Metabolismo dos farmácos

Metabolismo dos farmácos

(Parte 4 de 4)

DP450 D P450

A Extracelular

Citoplasma

Fig. 4.4 Conceitualização da indução e inibição do P450. Os fármacos podem tanto induzir a expressão quanto inibir a atividade das enzimas P450. Alguns fármacos são capazes de induzir a síntese de enzimas P450 (painel da esquerda). Nesse exemplo, o fármaco A ativa o receptor de pregnano X (PXR), que sofre heterodimerização com o receptor de retinóides (RXR) e forma um complexo com co-ativadores, dando início à transcrição da enzima P450. Pode ocorrer também indução através do receptor de androstano constitutivamente ativo (CAR) ou do receptor de aril hidrocarboneto (AhR) (não indicado). O fármaco D penetra na célula e é hidroxilado por uma enzima P450 (painel da direita). A enzima P450 pode ser inibida por um segundo fármaco que atua como inibidor competitivo (fármaco C) ou como inibidor irreversível (fármaco I). O mecanismo pelo qual um fármaco inibe as enzimas P450 não é necessariamente previsível com base na estrutura química do fármaco; o mecanismo só pode ser determinado experimentalmente. Além disso, os metabólitos dos fármacos A, C e I podem desempenhar um papel na indução e na inibição das enzimas (não indicados).

54 | Capítulo Quatro

QUADRO 4.3 Alguns Substratos, Indutores e Inibidores Farmacológicos das Enzimas do Citocromo P450

ENZIMA P450 SUBSTRATOS INIBIDORES INDUTORES

3A4 do P450Agentes anti-HIVAgentes antifúngicos (azólicos)Agentes anti-HIV

Indinavir Cetoconazol Efavirenz Nelfinavir Itraconazol Nevirapina Ritonavir Agentes anti-HIV Antiepilépticos Saquinavir Delavirdina Carbamazepina Antibióticos macrolídiosIndinavir Fenitoína Claritromicina Ritonavir Fenobarbital Eritromicina Saquinavir Oxcarbazepina Benzodiazepínicos Antibióticos macrolídios Rifamicinas Alprazolam Claritromicina Rifabutina Midazolam Eritromicina Rifampina Triazolam Troleandomicina (não azitromicina) Rifapentina Bloqueadores dos canais do cálcioBloqueadores dos canais de cálcioOutros Diltiazem Diltiazem Erva-de-são-joão Felodipina Verapamil NifedipinaOutros Verapamil Cimetidina Estatinas Mifepristona Atorvastatina Nefazodona Lovastatina Norfloxacina ImunossupressoresSuco de toranja (grapefruit) Ciclosporina Tacrolimus Outros Loratadina Losartan Quinidina Sildenafil 2D6 do P450Agentes antiarrítmicosAgentes antiarrítmicosNenhum identificado

Flecainida Amiodarona Mexiletina Quinidina Propafenona Antidepressivos Antagonistas Clomipramina Alprenolol Antipsicóticos Bufuralol Haloperidol CarvedilolInibidores da recaptação de 5-HT Metoprolol Fluoxetina Pembutolol Paroxetina Propranolol Timolol Antidepressivos Amitriptilina Clomipramina Desipramina Imipramina Nortriptilina Antipsicóticos Haloperidol Perfenazina Risperidona Venlafaxina Inibidores da recaptação de 5-HT Fluoxetina Paroxetina

Metabolismo dos Fármacos | 5 vezes, resultando em eliminação mais lenta e em circulação prolongada do fármaco ativo. Caso seja alcançada uma concentração plasmática de succinilcolina suficientemente alta, podem ocorrer paralisia respiratória e morte, a não ser que o paciente receba suporte com respiração artificial até que ocorra a depuração do fármaco.

