Princípios de fisiologia e farmacologia do sistema nervoso

Princípios de fisiologia e farmacologia do sistema nervoso

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Serotonina5-HT1Metabotrópico↓ cAMP; ↑ condutância do K+ 5-HT2 Metabotrópico ↑ IP3/DAG/Ca2+ 5-HT3Ionotrópico↑ Condutância do Na+, K+ 5-HT4-7 Metabotrópico ↑ cAMP

Histamina H1Metabotrópico↑ IP3/DAG/Ca2+

Acetilcolina Nicotínico Ionotrópico ↑ Condutância do Na+, K+, Ca2+

Muscarínico Metabotrópico ↑IP3/DAG/Ca2+ ↓ cAMP; ↑ condutância do K+

Adenosina P1Metabotrópico↓ cAMP; ↓ Ca2+, ↑ condutância do K+

P2XIonotrópico↑ Condutância do Ca2+, K+, Na+ P2Y Metabotrópico ↑ IP3/DAG/Ca2+

Os neurotransmissores podem ser organizados em várias categorias, incluindo aminoácidos, aminas biogênicas, acetilcolina, adenosina e óxido nítrico. Cada neurotransmissor pode ligar-se a um ou mais receptores. À exceção do receptor de NO, que é intracelular (não mostrado), todos os outros receptores de moléculas pequenas localizam-se na superfície celular. Esses receptores de superfície celular podem ser ionotrópicos ou metabotrópicos. O mecanismo de ação de cada receptor está indicado. Além dos neurotransmissores de pequenas moléculas, foram identificados mais de 50 peptídios neuroativos. Os receptores AMPA, cainato e NMDA foram designados com base nos agonistas que os ativam seletivamente. AMPA, ácido -amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico; NMDA, N-metil-D-aspartato; cAMP, 3,5-monofosfato de adenosina cíclico; DAG, diacilglicerol; IP, inositol-1,4,5-trifosfato.

Princípios de Fisiologia e Farmacologia do Sistema Nervoso | 93 é liberada por neurônios pós-ganglionares simpáticos, produzindo a resposta simpática. A medula supra-renal é um tecido neuroendócrino que libera a amina biogênica epinefrina na circulação, em resposta ao estresse.

Todas as aminas biogênicas são sintetizadas a partir de precursores de aminoácidos. Com base nesses precursores, as aminas biogênicas podem ser divididas em três categorias. As catecolaminas (dopamina, norepinefrina e epinefrina) são derivadas da tirosina. A indolamina serotonina é sintetizada a partir do triptofano. A histamina é formada a partir da histidina. Essas três categorias são descritas de modo sucinto, adiante.

Todas as catecolaminas derivam da tirosina, numa série de reações bioquímicas (Fig. 7.1). Em primeiro lugar, a tirosina é oxidada a L-diidroxifenilalanina (L-DOPA). A seguir, a L-DOPA é descarboxilada a dopamina. No caso da Sra. P, a L-DOPA (levodopa) é um dos componentes da medicação utilizada para compensar a perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra. (A dopamina não constitui um agente terapêutico efetivo na doença de Parkinson, visto que não atravessa a barreira hematoencefálica; ver adiante.) Os receptores dopaminérgicos centrais têm sido o alvo de uma ampla variedade de agentes terapêuticos. Por exemplo, tanto os precursores da dopamina quanto os agonistas diretos do receptor de dopamina são utilizados no tratamento da doença de Parkinson, conforme discutido no Cap. 12. Os antagonistas dos receptores de dopamina têm sido utilizados com sucesso no tratamento dos sintomas psicóticos da esquizofrenia; esse assunto também é discutido no Cap. 12. Certas drogas de abuso, como a cocaína e as anfetaminas, podem ativar vias de recompensa do cérebro, que dependem da neurotransmissão dopaminérgica, conforme discutido no Cap. 17.

A dopamina é sintetizada a partir da tirosina e da L-DOPA no citoplasma; a seguir, é transportada em vesículas sinápticas. Nos neurônios dopaminérgicos, a dopamina contida nas vesículas sinápticas é liberada como neurotransmissor. Nos neurônios adrenérgicos e noradrenérgicos, a dopamina é convertida em norepinefrina no interior das vesículas sinápticas pela enzima dopamina- -hidroxilase. Em um pequeno número de neurônios e na medula supra-renal, a norepinefrina é então transportada de volta ao citoplasma, onde é metilada a epinefrina. O Cap. 9 trata da farmacologia dos fármacos cujos alvos consistem nos receptores adrenérgicos periféricos, incluindo tanto agonistas, como broncodilatadores e vasopressores, quanto antagonistas, como agentes anti-hipertensivos. Várias classes de agentes terapêuticos atuam sobre os receptores adrenérgicos centrais. A clonidina é um agonista parcial que atua sobre receptores 2-pré-sinápticos. Alguns antidepressivos aumentam a concentração sináptica de norepinefrina através de blo- queio de sua recaptação (antidepressivos tricíclicos [ATC]), enquanto outros aumentam o reservatório intracelular de norepinefrina disponível para liberação sináptica através da inibição de sua degradação química (inibidores da monoamina oxidase [IMAO]).

