Princípios da farmacologia do sistema nervoso autônomo e periférico

Princípios da farmacologia do sistema nervoso autônomo e periférico

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PrincPrincíípios da Farmacologia dopios da Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo e PeriféricoSistema Nervoso Autônomo e Periférico

Farmacologia Colinérgica 8

Alireza Atri, Michael S. Chang e Gary R. Strichartz

Introdução Caso Bioquímica e Fisiologia da Neurotransmissão Colinérgica

Síntese da Acetilcolina Armazenamento e Liberação da Acetilcolina Receptores Colinérgicos

Receptores Muscarínicos Receptores Nicotínicos

Degradação da Acetilcolina Efeitos Fisiológicos da Transmissão Colinérgica

Junção Neuromuscular Efeitos Autônomos Efeitos sobre o SNC Classes e Agentes Farmacológicos

Inibidores da Síntese, do Armazenamento e da Liberação de Acetilcolina

Inibidores da Acetilcolinesterase

Classes Estruturais Aplicações Clínicas

Agonistas dos Receptores

Agonistas dos Receptores Muscarínicos Agonistas dos Receptores Nicotínicos

Antagonistas dos Receptores

Antagonistas dos Receptores Muscarínicos Antagonistas dos Receptores Nicotínicos

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

A farmacologia colinérgica trata das propriedades do neurotransmissor acetilcolina (ACh). As funções das vias colinérgicas são complexas, mas envolvem, em geral, a junção neuromuscular (JNM), o sistema nervoso autônomo e o sistema nervoso central. Apesar das numerosas ações fisiológicas importantes da ACh, as aplicações terapêuticas atuais dos fármacos colinérgicos e anticolinérgicos são limitadas, devido à natureza ubíqua e complicada das vias colinérgicas e, portanto, à dificuldade inerente em efetuar uma intervenção farmacológica específica sem provocar efeitos adversos. Todavia, os medicamentos com atividades colinomiméticas e anticolinérgicas apresentam apli- cação clínica disseminada em virtude de seus efeitos sobre o cérebro (particularmente sobre a cognição e o comportamento), a junção neuromuscular, o coração, os olhos, os pulmões e os tratos genitourinário e gastrintestinal.

Outros capítulos relevantes que tratam das aplicações da farmacologia colinérgica incluem o Cap. 16, o Cap. 45 e o Cap. 46.

n Caso

Este fato aconteceu em 1744. Os colonos da Virgínia capturam Opechancanough, Chefe Guerreiro dos powhatanos e tio de Pocahontas. Openchancanough é considerado um mestre estrategista e tem

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levantadas pelos seus ajudantesera incapaz de andar; porém

a reputação de ser um guerreiro impiedoso. Entretanto, um correspondente da colônia fornece um retrato bem diferente do chefe capturado: “As fadigas excessivas que ele enfrentou debilitaram o seu organismo; sua carne tornou-se flácida; os tendões perderam o seu tônus e a sua elasticidade; e suas pálpebras estavam tão pesadas que ele não conseguia enxergar, a não ser que fossem o seu espírito, erguendo-se acima de seu corpo destroçado, ainda comandava [seus seguidores] da maca em que era transportado pelos seus índios.” Enquanto Opechancanough ainda se encontrava numa prisão em Jamestown, descobre-se que, depois de um período de inatividade, ele consegue levantar-se sozinho do chão e ficar em pé.

Acredita-se que a história de Opechancanough fornece a primeira descrição documentada da miastenia grave, uma doença neuromuscular decorrente da produção de anticorpos de auto-imunidade dirigidos contra os receptores colinérgicos na junção neuromuscular. Em 1934, quase dois séculos depois, a médica inglesa Mary Broad foot Walker encontra vários pacientes com sintomas semelhantes de fraqueza muscular, que a fazem lembrar dos sintomas de pacientes com envenenamento por tubocurare. Confiante em seus achados, a Dra. Walker administra um antídoto, a fisostigmina, aos seus pacientes imobilizados. Os resultados são surpreendentes — em poucos minutos, os pacientes são capazes de levantar-se e de andar pelo quarto. A Dra. Walker descobre, assim, a primeira medicação verdadeiramente efetiva para a miastenia grave. Apesar da importância dessa sua descoberta, ela é ridicularizada pela maior parte da comunidade científica, porque o tratamento melhora os sintomas da miastenia grave de modo muito mais rápido e efetivo do que se poderia acreditar. Somente muitos anos depois é que a comunidade científica aceita os seus achados.