Pode-se observar uma situação semelhante com a isoniazida, um dos fármacos considerados no tratamento da tuberculose da Srta. B. A variabilidade genética, na forma de traço autossômico recessivo disseminado, que resulta em diminuição da síntese de uma enzima, leva a um retardo do metabolismo desse fármaco em certos subgrupos da população dos Estados Uni- dos. A enzima em questão é a N-acetiltransferase, que inativa a isoniazida por uma reação de acetilação (conjugação). O fenótipo de “acetilador lento” é expresso em 45% dos indivíduos brancos e negros nos Estados Unidos e por alguns europeus que vivem em altas latitudes norte. O fenótipo de “acetilador rápido” é encontrado em mais de 90% dos asiáticos e nos inuítes dos Estados Unidos. Os níveis sangüíneos de isoniazida estão quatro a seis vezes mais elevados nos acetiladores lentos do que nos acetiladores rápidos. Além disso, como o fármaco livre atua como inibidor das enzimas P450, os acetiladores lentos estão mais sujeitos a interações medicamentosas adversas. Caso a Srta. B expresse o fenótipo de acetilador lento, e a sua dose

ENZIMA P450 SUBSTRATOS INIBIDORES INDUTORES

Opióides Codeína Dextrometorfano 2C19 do P450Antidepressivos Inibidores da bomba de prótons Noretindrona

Clomipramina Omeprazol Prednisona Imipramina Outros Rifampina Inibidores da bomba de prótonsFluoxetina Lansoprazol Ritonavir Omeprazol Sertralina Pantoprazol Outros Propranolol R-varfarina

2C9 do P450Agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE)Agentes antifúngicos (azólicos) Fluconazol

Miconazol Outros Amiodarona Fenilbutazona

Rifampina Secobarbital

Ibuprofeno Suprofeno

Antagonistas do receptor de angiotensina I

Irbesartan Losartan Outros S-varfarina Tamoxifeno 2E1 do P450Anestésicos gerais DissulfiramEtanol

Enflurano Isoniazida Halotano Isoflurano Metoxiflurano Sevoflurano Outros Acetaminofeno Etanol 1A2 do P450AntidepressivosQuinolonas Carne grelhada no carvão

Amitriptilina Ciprofloxacino Fenobarbital Clomipramina Enoxacino Insulina Clozapina Norfloxacino Omeprazol Imipramina Ofloxacino Rifampina Outros Outros Tabaco

R-varfarina Tacrina

FluvoxaminaVegetais da família das crucíferas

QUADRO 4.3 Alguns Substratos, Indutores e Inibidores Farmacológicos das Enzimas do Citocromo P450 (continuação)

56 | Capítulo Quatro de isoniazida não for diminuída com base nesse fato, a adição de isoniazida a seu esquema posológico pode potencialmente ter um efeito tóxico.

Alguns aspectos genéticos da etnicidade afetam o metabolismo dos fármacos. Em particular, as diferenças observadas nas ações de fármacos entre etnicidades têm sido atribuídas a polimorfismos em genes específicos. Por exemplo, a 2D6 do P450 é funcionalmente inativa em 8% dos caucasianos, porém em apenas 1% dos asiáticos. Além disso, os afro-americanos exibem uma alta freqüência de um alelo 2D6 do P450, que codifica uma enzima com atividade diminuída. Essas observações são clinicamente relevantes, visto que a 2D6 do P450 é responsável pelo metabolismo oxidativo de cerca de 20% dos fármacos — incluindo muitos antagonistas e antidepressivos tricíclicos — e pela conversão da codeína em morfina.

Em alguns casos, um polimorfismo no gene-alvo constitui a base de diferenças étnicas observadas na ação de determinados fármacos. A atividade da enzima epóxido de vitamina K redutase (VKORC1), que constitui o alvo do anticoagulante varfarina, é afetada por polimorfismos de nucleotídios simples (SNP), que tornam um indivíduo mais ou menos sensível à varfarina e que determinam a administração de doses mais baixas ou mais altas do fármaco, respectivamente. Em um estudo, foi constatado que certas populações asiático-americanas apresentavam haplótipos (combinações herdadas de diferenças de bases/SNP individuais) associados a uma sensibilidade aumentada à varfarina, enquanto populações afro-americanas exibiam haplótipos associados a um aumento da resistência à varfarina. Talvez o exemplo mais proeminente de terapia baseada em polimorfismo genético seja a associação de dinitrato de isossorbida e hidralazina em dose fixa (também conhecida como BiDil). Foi relatado que essa associação de vasodilatadores produz uma redução de 43% na taxa de mortalidade de afro-americanos com insuficiência cardíaca. Embora a base bioquímica nesse efeito não seja conhecida, esses dados clínicos demonstram que os polimorfismos genéticos podem representar uma consideração essencial na escolha do tratamento e das doses de um fármaco.

