Princípios de fisiologia e farmacologia do sistema nervoso

Princípios de fisiologia e farmacologia do sistema nervoso

(Parte 6 de 6)

5-Hidroxitriptofano

5-Hidroxitriptamina (Serotonina)

NH2 OH

Fig. 7.12 Síntese da 5-hidroxitriptamina (serotonina). O triptofano é inicialmente oxidado pela triptofano hidroxilase (TPH) e, a seguir, descarboxilado pela L-aminoácido aromático descarboxilase, produzindo serotonina.

recaptação de serotonina, também são utilizados no tratamento da depressão. O papel dos neurônios serotoninérgicos na depressão e os vários tratamentos para a depressão que atuam

Princípios de Fisiologia e Farmacologia do Sistema Nervoso | 95 é o neurotransmissor empregado por todos os neurônios préganglionares e por neurônios pós-ganglionares parassimpáticos. As múltiplas funções da acetilcolina no sistema nervoso periférico estimularam o desenvolvimento de uma ampla variedade de fármacos tendo como alvo a neurotransmissão colinérgica periférica. Esses agentes incluem paralisantes musculares, que interferem na neurotransmissão, na placa motora terminal, inibidores da acetilcolinesterase, que aumentam a concentração local de acetilcolina ao interferir na degradação metabólica do neurotransmissor, e agonistas e antagonistas específicos de receptores.

No SNC, a acetilcolina atua como neurotransmissor de sistema difuso. À semelhança das aminas biogênicas, acredita-se que a acetilcolina regula o sono e o estado de vigília. O donepezil, um inibidor reversível da acetilcolinesterase, que atua nas sinapses colinérgicas centrais, ajuda a “avivar” pacientes com demência (ver Cap. 8). Os agentes anticolinérgicos periféricos podem causar bloqueio colinérgico central e, portanto, resultar em efeitos adversos significativos. Por exemplo, o agente antimuscarínico escopolamina pode causar sonolência, amnésia, fadiga e sono sem sonhos. Em contrapartida, os agonistas colinérgicos, como a pilocarpina, podem induzir efeitos adversos de reatividade cortical e estado de alerta.

Os neurotransmissores purinérgicos, adenosina e trifosfato de adenosina, desempenham um papel na neurotransmissão central. Essa função é mais evidente nos efeitos da cafeína, que é um antagonista competitivo nos receptores de adenosina, produzindo leve efeito estimulante. Neste caso, os receptores de adenosina, que estão localizados em neurônios noradrenérgicos pré-sinápticos, atuam para inibir a liberação de norepinefrina. O antagonismo desses receptores de adenosina pela cafeína faz com que a liberação de norepinefrina não seja inibida, produzindo os efeitos estimulantes característicos da droga.

O óxido nítrico, que despertou grande interesse como vasodilatador periférico, atua no cérebro como neurotransmissor. Ao contrário dos outros neurotransmissores de pequenas moléculas, o NO difunde-se através da membrana neuronal e liga-se a seus receptores no interior da célula-alvo. Acredita-se que os receptores de NO residem em neurônios pré-sinápticos, permitindo que o NO atue como mensageiro retrógrado. Enquanto os efeitos vasodilatadores periféricos do NO constituem um alvo para muitos agentes terapêuticos, nenhum deles exerce ações como neurotransmissor central.

Neuropeptídios

Os peptídios neuroativos constituem a última classe importante de neurotransmissores. Muitos neuropeptídios também exercem ações endócrinas, autócrinas e parácrinas. Os principais exemplos de famílias de peptídios neuroativos incluem os opióides, as taquicininas, as secretinas, as insulinas e as gastrinas. Os neuropeptídios também incluem os fatores de liberação e de inibição dos hormônios hipofisários, como o hormônio de liberação da corticotropina (CRH), o hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH), o hormônio de liberação da tireotropina (TRH), o hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GRH) e a somatostatina. A família de peptídios opióides abrange as encefalinas, as dinorfinas e as endorfinas. Os receptores de opióides, que estão amplamente distribuídos em áreas da medula espinal e do cérebro envolvidas na sensação de dor, constituem os principais alvos farmacológicos dos analgésicos opióides, como a morfina (ver Cap. 16), e de algumas drogas de abuso, como a heroína (ver Cap. 17).

No caso da Sra. P, foi administrada L-DOPA, o precursor imediato da dopamina, em lugar do próprio neurotransmissor. Ao contrário da L-DOPA, que tem a capacidade de passar do sangue para o tecido cerebral, onde atua, por exemplo, no tratamento da doença de Parkinson da Sra. P, a dopamina é incapaz de cruzar essa fronteira. A razão dessa exclusão é a existência de um filtro seletivo, denominado barreira hematoencefálica, que regula o transporte de muitas moléculas do sangue para o cérebro (Fig. 7.13). A barreira hematoencefálica protege o tecido cerebral de substâncias tóxicas que circulam no sangue, bem como de neurotransmissores, como epinefrina, norepinefrina, glutamato e dopamina, que exercem efeitos sistêmicos nos tecidos do corpo mas que se ligariam a receptores no SNC, causando efeitos indesejáveis, se o seu acesso fosse permitido.

