Princípios de fisiologia e farmacologia do sistema nervoso

Princípios de fisiologia e farmacologia do sistema nervoso

(Parte 3 de 6)

Lombar Sacral

Diencéfalo

Fig. 7.3 Organização anatômica do sistema nervoso central. O sistema nervoso central é dividido em sete regiões principais: os hemisférios cerebrais, o diencéfalo (tálamo), o cerebelo, o mesencéfalo, a ponte, a medula oblonga e a medula espinal. Os hemisférios cerebrais incluem o córtex cerebral, a substância branca subjacente (não ilustrada) e os núcleos da base. O mesencéfalo, a ponte e a medula oblonga, juntos, formam o tronco encefálico. A medula espinal é ainda dividida em partes cervical, torácica, lombar e sacral.

Lobo frontalLobo parietal

Lobo occipital Corpo caloso

Tálamo Núcleo caudado

Putâmen

Giro do cíngulo Lobo temporal

Cápsula interna

Fig. 7.4 Anatomia dos hemisférios cerebrais. A. Nesta vista lateral, os hemisférios cerebrais são divididos em quatro lobos — frontal, parietal, occipital e temporal — que são tanto estrutural quanto funcionalmente distintos uns dos outros. B. Um corte sagital dos hemisférios cerebrais mostra o corpo caloso e o giro do cíngulo. O corpo caloso conecta os hemisférios esquerdo e direito e coordena as suas ações. O giro do cíngulo faz parte do sistema límbico e possui uma localização imediatamente superior ao corpo caloso. C. Os núcleos da base incluem o núcleo caudado e o putâmen, que em seu conjunto são conhecidos como estriado, e o globo pálido (medialmente ao putâmen, não ilustrado). O tálamo situa-se medialmente aos núcleos da base. As setas indicam a trajetória dos neurônios na cápsula interna, um feixe de substância branca que transporta comandos motores do córtex para a medula espinal.

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A substância branca cerebral, que inclui o corpo caloso (Fig. 7.4B), transmite sinais entre o córtex e outras áreas do sistema nervoso central e de uma área do córtex para outra. A substância branca consiste basicamente em axônios mielinizados que, a exemplo de outras áreas do cérebro, possuem uma rede vascular associada de pequenas artérias, veias e capilares. É ao redor desses pequenos vasos que as células inflamatórias acumulam-se em doenças como a esclerose múltipla, e são as pequenas arteríolas que são particularmente acometidas pela hipertensão sistêmica.

Os núcleos da base consistem em três núcleos profundos de substância cinzenta (Fig. 7.4C), incluindo o núcleo caudado e putâmen — juntos conhecidos como estriado — e o globo pálido. De modo geral, esses núcleos ajudam a iniciar e a controlar ações corticais. Essas ações incluem não apenas o movimento voluntário, como também o comportamento e certos aspectos rudimentares da cognição. As regiões dos núcleos da base responsáveis pelo movimento asseguram a execução das ações voluntárias, enquanto os movimentos irrelevantes são inibidos. Conforme observado no caso da Sra. P, a doença de Parkinson é causada pela degeneração de uma via dopaminérgica que surge na substância negra no mesencéfalo (ver adiante) e que termina no estriado (daí o seu nome: via ou trato nigroestriatal). Essa degeneração impede que os núcleos da base iniciem adequadamente a atividade motora — resultando em diminuição do movimento voluntário e tremor não-intencional — e leva ao afeto diminuído (“embotado”) característico da doença de Parkinson. A levodopa, um componente do medicamento Sinemet tomado pela Sra. P, atua sobre o estriado para melhorar essas manifestações clínicas da doença (ver Cap. 12).

Uma borda ou “limbo” ao redor do córtex, que possui funções “mais antigas” e mais básicas, é, em sentido amplo, denominado sistema límbico. Esse sistema consiste no giro do cíngulo (Fig. 7.4B), na formação hipocampal (incluindo o hipocampo e estruturas circundantes) e nas amígdalas. Essas estruturas são responsáveis pelas emoções, pelo comportamento social, controle autônomo, percepção da dor e memória. Por exemplo, a perda de memória associada à doença de Alzheimer é causada pela degeneração da formação hipocampal. Na atualidade, dispõe-se apenas de alguns fármacos que atuam especificamente sobre o sistema límbico, embora muitos agentes que afetam essa região do cérebro estejam em fase de desenvolvimento. Deve-se assinalar que muitas drogas de uso abusivo (ver Cap. 17) estimulam a via de recompensa do cérebro, que inclui o nucleus accumbens e suas projeções no sistema límbico.