O metabolismo dos fármacos também pode diferir entre indivíduos como resultado de diferenças de idade e sexo. Muitas reações de biotransformação têm a sua velocidade reduzida tanto em crianças de pouca idade quanto no indivíduo idoso. Ao nascimento, os recém-nascidos são capazes de efetuar muitas das reações oxidativas, mas não todas elas; todavia, a maioria desses sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo de fármacos amadurece gradualmente no decorrer das primeiras 2 semanas de vida e durante toda a infância. É interessante lembrar que a icterícia neonatal resulta de uma deficiência da enzima de conjugação da bilirrubina, a UDPGT. Outro exemplo de deficiência de enzima de conjugação que está associada a um risco de toxicidade em lactentes é a denominada síndrome do bebê cinzento. As infecções por Hemophilus influenzae em lactentes eram antigamente tratadas com o antibiótico cloranfenicol; a excreção desse fármaco exige uma transformação oxidativa, seguida de reação de conjugação. O metabólito de oxidação do cloranfenicol é tóxico; se esse metabólito não so frer conjugação, seus níveis podem aumentar no plasma, alcançando concentrações tóxicas. Em conseqüência da presença de níveis tóxicos do metabólito, os recém-nascidos podem sofrer choque e colapso circulatório, resultando na palidez e na cianose que deram o nome a essa síndrome.

No indivíduo idoso, observa-se uma diminuição geral de sua capacidade metabólica. Em conseqüência, é preciso ter um cuidado especial na prescrição de fármacos ao idoso. Esse declínio de função tem sido atribuído a diminuições relacionadas com a idade na massa do fígado, na atividade das enzimas hepáticas e no fluxo sangüíneo hepático.

Há algumas evidências de diferenças no metabolismo de fármacos em ambos os sexos, embora os mecanismos envolvidos não estejam bem elucidados e os dados obtidos de animais de laboratório não sejam particularmente esclarecedores. Foi relatada uma diminuição na oxidação de etanol, estrogênios, benzodiazepínicos e salicilatos nas mulheres em comparação com os homens, que pode estar relacionada aos níveis de hormônios androgênicos.

Tanto a dieta quanto o ambiente podem alterar o metabolismo dos fármacos ao induzir ou ao inibir as enzimas do sistema P450. Um exemplo interessante é o suco de toranja (grapefruit). Os derivados do psoraleno e os flavonóides encontrados no suco de toranja inibem tanto a 3A4 do P450 quanto o MDR1 no intestino delgado. A inibição da 3A4 do P450 diminui significativamente o metabolismo de primeira passagem de fármacos coadministrados que também são metabolizados por essa enzima, enquanto a inibição do MDR1 aumenta significativamente a absorção de fármacos co-administrados que são substratos para efluxo por essa enzima. O efeito do suco de toranja é importante quando esse suco é ingerido com fármacos metabolizados por essas enzimas. Esses fármacos incluem alguns inibidores da protease, antibióticos macrolídios, inibidores da hidroximetil glutaril CoA redutase (estatinas) e bloqueadores dos canais de cálcio. O saquinavir é um dos inibidores da protease que é metabolizado pela 3A4 do P450 e exportado pelo MDR1. No caso descrito no início deste capítulo, a Srta. B deveria ter sido alertada quanto ao fato de que a ingestão simultânea de suco de toranja e de saquinavir pode resultar inadvertidamente em níveis séricos tóxicos do inibidor da protease.

Como muitas substâncias endógenas utilizadas nas reações de conjugação derivam, em última análise, da dieta (e também necessitam de energia para a produção dos co-fatores apropriados), a nutrição pode afetar o metabolismo dos fármacos ao alterar o reservatório dessas substâncias disponíveis para as enzimas de conjugação. A exposição a poluentes pode, de modo semelhante, produzir efeitos radicais sobre o metabolismo dos fármacos; um exemplo é a indução das enzimas P450 mediada por AhR através de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos presentes na fumaça do cigarro.