n 1. Por que o envenenamento por tubocurare e a miastenia grave produzem sintomas semelhantes? n 2. Qual o uso terapêutico do tubocurare, se houver algum? n 3. Como a fisostigmina melhora os sintomas da miastenia grave? n 4. Por que é perigoso administrar fisostigmina a todo paciente com fraqueza muscular? n 5. Quais os outros usos terapêuticos da fisostigmina?

A síntese, o armazenamento e a liberação de acetilcolina obedecem a uma seqüência semelhante de etapas em todos os neurônios colinérgicos. Os efeitos específicos da ACh em determinada sinapse colinérgica são determinados, em grande parte, pelo tipo de receptor de ACh presente nessa sinapse. Os receptores colinérgicos são divididos em duas grandes classes. Os receptores colinérgicos muscarínicos (mAChR) estão ligados à proteína G e são expressos nas sinapses terminais de todas as fibras pós-ganglionares parassimpáticas e de algumas fibras pós-ganglionares simpáticas, nos gânglios autônomos e no SNC. Os receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR) consistem em canais iônicos regulados por ligantes, que estão concentrados pós-sinapticamente em numerosas sinapses excitatórias. A acetilcolinesterase (AChE), a enzima responsável pela degradação da acetilcolina, também representa um importante alvo farmacológico. Nesta seção, a descrição da bioquími- ca de cada um desses alvos farmacológicos é seguida de uma discussão dos efeitos fisiológicos da acetilcolina na junção neuromuscular, no sistema nervoso autônomo e no SNC.

A acetilcolina é sintetizada em uma única etapa a partir da colina e da acetil coenzima A (acetil CoA) pela enzima colina acetiltransferase (ChAT):

++ +⎯Acetil Coenzima A ColinaChAT

Acetilcolina Coenzima AHO2

No SNC, a colina utilizada na síntese de acetilcolina provém de três fontes. Cerca de 35 a 50% da colina produzida pela acetilcolinesterase na fenda sináptica (ver adiante) são transportados de volta para a terminação axônica, onde constituem cerca da metade da colina utilizada na síntese de ACh. As reservas plasmáticas de colina também podem ser transportadas até o cérebro na forma do lipídio fosfatidilcolina, que é então metabolizada a colina livre. (A incorporação da colina em fosfatidilcolina é essencial, visto que a própria colina é incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica.) A colina também é armazenada em fosfolipídios, na forma de fosforilcolina, a partir da qual pode ser utilizada, quando necessário.

A acetil CoA que participa da reação provém principalmente da glicólise e é produzida, em última análise, pela enzima piruvato desidrogenase. Embora a síntese de acetil CoA ocorra na membrana interna das mitocôndrias, a colina acetiltransferase localiza-se no citoplasma. Foi formulada a hipótese de que o citrato atua como carreador da acetil CoA da mitocôndria para o citoplasma, onde o citrato é então liberado pela citrato liase.

O passo limitante na taxa de síntese de ACh não é mediado pela colina acetiltransferase, mas pela captação de colina para o neurônio. Existem dois processos responsáveis pelo transporte da colina. O primeiro deles consiste na difusão facilitada de baixa afinidade (Km = 10–100 M). Esse sistema de transporte não é saturável e é encontrado em células que sintetizam fosfo- lipídios contendo colina, como o epitélio da córnea. O segundo processo, que é muito mais importante, consiste num sistema de transporte de alta afinidade e dependente de sódio (Km = 1–5 M), que é específico das terminações nervosas colinérgicas.

