Princípios de fisiologia e farmacologia do sistema nervoso

Princípios de fisiologia e farmacologia do sistema nervoso

(Parte 4 de 6)

Sinalização divergente

A Trato longoB Circuito localC Divergente de fonte única

Fig. 7.7 Organização celular do sistema nervoso central. O SNC possui três modelos principais de organização. A. Os neurônios de trato longo atuam como transmissores entre a periferia e as áreas superiores do SNC. Os neurônios de trato longo recebem sinais de muitos neurônios diferentes (sinalização convergente) e fazem sinapse com numerosos neurônios distalmente (sinalização divergente). B. Os neurônios de circuito local exibem um modelo estrutural complicado, disposto em camadas, que inclui neurônios tanto excitatórios quanto inibitórios. Esses circuitos são utilizados para o processamento da informação. C. Os neurônios divergentes de fonte única originam-se tipicamente em um núcleo no tronco encefálico e possuem terminações axônicas que inervam milhares de neurônios, habitualmente no córtex cerebral.

90 | Capítulo Sete cia dos canais iônicos das membranas neuronais nas quais estão localizados, alterando, assim, a facilidade de despolarização desses neurônios. Os neurônios que formam circuitos divergentes de fonte única geralmente não possuem bainha de mielina, visto que suas influências moduladoras variam no decorrer de minutos ou horas, em lugar de frações de segundo. Além disso, seus axônios são altamente ramificados, permitindo conexões sinápticas com grande número de neurônios-alvo.

Os principais sistemas neuronais divergentes de fonte única estão resumidos no Quadro 7.1. Incluem os neurônios dopaminérgicos pigmentados, que dão origem à substância negra, que inervam amplamente o estriado e são responsáveis pela regulação da atividade de neurônios que controlam ações voluntárias (Fig. 7.8A). Especificamente, os neurônios no trato nigroestriatal excitam vias distais que iniciam o movimento, enquanto inibem as vias que o suprimem. O trato nigroestriatal sofre degeneração na doença de Parkinson, explicando, assim, o motivo pelo qual a Sra. P apresenta uma escassez de movimento. Outros neurônios dopaminérgicos mediais à substância negra projetam-se no córtex pré-frontal e influenciam os processos de pensamento.

Outro exemplo de circuito divergente de fonte única envolve o núcleo noradrenérgico na ponte, denominado locus ceruleus (Fig. 7.8B). Os neurônios que se originam nesse núcleo inervam amplamente o córtex cerebral e o cerebelo e mantêm vigilância e responsividade a estímulos inesperados. Assim, drogas como a cocaína, que inibe a recaptação de catecolaminas, como a norepinefrina, podem ativar esse sistema e causar hipervigilância (ver Cap. 17).

Os neurônios que se originam nos núcleos da rafe, no tronco encefálico caudal, utilizam o neurotransmissor serotonina e são responsáveis pela modulação de sinais de dor na medula espinal e no locus ceruleus (Fig. 7.8B). Outros neurônios que se originam nos núcleos da rafe inervam amplamente o prosencéfalo, modulando a responsividade dos neurônios no córtex. Os neurônios serotoninérgicos regulam o estado de vigília e o sono, e foi aventada a hipótese de que a disfunção do sistema serotoninérgico pode constituir uma causa de depressão. Como os antidepressivos bloqueiam a recaptação de serotonina, essa classe de fármacos pode ativar a via serotoninérgica dos núcleos da rafe (ver Cap. 13).

QUADRO 7.1 Sistemas Neuronais Divergentes de Fonte Única

Substância negra (mesencéfalo)DopaminaPossibilita o movimento voluntário; emoção, pensamento, armazenamento da memória

Locus ceruleus (ponte)NorepinefrinaVigilância; responsividade a estímulos inesperados

Núcleos da rafe (medula oblonga, ponte e mesencéfalo)

SerotoninaPercepção da dor; responsividade dos neurônios corticais; humor (?)