Os fármacos podem, potencialmente, afetar a biodisponibilidade oral, a ligação às proteínas plasmáticas, o metabolismo hepático e a excreção renal de fármacos co-administrados. Entre as categorias de interações medicamentosas, os efeitos sobre a biotransformação têm uma importância clínica especial. O conceito de indução e inibição das enzimas do P450 já foi introduzido. Uma situação clínica comum que precisa levar em consideração esse tipo de interação medicamentosa é a prescrição de determinados antibióticos a mulheres em uso de contracepção hormonal. Por exemplo, a indução enzimática pelo antibiótico rifampicina faz com que a contracepção hormonal à

Metabolismo dos Fármacos | 57 base de estrogênio seja ineficaz em doses convencionais, visto que a rifampicina induz a 3A4 do P450, que é a principal enzima envolvida no metabolismo do componente estrogênico comum, o 17 -etinilestradiol. Nessa situação, é necessário recomendar outros métodos de contracepção durante o tratamento com rifampicina. A Srta. B deve ser alertada dessa interação se a rifampicina for acrescentada ao esquema terapêutico. A ervade-são-joão, um fitoterápico, também produz indução da 3A4 do P450 e, por conseguinte, possui um efeito semelhante sobre a contracepção hormonal à base de estrogênio. Outro fenômeno associado à indução enzimática é a tolerância, que pode ocorrer quando um fármaco induz o seu próprio metabolismo e, dessa maneira, diminui a sua eficácia com o decorrer do tempo (ver a discussão anterior sobre a carbamazepina, bem como a discussão da tolerância no Cap. 17).

Como os fármacos são freqüentemente prescritos em associação com outros produtos farmacêuticos, deve-se dispensar uma cuidadosa atenção aos fármacos metabolizados pelas mesmas enzimas hepáticas. A administração concomitante de dois ou mais fármacos que são metabolizados pela mesma enzima resultará, em geral, em níveis séricos mais elevados dos fármacos. Os mecanismos de interação medicamentosa podem envolver inibição competitiva dos substratos, inibição alostérica ou inativação enzimática irreversível; em qualquer um dos casos, pode-se verificar uma elevação aguda dos níveis de fármacos, levando, possivelmente, a resultados deletérios. Por exemplo, a eritromicina é metabolizada pela 3A4 do P450, porém o metabólito nitrosoalcano resultante pode formar um complexo com a 3A4 do P450 e inibir a enzima. Essa enzima pode levar a interações medicamentosas potencialmente fatais. Um exemplo notável é a interação entre a eritromicina e a cisaprida, um fármaco que estimula a motilidade do trato GI. As concentrações tóxicas de cisaprida podem inibir os canais de potássio HERG no coração e, assim, induzir arritmias cardíacas potencialmente fatais; por esse motivo, a cisaprida foi retirada do mercado em 2000. Antes de sua retirada, a cisaprida era freqüentemente bem tolerada como agente único. Entretanto, como a cisaprida é metabolizada pela 3A4 do P450, quando a atividade dessa enzima é comprometida em decorrência da administração concomitante de eritromicina ou de outro inibidor da 3A4 do P450, as concentrações séricas de cisaprida podem aumentar e alcançar níveis associados a indução de arritmias. Em outros casos, as interações medicamentosas podem ser benéficas. Por exemplo, conforme assinalado anteriormente, a ingestão de metanol (um componente do álcool metílico) pode resultar em cegueira ou morte, visto que os seus metabólitos (formaldeído, um agente utilizado no embalsamamento, e ácido fórmico, um componente do veneno de formiga) são altamente tóxicos. Um tratamento para o envenenamento por metanol consiste na administração de etanol, que compete com o metanol pela sua oxidação pela álcool desidrogenase (e, em menor grau, pela 2D1 do P450). A conseqüente demora na oxidação permite a depuração renal do metanol antes que possa haver formação de seus subprodutos tóxicos no fígado.

