Farmacologia adrenérgica

Farmacologia adrenérgica

(Parte 2 de 5)

Ambos os receptores adrenérgicos e estão acoplados a proteínas de suporte citoplasmáticas que, por sua vez, estão acopladas a cascatas de sinalização distais. Por exemplo, os receptores 1 interagem com uma série de elementos citoesqueléticos, denominados proteínas PDZ. Os membros da famí- lia de proteínas PDZ medeiam funções reguladoras, incluindo internalização dos receptores e acoplamento a proteínas adaptadoras, como Grb2 ou fatores de troca de guanina-nucleotídios, que regulam pequenas proteínas G monoméricas. Além disso, uma série de estudos biofísicos, bioquímicos e estruturais revelaram que muitos receptores acoplados à proteína G, incluindo os receptores adrenérgicos, formam dímeros funcionais. Por exemplo, os receptores 1 podem formar homodímeros, bem como heterodímeros com receptores adrenérgicos 2, recepto- res adrenérgicos 2 e receptores de opiáceos . As implicações funcionais dessas estruturas quaternárias não estão bem esclare- cidas, porém a formação de heterodímeros sugere, no mínimo, um mecanismo para a regulação de receptores heterólogos.

Receptores -Adrenérgicos

sinalização através de vias mediadas por Gq, que geram IP3, que mobiliza as reservas intracelulares de Ca2+, e DAG, que ativa a proteinocinase C. Os receptores 1 são expressos no músculo liso vascular, no músculo liso do trato genitourinário, no músculo liso intestinal, no coração e no fígado. Nas células musculares lisas vasculares, a estimulação dos receptores

1 aumenta o [Ca2+] intracelular, a ativação da calmodulina, a fosforilação da cadeia leve de miosina, a interação actina– miosina aumentada e a contração muscular (ver Cap. 21). Por conseguinte, o subtipo de receptor 1 é importante para mediar elevações da pressão arterial, e os antagonistas dos receptores

1 constituem uma terapia lógica para a hipertensão. Como a ativação dos receptores 1 também provoca contração do mús- culo genitourinário, os antagonistas dos receptores 1 são utilizados clinicamente no tratamento sintomático da hipertrofia prostática (ver adiante).

Os receptores 2-adrenérgicos ativam a Gi, uma proteína G inibitória. A Gi exerce múltiplas ações de sinalização, incluindo inibição da adenilil ciclase (diminuindo, assim, os níveis de cAMP), ativação dos canais de K+ retificadores internamente dirigidos acoplados à proteína G (que provocam hiperpolarização da membrana) e inibição dos canais de Ca2+ neuronais. Cada um desses efeitos tende a diminuir a liberação de neu- rotransmissor do neurônio-alvo. Os receptores 2 são encontrados tanto em neurônios pré-sinápticos quanto nas células pós-sinápticas. Os receptores 2 pré-sinápticos atuam como auto-receptores para mediar a inibição da transmissão sinápti- ca por retroalimentação. Os receptores 2 também são expressos nas células do pâncreas e nas plaquetas, onde medeiam a inibição da liberação de insulina e a inibição da agregação plaquetária, respectivamente. Esta última observação levou ao desenvolvimento de agentes que atuam como inibidores especí- ficos dos receptores 2 plaquetários (ver adiante). Entretanto, a principal abordagem farmacológica dos receptores 2 tem sido no tratamento da hipertensão. Os agonistas dos receptores 2 atuam em locais do SNC para diminuir a descarga simpática na periferia, resultando em diminuição da liberação de norepinefrina nas terminações nervosas simpáticas e, portanto, em diminuição da contração do músculo liso vascular.