Núcleo basal de MeynertAcetilcolinaEstado de alerta Núcleo tegmental pedunculopontinoAcetilcolina Ciclo de sono/vigília Núcleo túbero-mamilar (hipotálamo)HistaminaReatividade do prosencéfalo

Fig. 7.8 Sistemas neuronais difusos. A. Os neurônios dopaminérgicos (em preto) surgem na substância negra e área tegmental ventral e projetam-se no estriado e córtex cerebral, respectivamente. Esses neurônios estão associados à iniciação do movimento e às vias de recompensa do cérebro. Os neurônios colinérgicos (em azul) originam-se no núcleo basal, núcleo tegmental pedunculopontino e núcleos septais mediais. Esses neurônios, que se projetam amplamente pelo cérebro, são responsáveis pela manutenção do ciclo de sono-vigília e pela regulação da transmissão sensitiva. B. Os neurônios noradrenérgicos (em preto) originam-se no locus ceruleus e inervam todo o cérebro. Esses neurônios são responsáveis pela manutenção do estado de alerta. Os neurônios serotoninérgicos (em azul) surgem nos núcleos da rafe e projetam-se no diencéfalo, núcleos da base e, através do mesencéfalo basal, nos hemisférios cerebrais, bem como no cerebelo e na medula espinal. Acredita-se que os neurônios serotoninérgicos desempenham um papel na modulação do afeto e da dor.

Neurônios dopaminérgicos Núcleo basal

Núcleos septais mediais Estriado

Núcleo tegmental pedunculopontinoÁrea tegmental ventral Substância negra

Neurônios colinérgicos

A Vias dopaminérgicas e colinérgicasB Vias noradrenérgicas e serotoninérgicas

Neurônios noradrenérgicosNeurônios serotoninérgicos

Locus ceruleus

Núcleos da rafe Medula espinal

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Três outros núcleos importantes que inervam amplamente o córtex são o núcleo basal de Meynert, o núcleo tegmental pedunculopontino e o núcleo túbero-mamilar. O núcleo basal e o núcleo tegmental pedunculopontino utilizam a acetilcolina como neurotransmissor (Fig. 7.8A). O primeiro núcleo projetase no córtex e regula o estado de alerta, enquanto o segundo núcleo controla os ciclos de sono-vigília e a reatividade. As células no prosencéfalo basal que recebem influxos do núcleo tegmental pedunculopontino sofrem degeneração em várias doenças, incluindo a doença de Alzheimer. O núcleo túberomamilar utiliza o neurotransmissor histamina (ver adiante) e pode ajudar a manter a reatividade através de suas ações sobre o prosencéfalo. A sonolência induzida pelos anti-histamínicos de primeira geração — antagonistas dos receptores H1 de histamina utilizados no tratamento de alergias (ver Cap. 42) — pode ser causada pela inibição da transmissão envolvendo os neurônios do núcleo túbero-mamilar.

O sistema nervoso periférico utiliza apenas dois neurotransmissores: a acetilcolina e a norepinefrina (Fig. 7.9). Em contrapartida, o SNC utiliza não apenas uma ampla variedade de pequenas moléculas neurotransmissoras, incluindo a acetilcolina e a norepinefrina (Quadro 7.2), como também numerosos peptídios neuroativos. Esses peptídios podem ser transmitidos concomitantemente com os pequenos neurotransmissores e, em geral, desempenham um papel neuromodulador.

As pequenas moléculas de neurotransmissores podem ser organizadas em várias categorias amplas, com base na sua estrutura e função (Fig. 7.10). A primeira categoria, constituída pelos neurotransmissores de aminoácidos, inclui o glutamato,

Neurônio pré-ganglionar

Neurônio pós-ganglionar

Receptortecidual

Adrenérgico Muscarínico (glândulas sudoríparas)