Muitos estados mórbidos podem afetar a velocidade e a extensão do metabolismo de fármacos no corpo. Como o fígado constitui o principal local de biotransformação, muitas doenças hepáticas comprometem significativamente o metabolismo dos fármacos. A hepatite, a cirrose, o câncer, a hemocromatose e a esteatose hepática podem comprometer as enzimas do citocromo

P450 e outras enzimas hepáticas cruciais para o metabolismo dos fármacos. Em conseqüência desse metabolismo mais lento, os níveis das formas ativas de muitos fármacos podem atingir valores significativamente mais altos do que o desejado, causando efeitos tóxicos. Por conseguinte, pode ser necessário reduzir as doses de muitos fármacos em pacientes com hepatopatia.

A doença cardíaca concomitante também pode afetar o metabolismo dos fármacos. A intensidade do metabolismo de muitos fármacos, como o antiarrítmico lidocaína e o opióide morfina, depende da liberação de fármacos ao fígado através da corrente sangüínea. Como o fluxo sangüíneo está comumente comprometido na doença cardíaca, é preciso estar extremamente atento para o potencial de níveis supraterapêuticos de fármacos em pacientes com insuficiência cardíaca. Além disso, alguns agentes anti-hipertensivos reduzem seletivamente o fluxo sangüíneo para o fígado e, por conseguinte, podem aumentar a meia-vida de um fármaco como a lidocaína, resultando em níveis potencialmente tóxicos.

O hormônio tireoidiano regula o metabolismo basal do corpo que, por sua vez, afeta o metabolismo dos fármacos. O hipertireoidismo pode aumentar a intensidade do metabolismo de alguns fármacos, enquanto o hipotireoidismo pode ter o efeito oposto. Acredita-se também que outras afecções, como doença pulmonar, disfunção endócrina e diabetes, também afetam o metabolismo dos fármacos, porém os mecanismos envolvidos nesses efeitos ainda não estão totalmente elucidados.

n Conclusão e Perspectivas Futuras

Neste capítulo, foi feita uma revisão de diversos aspectos do metabolismo dos fármacos, incluindo os locais de biotransformação, o transporte e o metabolismo enzimático dos fármacos nesses locais e fatores individuais passíveis de afetar essas reações. O caso da Srta. B ilustra as implicações clínicas do metabolismo dos fármacos, incluindo as possíveis influências da etnicidade e das interações medicamentosas sobre a terapia farmacológica. A compreensão do metabolismo dos fármacos e, em particular, da interação desses fármacos dentro do corpo permite a aplicação dos princípios de biotransformação ao planejamento e uso da terapia. À medida que a farmacogenômica e o planejamento racional de fármacos forem liderando a pesquisa farmacológica no futuro, a melhor compreensão da biotransformação também deverá contribuir para um tratamento farmacológico das doenças mais individualizado, eficaz e seguro. Esse tópico é discutido no Cap. 52.

n Leituras Sugeridas

Burchard EG, Ziv E, Coyle N, et al. The importance of race and ethnic background in biomedical research and practice. N Engl J Med 2003;348:1170–1175. (A compreensão atual sobre a variabilidade étnica em resposta à administração de fármacos.)

Fura A. Role of pharmacologically active metabolites in drug discovery and development. Drug Discov Today 2006;1:133–142. (Mais detalhes sobre o papel dos metabólitos ativos na atividade dos fármacos.)

Guengerich FP. Cytochrome P450s, drugs, and diseases. Mol Interv 2003;3:194–204. (Revisão do sistema P450, seu papel no metabolismo das drogas e os efeitos das doenças no metabolismo dos fármacos.)

Ho RH, Kim RB. Transporters and drug therapy: implications for drug disposition and disease. Clin Pharmacol Ther 2005;78: 260–277. (Revisão do papel desempenhado pelos transportadores de fármacos no metabolismo deles.)

Wilkinson GR. Drug metabolism and variability among patients in drug response. N Engl J Med 2005;352:21–2221. (Uma excelente revisão básica do sistema P450 e das interações medicamentosas.)

(Parte 4 de 4)

Comentários