Diencéfalo

O diencéfalo é dividido em tálamo e hipotálamo. O tálamo, que possui vários núcleos distintos, tem uma localização medial no cérebro e situa-se inferiormente ao córtex cerebral. Alguns núcleos do tálamo ligam vias sensitivas da periferia para o córtex cerebral. Outros núcleos atuam como conexões entre os núcleos da base e o córtex. O tálamo não é um simples transmissor de sinais; com efeito, filtra e modula a informação sensorial, determinando, em parte, que sinais irão alcançar a percepção consciente.

O hipotálamo localiza-se ventralmente ao tálamo. Controla o sistema nervoso autônomo, a hipófise e comportamentos essenciais, como a fome e a termorregulação. As vias descendentes do hipotálamo medial regulam neurônios pré-ganglionares autônomos na medula oblonga e medula espinal. Em geral, acredita-se que o efeito anti-hipertensivo da clonidina seja mediado pela sua ação sobre os receptores presentes em neurônios do tronco encefálico controlados pelo hipotálamo (ver Cap. 9). Outros neurônios que se originam no hipotálamo medial secretam hormônios diretamente na circulação sistêmica (por exemplo, a vasopressina das terminações axônicas na neuro-hipófise) ou em um sistema porta que, por sua vez, controla a secreção de hormônios pela adeno-hipófise (ver Cap. 25). O hipotálamo também inicia comportamentos complexos em resposta à fome, a extremos de temperatura, à sede e ao momento do dia.

Cerebelo

O cerebelo possui uma localização inferior à extremidade posterior do cérebro e dorsal ao tronco encefálico. Possui três regiões funcionalmente distintas: o verme do cerebelo central, os hemisférios do cerebelo laterais e o pequeno lóbulo flóculonodular (Fig. 7.5). O cerebelo possui um padrão relativamente bem definido de conexões neurais, recebendo influxos de uma ampla variedade de fontes e enviando respostas primariamente para as áreas motoras do córtex cerebral, através do tálamo. O cerebelo coordena o movimento voluntário no espaço e no tempo, mantém o equilíbrio, controla os movimentos oculares e desempenha um papel na aprendizagem motora (por exemplo, na coordenação mão-olho) e em certas funções cognitivas, como o controle temporal de eventos repetitivos e a linguagem. Foram planejados poucos fármacos capazes de afetar primariamente o cerebelo. Entretanto, diversos agentes, notavelmente o álcool e certos fármacos antiepilépticos, são tóxicos para o cerebelo. Esses agentes afetam particularmente o verme do cerebelo, que controla o equilíbrio.

Tronco Encefálico

O mesencéfalo, a ponte e a medula oblonga são coletivamente conhecidos como tronco encefálico. O tronco encefálico conecta a medula espinal ao tálamo e córtex cerebral. É organizado com o mesencéfalo superiormente, a medula oblonga inferiormente e a ponte entre o mesencéfalo e a medula oblonga (Fig. 7.3). As vias de substância branca que interconectam a medula espinal, o cerebelo, o tálamo, os núcleos da base e o córtex cerebral seguem o seu trajeto através dessa pequena região do cérebro. Além disso, o tronco encefálico dá origem à

Lóbulo flóculo-nodular

Hemisférios cerebelares Verme do cerebelo

Fig. 7.5 Anatomia do cerebelo. O cerebelo é dividido nos hemisférios do cerebelo (lateralmente), verme (medialmente) e pequeno lóbulo flóculonodular. A área imediatamente acima do lóbulo flóculo-nodular neste desenho é um corte transversal dos pedúnculos cerebelares.

8 | Capítulo Sete maioria dos nervos cranianos. Alguns desses nervos são condutos para a sensação da cabeça e da face, incluindo audição, equilíbrio e paladar. Os nervos cranianos também controlam a resposta motora aos músculos esqueléticos da mastigação, expressão facial, deglutição e movimento ocular. O tronco encefálico também regula a descarga parassimpática para as glândulas salivares e a íris.

A medula contém vários centros de controle que são essenciais à vida, incluindo centros que dirigem a descarga dos núcleos autônomos, marca-passos que regulam a freqüência cardíaca e a respiração e centros que controlam ações reflexas, como tosse e vômito. Diversas estruturas de transmissão na ponte também desempenham um papel (em associação com o mesencéfalo) na regulação de funções vitais, como a respiração. A base da ponte contém tratos de substância branca que conectam o córtex cerebral e o cerebelo. Os neurônios na substância cinzenta central, particularmente no mesencéfalo, emitem projeções descendentes para a medula espinal, que modulam a percepção da dor (ver Cap. 16).