A 5-hidroxitriptamina (5-HT, também conhecida como serotonina) é formada a partir do aminoácido triptofano por oxidação enzimática na posição 5, seguida de descarboxilação enzimática. Essa seqüência de reações assemelha-se àquela utilizada na síntese de dopamina, embora as enzimas envolvidas nas reações sejam diferentes (Fig. 7.12). A neurotransmissão serotoninérgica serve de alvo para diversas classes de fármacos. Os antidepressivos tricíclicos, que bloqueiam a recaptação de norepinefrina, também bloqueiam a recaptação de serotonina. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), que atuam de modo mais seletivo sobre os transportadores de

OH H2NH2N

HOHO NH2

OH NH2

NH2HN N

H2N N N O

Ácido γ-aminobutírico (GABA)Glicina Ácido aspártico

Aminoácidos Neurotransmissores

Outros Neurotransmissores

Aminas Biogênicas Neurotransmissoras Ácido glutâmico

Histamina

Dopamina Norepinefrina Epinefrina

Acetilcolina Adenosina Óxido nítrico

Serotonina

H2N OH

H2N O

HN NH2

Fig. 7.10 Estruturas dos neurotransmissores de pequenas moléculas. Os principais neurotransmissores de pequenas moléculas podem ser divididos em duas amplas categorias. Os aminoácidos constituem os principais neurotransmissores excitatórios (glutamato e aspartato) e inibitórios (glicina e ácido -aminobutírico) no SNC. Seus grupos amino e ácido carboxílico são mostrados em azul. As aminas biogênicas são os principais neurotransmissores moduladores do SNC. A amina é mostrada em azul. A dopamina, a norepinefrina e a epinefrina compartilham um grupo catecol comum; a histamina possui um grupo imidazol; e a serotonina, um grupo indol. A acetilcolina (um neurotransmissor nos sistemas moduladores difusos do SNC), a adenosina e o óxido nítrico (NO) não se enquadram em nenhuma categoria estrutural. A ordem de ligação é 2,5 para a ligação nitrogênio–oxigênio no NO, de força intermediária entre uma ligação dupla e ligação tripla.

94 | Capítulo Sete sobre a neurotransmissão serotoninérgica são discutidos de modo mais pormenorizado no Cap. 13.

A histamina é formada por descarboxilação do aminoácido histidina. A histamina atua como neurotransmissor difuso no SNC, embora poucos agentes terapêuticos sejam direcionados intencionalmente para a neurotransmissão histaminérgica central. Muitos histamínicos foram desenvolvidos para atuar sobre receptores de histamina H1 periféricos, onde a histamina medeia a resposta inflamatória a estímulos alérgicos. Vários agentes terapêuticos dirigidos para os receptores de histamina H2 são utilizados no tratamento da doença ulcerosa péptica (ver Caps. 42 e 45). Conforme assinalado anteriormente, a ação dos antagonistas dos receptores de histamina H1 sobre os receptores de histamina centrais pode produzir o efeito adverso de sonolência.

Outros Neurotransmissores de Pequenas Moléculas

A acetilcolina desempenha um importante papel na neurotransmissão periférica. Na junção neuromuscular, essa molécula é utilizada por neurônios motores somáticos para despolarizar o músculo estriado. No sistema nervoso autônomo, a acetilcolina

NH2 HO

NH2 HO

NH2HO HO

HO NH2

Tirosina

Tirosina hidroxilase (TH)Tetraidrobiopterina O2, Fe2+

L-aminoácido aromático descarboxilaseFosfato de piridoxal

Ácido ascórbico O2, Cu2+Dopamina b-hidroxilase

S-adenosilmetionina Feniletanolamina N-metiltransferase

L-DOPA Dopamina

Norepinefrina

Epinefrina

Fig. 7.1 Síntese das catecolaminas. Todas as catecolaminas são sintetizadas a partir da tirosina. As reações enzimáticas seqüenciais resultam de hidroxilação da tirosina para formar L-DOPA, descarboxilação da L-DOPA para formar dopamina, hidroxilação da dopamina para formar norepinefrina e metilação da norepinefrina para formar epinefrina. Dependendo das enzimas (mostradas em letras azuis) expressas em determinado tipo de neurônio pré-sináptico, a seqüência de reações pode ser interrompida em qualquer uma das últimas três etapas, de modo que a dopamina, a norepinefrina ou a epinefrina podem constituir o produto final que é sintetizado e utilizado como neurotransmissor.

Triptofano hidroxilase (TPH) L-aminoácido aromático descarboxilase

NH2

HN NH2

Triptofano

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