Como o transportador de alta afinidade é facilmente saturado (em concentrações de colina > 10 M), ele proporciona um limite superior para o suprimento de colina na síntese de ACh. Como componente limitador de velocidade, esse transportador constitui um alvo para vários fármacos anticolinérgicos (por exemplo, hemicolínio-3, ver Fig. 8.1).

Uma vez sintetizada no citoplasma, a ACh é transportada em vesículas sinápticas para o seu armazenamento. A energia necessária para esse processo é fornecida por uma ATPase, que bombeia prótons para dentro da vesícula. O transporte de prótons para fora da vesícula (isto é, ao longo do gradiente de concentração de H+) está acoplado à captação de ACh para dentro da vesícula (isto é, contra o gradiente de concentração de ACh) através de um canal contratransportador de ACh-H+. Esse contratransportador representa um alvo para alguns fármacos anticolinérgicos, como o vesamicol, e a sua inibição resulta em um déficit de armazenamento e liberação subseqüente de

ACh (Fig. 8.1). Além da ACh, as vesículas colinérgicas contêm ATP e proteoglicanos de sulfato de heparan, que servem como contra-íons para a ACh. Ao neutralizar a carga positiva da ACh, essas moléculas dispersam as forças eletrostáticas que impediriam o acondicionamento denso da ACh no interior da vesícula (o ATP liberado também atua como neurotransmissor através de receptores purinérgicos, inibindo a liberação de ACh e de norepinefrina das terminações nervosas autônomas).

A liberação de ACh na fenda sináptica ocorre através da fusão da vesícula sináptica com a membrana plasmática. O processo depende da despolarização da terminação axônica e da abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem. O aumento na concentração intracelular de Ca2+ facilita a ligação da sintaxina e de três proteínas SNARE (receptor protéico de fixação–fator sensível à N-etilmaleimida [NSF] solúvel) que, juntas, medeiam a fixação e a fusão das membranas vesiculares. Como resultado, o conteúdo da vesícula é liberado na fenda sináptica. (Ver Cap. 6.)

Duas reservas de ACh desempenham papéis distintos durante o processo de liberação da ACh. Uma das reservas, conhecida como compartimento de “depósito”, consiste em vesículas situadas próximo à membrana plasmática da terminação axônica. A despolarização axônica provoca rápida liberação de ACh dessas vesículas. O compartimento de “reserva” serve para repor o compartimento de depósito à medida que este está sendo utilizado. É necessário uma taxa adequada de mobilização do compartimento de reserva para manter a liberação de ACh durante um período prolongado. Dessas duas reservas, o compartimento de depósito é o primeiro a ser reabastecido por vesículas carregadas de ACh recém-sintetizada; esse processo desloca algumas das vesículas mais antigas do compartimento de depósito para o compartimento de reserva.

Uma vez liberada na fenda sináptica, a ACh liga-se a uma de duas classes de receptores, localizados habitualmente sobre a superfície da membrana da célula pós-sináptica. Os receptores muscarínicos (mAChR) são receptores acoplados à proteína G com sete domínios transmembrana, enquanto os receptores nicotínicos

Neurônio colinérgico

Canal decálcioCanal de cálcio

Receptor muscarínico de ACh

M1, M3, M5 M2, M4

Gq Gi

PLC AC, canal de K+

Abertura do canal de Na+/K+

Excitatório Excitatório Inibitório

Receptor muscarínico de ACh (M2, M4)

SMLE (auto-anticorpo)