Norepinefrina

Neurotransmissor

Principal metabólito (excretado na urina)

Normetanefrina

Ácido vanililmandélico (VMA)

Monoamina oxidase (MAO)

Aldeído desidrogenase

Aldeído redutase

Aldeído desidrogenase

Aldeídoredutase COMT

Catecol-O- metiltransferase (COMT)

Fig. 9.3 Metabolismo da norepinefrina. A norepinefrina é degradada a metabólitos por duas enzimas principais. A catecol-O-metiltransferase (COMT) é uma enzima citosólica amplamente distribuída; a COMT no fígado é particularmente importante no metabolismo das catecolaminas circulantes. A monoamina oxidase (MAO), que se localiza na superfície externa das mitocôndrias, é encontrada em muitos neurônios monoaminérgicos (incluindo adrenérgicos). A COMT, a MAO, a aldeído redutase e a aldeído desidrogenase metabolizam as catecolaminas e múltiplos intermediários, que são finalmente excretados. O ácido vanililmandélico (VMA) é o principal metabólito excretado na urina.

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Receptores -Adrenérgicos

Os receptores -adrenérgicos são divididos em três subclasses, ativam uma proteína G estimuladora, Gs. A Gs ativa a adenilil ciclase, resultando em elevação dos níveis de cAMP intrace- lular. O aumento do cAMP ativa proteinocinases (particularmente a proteinocinase A), que fosforilam proteínas celulares, incluindo canais iônicos. A natureza exata das diferenças de sinalização entre os subtipos de receptores -adrenérgicos não está bem esclarecida, visto que todos parecem acoplar-se de modo eficiente à Gs. Foi sugerido que a especificidade pode ser conferida pela composição exata das subunidades da proteína

G encontrada no complexo receptor. Por conseguinte, a seletividade farmacológica parece residir na distribuição tecidual específica de cada subtipo de receptores -adrenérgicos e, possivelmente, na ativação das vias de sinalização distais específicas de cada tecido.

Os receptores 1-adrenérgicos localizam-se primariamente no coração e nos rins. Nos rins, são encontrados principalmente nas células justaglomerulares renais, onde a ativação do receptor induz a liberação de renina (ver Cap. 20). A estimulação dos receptores 1 cardíacos provoca aumento tanto no inotropismo (força da contração) quanto no cronotropismo (freqüên- cia cardíaca). O efeito inotrópico é mediado pela fosforilação aumentada dos canais de Ca2+, incluindo os canais de cálcio no sarcolema e fosfolambam no retículo sarcoplasmático (ver Cap. 19). O aumento do cronotropismo resulta de um aumento mediado pelos receptores 1 na taxa de despolarização da fase 4 das células marca-passo do nó sinoatrial. Ambos os efeitos contribuem para um aumento do débito cardíaco (lembre que o débito cardíaco = freqüência cardíaca volume sistólico).

A ativação dos receptores 1 também aumenta a velocidade de condução no nó atrioventricular (AV), visto que o aumento

Os efeitos importantes dos receptores -adrenérgicos sobre a força da contração e a freqüência cardíaca fazem com que os antagonistas desse subtipo de receptores constituam agentes de interesse no tratamento da hipertensão e da angina. Os antago- nistas dos receptores 1-adrenérgicos também são utilizados na prevenção de um segundo infarto do miocárdio em pacientes que já sofreram infarto, bem como no tratamento da insuficiência cardíaca leve a moderada. Como os antagonistas dos receptores -adrenérgicos reduzem a velocidade de condução do nó AV, esses agentes são utilizados no tratamento de algumas formas de taquicardia supraventricular (ver Cap. 18).

Os receptores 2-adrenérgicos são expressos no músculo liso, no fígado e no músculo esquelético. No músculo liso, a ativação dos receptores estimula a Gs, a adenilil ciclase, o cAMP e a proteinocinase A. A proteinocinase A fosforila diver- sas proteínas contráteis, especialmente a cinase da cadeia leve de miosina. A fosforilação da cinase da cadeia leve de miosina diminui a sua afinidade pela cálcio-calmodulina, resultando em relaxamento do aparelho contrátil. As evidências disponíveis também sugerem que a ativação dos receptores 2-adrenérgicos pode relaxar o músculo liso brônquico através de ativação dos canais de Gs independente da K+. O efluxo aumentado de K+ leva à hiperpolarização das células musculares lisas brônquicas e, portanto, opõe-se à despolarização necessária para produzir contração. Devido ao profundo relaxamento do músculo liso brônquico mediado pelos receptores , os agonistas 2 inalados constituem fármacos especialmente úteis no tratamento da asma. Nos hepatócitos, a ativação da cascata de sinalização da Gs dá início a uma série de eventos de fosforilação intracelulares, que resultam em ativação da glicogênio-fosforilase e catabolismo do glicogênio. Por conseguinte, o resultado da estimulação dos hepatócitos pelos receptores 2-adrenérgicos consiste em aumento dos níveis plasmáticos de glicose. No músculo esquelético, a ativação dessas mesmas vias de sinalização estimula a glicogenólise e promove a captação de K+.

