 é responsável pelo metabolismo de mais de 50% de todos os fármacos clinicamente prescritos. Se um fármaco desse tipo for co-administrado com a carbamazepina, seu metabolismo também é aumentado. Essa situação pode ser problemática, visto que o aumento da atividade da 3A4 do P450 pode reduzir as concentrações do fármaco abaixo de seus níveis terapêuticos se forem administradas doses convencionais desses fármacos. No caso da Srta. B, a administração de rifampicina juntamente com a terapia anti-HIV pode ser prejudicial, visto que a rifampicina induz a 3A4 do P450, aumentando, assim, o metabolismo de inibidores da protease, como o saquinavir. Em terceiro lugar, a indução das enzimas do P450 ou de algumas das outras enzimas de biotransformação pode resultar na produção de níveis tóxicos dos metabólitos reativos dos fármacos, resultando em lesão tecidual ou outros efeitos colaterais.

Assim como certos compostos podem induzir as enzimas

P450, outros são capazes de inibir essas enzimas. Uma importante conseqüência da inibição de enzimas consiste na redução do metabolismo dos fármacos que são metabolizados pela enzima inibida. Essa inibição pode fazer com que os níveis do fármaco alcancem concentrações tóxicas e também pode prolongar a presença do fármaco ativo no corpo.

A inibição enzimática pode ser obtida de várias maneiras diferentes (Fig. 4.4). Por exemplo, o cetoconazol, um agente antifúngico amplamente utilizado, apresenta um nitrogênio que se liga ao ferro hêmico no sítio ativo das enzimas P450; essa ligação impede o metabolismo de fármacos co-administrados por inibição competitiva. Um exemplo de inibição irreversível é o cecobarbital, um barbitúrico que alquila e inativa permanentemente o complexo P450. Em certas ocasiões, a inibição das enzimas P450 pode ser utilizada com vantagem terapêutica: por exemplo, o lopinavir, um inibidor da protease, não consegue atingir níveis terapêuticos quando utilizado como agente único, em virtude de seu extenso metabolismo de primeira passagem; entretanto, a co-administração do lopinavir com o inibidor da 3A4 do P450, o ritonavir (que também é um inibidor da protease), permite ao lopinavir atingir concentrações terapêuticas.

Os transportadores de fármacos também podem ser induzidos ou inibidos por outros fármacos. Assim, por exemplo, os antibióticos macrolídios podem inibir o MDR1, e essa inibição pode levar a níveis séricos elevados de fármacos, como a digoxina, que são excretados pelo MDR1. O MDR1 também é regulado ao nível da transcrição pelo PXR. Em conseqüência, os fármacos que induzem a supra-regulação das enzimas P450 através da via do PXR (por exemplo, 3A4 do P450) aumentam concomitantemente a transcrição do transportador de fármacos, MDR1.

D-glicuronato D-acetato D-glicina D-sulfato D-glutationa

D-metila D

D Fármaco ou metabólitos do fármacoExcreção NH2

Fig. 4.3 Reações de conjugação. Nessas reações, um fármaco (representado por D) ou metabólitos desse fármaco (representados por D-OH e D-NH) são conjugados a um componente endógeno. O ácido glicurônico, um açúcar, é o grupo mais comum que é conjugado a fármacos, porém as conjugações com acetato, glicina, sulfato, glutationa e grupos metila também são comuns. A adição de um desses componentes torna o metabólito do fármaco mais hidrofílico e, com freqüência, aumenta a excreção do fármaco. (A metilação é uma exceção importante, visto que não aumenta a hidrofilicidade dos fármacos.) Os mecanismos de transporte também desempenham um importante papel na eliminação de fármacos e seus metabólitos.

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O Quadro 4.3 fornece uma lista detalhada de compostos passíveis de inibir ou de induzir as enzimas P450 comuns.

O conhecimento das vias pelas quais os agentes terapêuticos são metabolizados pode afetar a escolha do fármaco prescrito para determinada situação clínica. Isso se aplica tanto à situação em que o metabólito é ativo, quando o agente administrado pode atuar como pró-fármaco, quanto à situação em que o fármaco possui metabólitos tóxicos (ver Cap. 5).

Os pró-fármacos são compostos inativos que são metabolizados pelo corpo a suas formas terapêuticas ativas. Um exemplo de pró-fármaco é fornecido pelo tamoxifeno, um antagonista seletivo dos receptores de estrogênio; esse fármaco tem pouca atividade até sofrer hidroxilação, produzindo 4-hidroxitamoxifeno, um metabólito que é 30 a 100 vezes mais ativo do que o composto original. Outro exemplo é o antagonista dos receptores de angiotensina I, o losartan; a potência desse fármaco aumenta 10 vezes com a oxidação de seu grupo álcool a ácido carboxílico pela 2C9 do P450.

A estratégia de ativação seletiva de pró-fármacos pode ser utilizada com benefícios terapêuticos na quimioterapia do câncer. Um exemplo dessa estratégia consiste no uso de mitomicina C, um composto de ocorrência natural, que é ativado a um poderoso agente alquilante do DNA após ser reduzido por várias enzimas, incluindo uma redutase do citocromo P450. A mitomicina C mata seletivamente as células cancerosas hipóxicas na parte central de tumores sólidos, visto que: (1) essas células apresentam níveis elevados da redutase do citocromo

P450, que ativa a mitomicina C; e (2) a reoxidação do fármaco é inibida em condições hipóxicas.

Outros exemplos de metabólitos tóxicos, incluindo o caso importante do acetaminofeno, são discutidos no Cap. 5.

Por diversas razões, as velocidades das reações de biotransformação podem variar acentuadamente de uma pessoa para outra. Entre esses fatores, os mais importantes são discutidos a seguir.

Os efeitos da variabilidade genética sobre o metabolismo dos fármacos constituem uma importante parte da nova ciência da farmacogenômica (ver Cap. 52). Certas populações exibem polimorfismos ou mutações em uma ou mais enzimas envolvidas no metabolismo dos fármacos, modificando a velocidade de algumas dessas reações e eliminando outras por completo. Essas diferenças farmacogenéticas devem ser consideradas nas tomadas de decisões terapêuticas e na dosagem dos fármacos.

Por exemplo, um em cada 2.0 caucasianos é portador de uma alteração genética na enzima plasmática colinesterase, que metaboliza um relaxante muscular, a succinilcolina (entre outras funções). Essa forma alterada da enzima apresenta uma redução de afinidade pela succinilcolina de cerca de 1.0

RXR Co-ativador

PXRTranscrição do P450

Enzima P450

Núcleo A

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