Capilar periférico

Vesículas pinocitóticas Célula endotelial Fenestração

Capilar cerebral

Mitocôndria Junção firme

Pericito

Membrana basal Processo da astróglia

Fig. 7.13 Características dos capilares no sistema nervoso central em comparação com a vasculatura periférica. Na periferia, as células endoteliais capilares possuem lacunas (denominadas fenestrações) entre elas e utilizam vesículas pinocitóticas intracelulares para facilitar o transporte transcapilar de líquido e moléculas solúveis. Em contrapartida, os vasos do SNC são selados por junções firmes existentes entre as células endoteliais. As células apresentam menos vesículas pinocitóticas e são circundadas por pericitos e processos da astróglia. Além disso, as células endoteliais capilares no SNC apresentam mais mitocôndrias do que as células endoteliais nos vasos sistêmicos; essas mitocôndrias podem refletir as necessidades energéticas das células endoteliais do SNC para o transporte de certas moléculas no SNC e de outras moléculas fora do SNC.

96 | Capítulo Sete

A base estrutural da barreira hematoencefálica resulta na estrutura singular da microcirculação cerebral. Na maioria dos tecidos, existem pequenas lacunas, denominadas fenestrações, entre as células endoteliais que revestem a microvasculatura. Essas lacunas permitem a difusão de moléculas de água e pequenas moléculas através do revestimento sem qualquer resistência, enquanto impedem a filtração de grandes moléculas e células. No SNC, as células endoteliais formam junções firmes, que impedem a difusão de pequenas moléculas através da parede vascular. Além disso, ao contrário das células endoteliais periféricas, as células endoteliais do SNC geralmente não apresentam vesículas pinocitóticas para transporte do líquido da luz do vaso sangüíneo para o espaço extracelular. Além disso, os vasos sangüíneos no SNC são recobertos por processos celulares derivados da astróglia. Esses processos desempenham um importante papel no transporte seletivo de certos nutrientes do sangue para os neurônios centrais.

Na ausência de um mecanismo de transporte seletivo, a barreira hematoencefálica geralmente exclui as substâncias hidrossolúveis. Em contrapartida, as substâncias lipofílicas, incluindo gases lipossolúveis importantes, como o oxigênio e o dióxido de carbono, geralmente podem difundir-se através das membranas endoteliais. O coeficiente de partição óleo–água fornece um bom indicador da facilidade com que uma pequena molécula pode penetrar no SNC. As substâncias lipofílicas com altos coeficientes de partição óleo–água geralmente podem difundir-se através da barreira hematoencefálica, enquanto as substâncias hidrofílicas com baixos coeficientes de partição óleo–água são tipicamente excluídas (Fig. 7.14).

Muitos nutrientes hidrofílicos importantes, como a glicose e vários dos aminoácidos, não seriam capazes de atravessar a barreira hematoencefálica sem a existência de transportadores específicos. Por exemplo, a glicose é transportada através da barreira por um transportador de hexose, que permite ao nutriente deslocar-se ao longo de seu gradiente de concentração, em um processo denominado difusão facilitada. Os ami- noácidos são transportados por três transportadores diferentes: um tipo de transportador para grandes aminoácidos neutros, como a valina e a fenilalanina; um transportador para aminoácidos neutros menores e aminoácidos polares, como a glicina e o glutamato, respectivamente; e um terceiro para a alanina, serina e cisteína. A L-DOPA é transportada pelo transportador dos aminoácidos neutros grandes, porém a própria dopamina é excluída pela barreira hematoencefálica. Por esse motivo, administra-se L-DOPA em lugar de dopamina em pacientes com doença de Parkinson. Entretanto, após refeição com alto teor de proteína, o transportador pode ser sobrepujado, e, em conseqüência, o transporte de L-DOPA pode tornar-se ineficaz. Isso explica a queixa da Sra. P de que o seu medicamento tornou-se menos efetivo quando começou a seguir uma dieta rica em proteínas. A barreira hematoencefálica também contém diversos canais iônicos, que asseguram a manutenção das concentrações de íons no cérebro em níveis homeostáticos.