Recentemente, foi descoberto que os receptores 3-adrenérgicos são expressos especificamente no tecido adiposo. A esti- mulação dos receptores 3 determina um aumento da lipólise. Essa ação fisiológica levou à especulação de que os agonistas

3 poderiam ser úteis no tratamento da obesidade e do diabetes melito não-insulino-dependente, porém é preciso ainda desenvolver esses agentes farmacológicos seletivos para uso clínico.

QUADRO 9.1 Ações dos Receptores Adrenérgicos

1Gq/Gi/GoMúsculo liso vascularContração Músculo liso genitourinárioContração

Músculo liso intestinalRelaxamento Coração ↑ Inotropismo e excitabilidade Fígado Glicogenólise e gliconeogênese

2Gi/GoCélulas do pâncreas ↓ Secreção de insulina PlaquetasAgregação

Nervo↓ Liberação de norepinefrina Músculo liso vascularContração

1GsCoração ↑ Cronotropismo e inotropismo Coração ↑ Velocidade de condução do nó AV

Células justaglomerulares renais↑ Secreção de renina

2GsMúsculo liso Relaxamento Fígado Glicogenólise e gliconeogênese

Músculo esquelético Glicogenólise e captação de K+

3GsTecido adiposoLipólise

A capacidade dos agonistas dos receptores de iniciar uma sinalização distal é proporcional ao número de receptores ativados. Por conseguinte, a ocorrência de mudanças na densidade dos receptores existentes sobre a superfície celular irá alterar a eficácia aparente de um agonista. Assim, as alterações tanto a curto prazo (dessensibilização) quanto a longo prazo (infraregulação) no número de receptores adrenérgicos funcionais são importantes na regulação da resposta do tecido.

Quando um agonista ativa o receptor adrenérgico, a dissociação das proteínas G heterotriméricas leva a uma sinalização distal, bem como a um mecanismo de retroalimentação negativa que limita as respostas dos tecidos. O acúmulo das subunidades na membrana recruta uma cinase do receptor acoplado à proteína G (GRK), que fosforila o receptor nos resíduos da extremidade C-terminal, que atuam como importantes alvos de proteínas inativadoras. Alternativamente, a proteinocinase A e a proteinocinase C podem fosforilar as proteínas G. O estado fosforilado de uma proteína G pode ligar-se a outra proteína, denominada -arrestina, que inibe estericamente a interação receptor-proteína G, silenciando efetivamente a sinalização do receptor. Em uma escala temporal maior, o complexo receptor– -arrestina é seqüestrado, através de um mecanismo dependente de clatrina, em um compartimento endocítico para internalização, um processo denominado infra-regulação. Cada um desses processos é importante na regulação da responsividade do tecido a curto ou a longo prazo.

As catecolaminas endógenas, a epinefrina e a norepinefrina, atuam como agonistas nos receptores - e -adrenérgicos. Em concentrações suprafisiológicas, a dopamina também pode atuar como agonista nos receptores e . O efeito global de cada catecolamina é complexo e depende da concentração do agente e da expressão dos receptores específica do tecido.