Muscarínico Nicotínico

Acetilcolina

Acetilcolina

Receptores nicotínicos

Receptores nicotínicos

Norepinefrina ou Acetilcolina Acetilcolina Acetilcolina

A SimpáticosB ParassimpáticosC Somático

Fig. 7.9 Neurotransmissores no sistema nervoso periférico. São necessários apenas dois neurotransmissores para mediar a neurotransmissão do sistema nervoso periférico. A acetilcolina é liberada por neurônios pré-ganglionares simpáticos e parassimpáticos, neurônios pós-ganglionares parassimpáticos, neurônios motores somáticos e neurônios pós-ganglionares simpáticos que inervam as glândulas sudoríparas. Todos os outros neurônios pós-ganglionares simpáticos liberam norepinefrina. A acetilcolina estimula os receptores nicotínicos de acetilcolina nos neurônios pós-ganglionares simpáticos e parassimpáticos e na junção neuromuscular. A acetilcolina estimula os receptores muscarínicos de acetilcolina nas glândulas sudoríparas e tecidos inervados por neurônios pós-ganglionares parassimpáticos. A norepinefrina estimula os receptores e -adrenérgicos nos tecidos (à exceção das glândulas sudoríparas) inervados por neurônios pósganglionares simpáticos.

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o aspartato, o GABA e a glicina. Os neurotransmissores de aminas biogênicas, que derivam de aminoácidos descarboxilados, incluem a norepinefrina, a dopamina, a epinefrina, a serotonina e a histamina. A acetilcolina, que não é um aminoácido nem uma amina biogênica, é utilizada como neurotransmissor tanto no SNC quanto no sistema nervoso periférico. As purinas adenosina e trifosfato de adenosina (ATP) também são utilizadas na neurotransmissão central, embora suas funções não tenham sido estudadas com tanto detalhe quanto as de outros neurotransmissores. Recentemente, foi constatado que o gás lipossolúvel óxido nítrico (NO), que possui muitos efeitos nos tecidos periféricos, atua como neurotransmissor passível de difusão no SNC.

Neurotransmissores de Aminoácidos

Os aminoácidos neurotransmissores constituem os neurotransmissores excitatórios e inibitórios primários do SNC. São utilizados dois tipos de aminoácidos neurotransmissores: os aminoácidos ácidos, o glutamato e o aspartato, que são primariamente excitatórios, e os aminoácidos neutros, o GABA e a glicina, que são primariamente inibitórios. O glutamato, o aspartato e a glicina são alfa-aminoácidos, que também cons- tituem as unidades de construção na síntese de proteínas. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório, que atua sobre receptores tanto ionotrópicos (canais iônicos regulados por ligantes) quanto metabotrópicos (acoplados à proteína G) (ver Cap. 1). A excitação excessiva de certos receptores de glutamato constitui um dos mecanismos pelos quais a lesão isquêmica provoca morte neuronal. Por esse motivo, os receptores de glutamato representam um importante alvo para pesquisa farmacêutica. Entretanto, até o momento, dispõe-se de poucos agentes terapêuticos de uso clínico que se ligam seletivamente a receptores de glutamato. O GABA, que também é discutido no Cap. 1, constitui o principal neurotransmissor inibitório no SNC. Várias classes de agentes terapêuticos, mais notavelmente os barbitúricos e os benzodiazepínicos, ligam-se a receptores de GABA e, através de mecanismos alostéricos, potencializam o efeito do GABA endógeno.

Aminas Biogênicas

As aminas biogênicas (juntamente com a acetilcolina) são utilizadas pelos sistemas neuronais difusos para modular funções complexas do sistema nervoso central, como estado de alerta e consciência. No sistema nervoso periférico, a norepinefrina

QUADRO 7.2 Neurotransmissores de Pequenas Moléculas no Sistema Nervoso Central

GABAGABAAIonotrópico ↓ cAMP

Glicina Subunidades , Ionotrópico ↑ Condutância do Cl–

Glutamato, AspartatoAMPAIonotrópico↑ Condutância do Na+, K+

CainatoIonotrópico↑ Condutância do Na+, K+ NMDAIonotrópico↑ Condutância do Na+, K+, Ca2+ mGlu (1-7)Metabotrópico↓ cAMP

DopaminaD1, D5Metabotrópico↑ cAMP D2, D3, D4Metabotrópico↓ cAMP; ↑ K+, ↓ condutância do Ca2+

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