Existem grupos de neurônios de projeção difusa situados em todo o tronco encefálico, hipotálamo e base circundante do cérebro. Esses núcleos, que incluem o locus ceruleus, núcleos da rafe e vários outros, formam o sistema de ativação reticular, responsável pela ativação da atividade cortical, controle do ciclo vigília/sono e manutenção da consciência. Muitas drogas amplamente prescritas e ilícitas influenciam um ou mais desses núcleos.

Medula Espinal

A medula espinal é a divisão mais caudal do sistema nervoso central. Estende-se da base do tronco encefálico (medula oblonga) no nível da primeira vértebra cervical até a primeira vértebra lombar. A exemplo do cérebro, a medula espinal é organizada em tratos de substância branca e regiões de substância cinzenta. Os tratos de substância branca conectam a periferia e a medula espinal com as divisões mais rostrais do SNC, enquanto a substância cinzenta forma as colunas nucleares que se localizam no centro da medula espinal, em um padrão em H (Fig. 7.6).

Os neurônios na medula espinal podem ser definidos pela sua localização espacial em relação à substância cinzenta em padrão H. Esses neurônios incluem neurônios sensitivos localizados nos cornos dorsais da substância cinzenta (H), neurônios motores situados nos cornos ventrais e interneurônios espinais. Os neurônios sensitivos transmitem a informação da periferia para as divisões mais rostrais do SNC, enquanto os neurônios motores transmitem comandos provenientes das áreas motoras centrais do córtex e tronco encefálico para os músculos periféricos. Os interneurônios conectam os neurônios sensitivos e motores e são responsáveis pela mediação de reflexos, como os reflexos tendíneos profundos, coordenando a ação de grupos musculares opostos. Como a medula espinal transporta sinais sensitivos — incluindo sensação da dor — para o sistema nervoso central, trata-se de um importante alvo para fármacos analgésicos, como os opióides (ver Cap. 16).

A organização celular do sistema nervoso autônomo e periférico envolve um número limitado de neurônios que estabelecem poucas conexões. Por exemplo, a informação somática e sensitiva é transmitida diretamente entre a medula espinal e a periferia. Os nervos autônomos são ligeiramente mais complexos, visto que o sinal deve sofrer transmissão sináptica entre um neurônio pré-ganglionar e um neurônio pós-ganglionar. Entretanto, em ambos os casos existem poucas conexões neuronais auxiliares, e ocorre pouca ou nenhuma modificação da informação.

Em contrapartida, a organização celular do sistema nervoso central é muito mais complexa. A informação não é apenas transmitida de uma área para outra; com efeito, os neurônios centrais recebem sinais de numerosas fontes e apresentam uma ampla distribuição de seus próprios axônios. Alguns neurônios fazem sinapse com centenas de milhares de outros neurônios. Além disso, nem toda conexão simpática é excitatória (isto é, destinada a despolarizar o neurônio pós-sináptico). Algumas conexões são inibitórias (isto é, destinadas a hiperpolarizar o neurônio pós-sináptico). Outros neurônios que se projetam em um neurônio-alvo podem modular a excitabilidade relativa da célula, afetando a resposta do neurônio pós-sináptico a outros sinais. A complexidade gerada por essa variabilidade é necessária para a execução dos numerosos processos complexos realizados pelo cérebro.

Embora o SNC possua uma imensa complexidade em nível de conectividade neuronal, são utilizados três modelos principais para organizar os neurônios em unidades funcionais no sistema nervoso: os sistemas neuronais de trato longo, os circuitos locais e os sistemas divergentes de fonte única (Fig. 7.7). O sistema nervoso periférico é organizado exclusivamente como sistema de tratos longos, enquanto o sistema nervoso central utiliza os três modelos.

Organização Neuronal de Trato Longo

A organização neuronal de trato longo envolve vias neurais que conectam áreas distantes do sistema nervoso (Fig. 7.7A). Trata-se da organização utilizada pelo sistema nervoso periférico, que, no sistema nervoso central, é importante para a transmissão de sinais de uma região para outra.