Epinefrina

A epinefrina é um agonista nos receptores tanto - quanto - adrenérgicos. Em baixas concentrações, a epinefrina possui efeitos predominantemente 1 e 2, ao passo que, em altas concentrações, predominam os efeitos 1. A epinefrina, através de sua ação sobre os receptores 1, aumenta a força de contração cardíaca e o débito cardíaco, com conseqüente aumen- to no consumo de oxigênio do coração e na pressão arterial sistólica. A vasodilatação mediada pelos receptores 2 provoca uma redução da resistência periférica e diminuição da pressão arterial diastólica. A estimulação dos receptores 2 também aumenta o fluxo sangüíneo para o músculo esquelético, relaxa o músculo liso brônquico e aumenta as concentrações de gli- e 2 constituem componentes da resposta de “luta-ou-fuga”. A epinefrina é utilizada no tratamento da crise asmática aguda e anafilaxia; a epinefrina aplicada localmente em altas doses provoca vasoconstrição e prolonga a ação dos anestésicos locais. A epinefrina possui rápido início e breve duração de ação, sendo ineficaz por via oral. O aumento da excitabilidade cardíaca induzido pela epinefrina pode levar a arritmias cardíacas, e a acentuada elevação da pressão arterial pode provocar hemorragia cerebral.

Norepinefrina

A norepinefrina é um agonista nos receptores 1 e 1, porém possui relativamente pouco efeito sobre os receptores 2.

Devido à ausência de ação nos receptores 2, a administração sistêmica de norepinefrina aumenta não apenas a pressão arterial sistólica (efeito 1), como também a pressão arterial diastólica e a resistência periférica total. A norepinefrina tam- bém aumenta a freqüência cardíaca, porém esse efeito é tipicamente superado pela atividade vagal reflexa em resposta à elevação da pressão arterial. Por conseguinte, a norepinefrina aumenta o volume sistólico, porém o débito cardíaco permanece inalterado, visto que a freqüência cardíaca é, em última análise, diminuída. A norepinefrina é utilizada com freqüência no tratamento de emergência do choque distributivo.

Dopamina

Apesar de a dopamina ser um neurotransmissor proeminente do SNC, a sua administração sistêmica tem poucos efeitos sobre o SNC, visto que ela não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. A dopamina ativa um ou mais subtipos de receptores de catecolaminas nos tecidos periféricos, e o efeito predominante depende da concentração local do composto. Em baixas doses (<2 g/kg por min), uma infusão intravenosa contínua de dopamina atua predominantemente sobre os receptores dopaminérgicos D1 nos leitos vasculares renal, mesentérico e coronariano. Os receptores dopaminérgicos D1 ativam a adenilil ciclase nas células musculares lisas vasculares, resultando em aumento dos níveis de cAMP e em vasodilatação. Com uma velocidade suprafisiológica de infusão (2-10 g/kg por min), a dopamina atua como agente inotrópico positivo através da ativação dos receptores 1-adrenérgicos. Com velocidades ainda mais altas de infusão (>10 g/kg por min), a dopamina atua sobre os receptores 1-adrenérgicos vasculares, causando vasoconstrição. A dopamina é utilizada no tratamento do choque, particularmente nos estados de choque causados por baixo débito cardíaco e acompanhados de comprometimento da função renal, resultando em oligúria.

É possível efetuar uma intervenção farmacológica em cada uma das principais etapas da síntese, do armazenamento, da recaptação, do metabolismo e da ativação dos receptores das catecolaminas. A discussão que se segue apresenta as diversas classes de agentes por ordem de suas ações sobre as vias adrenérgicas, desde a síntese do neurotransmissor até a ativação do receptor.

Os inibidores da síntese de catecolaminas possuem utilidade clínica limitada, visto que esses agentes inibem de modo inespecífico a formação de todas as catecolaminas (ver Fig. 9.1). A -metiltirosina é um análogo estrutural da tirosina que é transportado nas terminações nervosas, onde inibe a tiroxina hidroxilase, a primeira enzima na via de biossíntese das catecolaminas. Esse agente é utilizado em certas ocasiões no tratamento da hipertensão associada ao feocromocitoma (um tumor de células enterocromafins da medula supra-renal que produz norepinefrina e epinefrina).

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