Assim como determinados nutrientes hidrofílicos vitais têm acesso ao tecido cerebral através de transportadores específicos, muitos compostos lipofílicos potencialmente tóxicos podem ser excluídos do cérebro por uma classe de proteínas, conhecidas como transportadores de resistência a múltiplos fármacos (MDR, multiple drug resistance). Esses transportadores bombeiam compostos hidrofóbicos para fora do cérebro, de volta à luz dos vasos sangüíneos. (Observe que são encontrados transportadores de MDR em muitos tipos de células, onde desempenham um importante papel em processos como resistência das células tumorais a agentes quimioterápicos.) Uma barreira hematoencefálica metabólica contribui com uma camada de proteção contra compostos tóxicos; essa barreira é mantida por enzimas que metabolizam compostos transportados nas células endoteliais do SNC. Uma dessas enzimas, a L-aminoácido aromático descarboxilase (algumas vezes denominada DOPA descarboxilase), metaboliza a L-DOPA periférica a dopamina, que é incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica. Por esse motivo, o medicamento da Sra. P inclui um segundo componente, a carbidopa, que é um inibidor da DOPA descarboxilase. A carbidopa assegura que a L-DOPA não seja metabolizada perifericamente a dopamina antes de atravessar a barreira hematoencefálica. É importante assinalar que a própria carbidopa é incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica, de modo que ela não interfere na conversão da L-DOPA em dopamina no SNC.

n Conclusão e Perspectivas Futuras

Este capítulo trata da organização anatômica dos sistemas nervosos periférico e central, da transmissão e processamento de sinais elétricos e químicos pelos neurônios, dos principais neurotransmissores utilizados por neurônios do SNC e da estrutura e função da barreira hematoencefálica. Embora ele introduza alguns fármacos específicos como exemplos, a discussão concentra-se nos princípios gerais de anatomia e neurotransmissão que são importantes para compreender a ação de todos os agentes farmacológicos que afetam o sistema nervoso. Os capítulos remanescentes desta seção irão discutir sistemas neurotransmissores e agentes específicos que atuam sobre o sistema nervoso periférico e sistema nervoso central. Assim, os Caps. 8 e 9 descrevem os sistemas colinérgicos e adrenérgicos periféricos, enquanto o Cap. 10 discute a produção de anestesia local pela inibição da transmissão elétrica através dos neurônios periféricos e espinais. O Cap. 1 descreve a neurotransmissão excitatória e inibitória central. Embora poucos agentes terapêuticos atualmente disponíveis utilizem a neurotransmissão glutamatér-

Glicose L-DOPA

Metotrexato Manitol

Sódio Penicilina

Morfina

Fenobarbital

DiazepamNicotina

Etanol Heroína

Cloranfenicol

Fenitoína Dopamina

Fig. 7.14 Capacidade relativa de compostos do sangue de penetrar no cérebro. Em geral, existe uma correlação entre o coeficiente de partição óleo–água de um composto e a sua capacidade de penetrar no cérebro a partir da circulação sistêmica. Transportadores específicos facilitam a entrada de certos compostos (quadrados) no cérebro, como a glicose (transportador de glicose) e a L-DOPA (transportador de L-aminoácidos neutros grandes). Os transportadores também bombeiam certos compostos para fora do SNC (losangos), como o fenobarbital e a fenitoína. A barreira hematoencefálica metabólica, que consiste em várias das enzimas envolvidas no metabolismo de drogas, também limita a concentração de certas drogas no SNC.

Princípios de Fisiologia e Farmacologia do Sistema Nervoso | 97 gica, duas classes principais de fármacos, os benzodiazepínicos e os barbitúricos, afetam a neurotransmissão GABAérgica ao potencializar o efeito do GABA no receptor GABAA. O Cap. 12 discute os sistemas dopaminérgicos e descreve de modo mais detalhado o conceito — introduzido neste capítulo — de que alguns dos sintomas que caracterizam a doença de Parkinson podem ser aliviados por fármacos que aumentam a transmissão dopaminérgica. O Cap. 12 também explica como a inibição da transmissão dopaminérgica pode aliviar alguns dos sintomas da esquizofrenia, implicando que a dopamina pode desempenhar algum papel nessa doença. O Cap. 13 trata dos fármacos que modificam o afeto, isto é, as manifestações externas do humor. Esses agentes incluem os antidepressivos, que bloqueiam a recaptação ou que inibem o metabolismo das aminas biogênicas, a norepinefrina e a serotonina, bem como o “estabilizador do humor”, o lítio, que se acredita afete uma via de transdução de sinais. O Cap. 14 explora a farmacologia da neurotrans- missão elétrica anormal, incluindo a ação dos bloqueadores de canais, como a fenitoína, que bloqueiam a propagação de potenciais de ação, inibindo, portanto, muitos tipos de convulsões. O Cap. 15 descreve a farmacologia dos anestésicos gerais, cujo mecanismo de ação continua sendo uma área de investigação ativa. O Cap. 16 discute a farmacologia da analgesia, incluindo agonistas dos receptores opióides e analgésicos não-opióides. Para concluir, o Cap. 17 trata dos mecanismos de dependência e abuso de drogas, as principais drogas de uso abusivo e os tratamentos para a adicção.

n Leitura Sugerida

Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM, eds. Principles of neural science. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2006. (Livro que contém informações detalhadas sobre neuroanatomia e neurofisiologia humanas.)

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