Corno ventralSubstância cinzenta

Substância branca Corno dorsal

Raiz dorsal

Gânglio da raiz dorsal

Dura-máter

Fig. 7.6 Anatomia da medula espinal. A medula espinal possui substância cinzenta em forma de H, que inclui os cornos dorsais e ventrais. O corno dorsal é responsável pela transmissão sensitiva para o cérebro, enquanto o corno ventral é responsável pela transmissão motora para o músculo esquelético. A substância branca transporta sinais para as divisões mais rostrais do SNC e a partir delas.

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No sistema nervoso periférico, os sinais são transmitidos com pouca modificação. Os neurônios sensitivos respondem a estímulos, como toque, temperatura, pressão, vibração e substâncias químicas nocivas e, se a despolarização da membrana inicial for forte o suficiente, transmitem um potencial de ação diretamente para a medula espinal. Na medula espinal, os neurônios sensitivos fazem sinapse diretamente com neurônios motores somáticos, formando arcos reflexos, e com neurônios espinais ascendentes, que transmitem a informação para níveis superiores. Os neurônios motores transportam a informação diretamente da medula espinal através das raízes ventrais e projetam-se diretamente nas placas motoras terminais dos músculos por eles inervados. Os tratos axônicos longos dos neurônios sensitivos e motores periféricos são reunidos em feixes e seguem o seu trajeto como nervos periféricos.

Conforme descrito anteriormente, os neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso autônomo formam conexões sinápticas com neurônios pós-ganglionares em gânglios de localização pré-vertebral, paravertebral ou nas proximidades dos órgãos viscerais inervados. Tipicamente, o neurônio pré-ganglionar estabelece conexões sinápticas com até vários milhares de neurônios pós-ganglionares, uma organização denominada sinalização divergente. Embora a sinalização divergente resulte em algum processamento e modificação da informação, o sistema nervoso autônomo geralmente não modifica de modo apreciável os sinais neurais.

Ao contrário dos neurônios das vias periféricas, os neurônios nos sistemas de tratos longos do sistema nervoso central não apenas transmitem sinais, como também os integram e modificam. Os neurônios de tratos longos do SNC exibem uma sinalização divergente, como os neurônios autônomos, mas também recebem conexões sinápticas de muitos neurônios proximais (sinalização convergente). O SNC utiliza neurotransmissores tanto excitatórios quanto inibitórios para a localização de um sinal, uma estratégia conhecida como sinalização central-circundante. Por exemplo, a percepção sensitiva no SNC pode localizar com precisão um sinal através da ativação de neurônios corticais que mapeiam uma área do corpo e através da inibição de neurônios que mapeiam áreas circundantes do corpo.

Organização Neuronal de Circuito Local

Os neurônios de circuito local mantêm uma conectividade primariamente na área imediata. Em geral, esses neurônios são responsáveis pela modulação da transmissão de sinais (Fig. 7.7B). Por exemplo, os neurônios do córtex cerebral estão organizados em camadas, habitualmente em número de seis. Enquanto a informação flui para uma camada e fora de uma camada diferente através de conexões de trato longo, as ligações entre as camadas processam os sinais e interpretam os influxos. As conexões sinápticas locais podem ser tanto excitatórias quanto inibitórias, assegurando a transmissão de apenas determinados padrões de influxos. Por exemplo, a informação que se origina nos neurônios do gânglio geniculado lateral penetra no córtex visual primário através de uma conexão de trato longo, denominado trato óptico. Em uma área do córtex destinada a perceber linhas, os neurônios de saída só serão excitados se os neurônios de entrada descarregarem um padrão particular, designando, neste caso, uma linha em determinada orientação. O sinal de saída pode servir então como influxo para outra área do cérebro com capacidade de reconhecer formas. Se esta área receber um padrão apropriado de linhas proveniente das fontes apropriadas, poderá reconhecer determinado objeto, como a grade de um jogo da velha.

Organização Neuronal Divergente de Fonte Única

Os núcleos no tronco encefálico, no hipotálamo e no prosencéfalo basal seguem a organização em circuito divergente de fonte única (Fig. 7.7C), em que os neurônios que se originam de um núcleo inervam numerosas células-alvo. Como a organização neuronal divergente de fonte única envolve a ação de sinais de uma ampla variedade de neurônios, é também comumente designada como sistema difuso de organização. Em lugar de estimular diretamente seus alvos, os neurônios divergentes exercem tipicamente uma influência moduladora ao utilizar neurotransmissores — em geral, aminas biogênicas (ver adiante) — que atuam sobre receptores acoplados à proteína G. Esses receptores alteram o potencial em repouso e a condutân-

Sinalização convergente

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