Receptor nicotínico de ACh

Receptor nicotínico de ACh Acetilcolinesterase

Vesamicol Hemicolínio

Colina + acetato

AcCoA + Colina

Toxina botulínica

Fenda sináptica

Célula pós-sináptica

Inibidores de AChE

Colina acetiltransferase

Colina Ca2+ Ca2+

AChE

ACh

ACh ACh

ACh

Fig. 8.1 Vias de síntese, armazenamento, liberação e degradação da acetilcolina e agentes farmacológicos que atuam sobre essas vias. A colina é transportada até a terminação nervosa colinérgica pré-sináptica por um co-transportador de Na-colina de alta afinidade. Esse transportador é inibido pelo hemicolínio. A enzima citosólica colina acetiltransferase catalisa a formação da acetilcolina (ACh) a partir da acetil coenzima A (AcCoA) e colina. A ACh recém-sintetizada é acondicionada (juntamente com ATP e proteoglicanos) em vesículas para o seu armazenamento. O trans porte da ACh na vesícula é mediado por um contratransportador de H-ACh, que é inibido pelo vesamicol. As vesículas contendo ACh fundem-se com a membrana plasmática quando os níveis intracelulares de cálcio aumentam em resposta a um potencial de ação pré-sináptico, liberando o neurotransmissor na fenda sináptica. A síndrome miastênica de Lambert–Eaton (SMLE) resulta da produção de um auto-anticorpo que bloqueia o canal de Ca pré-sináptico. A toxina botulínica impede a exocitose das vesículas pré-sinápticas, bloqueando, assim, a liberação de ACh. A acetilcolina difundese na fenda sináptica e liga-se a receptores póssinápticos e pré-sinápticos. Os receptores de acetilcolina são divididos em receptores nicotínicos e muscarínicos. Os receptores nicotínicos são canais iônicos regulados por ligantes, que são permeáveis a cátions, enquanto os receptores muscarínicos são receptores acoplados à proteína G, que alteram vias de sinalização da célula, incluindo ativação da fosfolipase C (PLC) e abertura dos canais de K. Os receptores nicotínicos póssinápticos e os receptores muscarínicos M, M e M são excitatórios; os receptores muscarínicos M e M pós-sinápticos são inibitórios. Os receptores nicotínicos pré-sinápticos aumentam a entrada de Ca no neurônio pré-sináptico, aumentando, assim, a fusão das vesículas e a liberação de ACh. Os receptores muscarínicos M e M pré-sinápticos inibem a entrada de Ca no neurônio pré-sináptico, diminuindo, assim, a fusão das vesículas e a liberação de ACh. A acetilcolina na fenda sináptica é degradada pela acetilcolinesterase (AChE) ligada à membrana em colina e acetato. Existem numerosos inibidores da AChE; os anticolinesterásicos clinicamente relevantes são, em sua maioria, inibidores competitivos da enzima.

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(nAChR) são canais iônicos regulados por ligantes. Embora os receptores muscarínicos sejam sensíveis ao mesmo neurotransmissor dos receptores nicotínicos, essas duas classes de receptores colinérgicos compartilham pouca semelhança estrutural.

Receptores Muscarínicos

A transmissão colinérgica muscarínica ocorre principalmente nos gânglios autônomos, em órgãos terminais inervados pela divisão parassimpática do sistema nervoso autônomo e no SNC. Os receptores muscarínicos pertencem à mesma família que vários outros receptores de superfície celular (como os receptores adrenérgicos), que transduzem sinais através da membrana celular e interagem com proteínas de ligação de GTP. Como todos os efeitos da ativação dos receptores muscarínicos ocorrem através das ações dessas proteínas G, existe uma latência de pelo menos 100–250 ms associada às respostas muscarínicas. (Em contrapartida, os canais nicotínicos apresentam uma latência da ordem de 5 ms.)

A ativação das proteínas G pela ligação de agonistas aos receptores muscarínicos tem vários efeitos sobre a célula. Esses efeitos consistem em inibição da adenilil ciclase (através de

Gi) e estimulação da fosfolipase C, ambas mediadas por uma subunidade da proteína G. (Ver Cap. 1.) A ativação muscarí- nica também influencia os canais iônicos através de moléculas de segundos mensageiros. O efeito predominante da estimulação dos mAChR consiste em aumentar a abertura de canais de potássio específicos (canais de K+ retificadores internamente dirigidos modificados pela proteína G ou GIRKs), com conseqüente hiperpolarização da célula. Esse efeito é mediado atra- vés da subunidade de uma proteína G (Go), que se liga ao canal e aumenta sua probabilidade de estar aberto.

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