Farmacologia dos anestésicos locais

Farmacologia dos anestésicos locais

(Parte 2 de 6)

BSim<3-15Vasomotora, visceromotora, sudomotora, pilomotora + + + +

C (simpática)Não0,3-1,30,7-1,3Vasomotora, visceromotora, sudomotora, pilomotora + + + +

C (raiz dorsal)Não0,4-1,20,1-2,0Segunda dor e temperatura+ + + +

Cada tipo de fibra nervosa periférica é responsável pela transmissão de uma ou mais modalidades específicas. Por exemplo, os nociceptores (fibras A e fibras C da raiz dorsal) são responsáveis pela transmissão da dor e da sensação de temperatura. Essas fibras não são ativadas por pressão, toque leve ou mudanças de posição. A mielina é um isolante que permite a condução mais rápida dos impulsos ao longo dos axônios. As fibras C mielinizadas apresentam uma velocidade de condução mais lenta do que as fibras mielinizadas. Os diferentes tipos de fibras são afetados pelos anestésicos locais com sensibilidades diferentes.

influxo, de modo que o mesmo estímulo é menos doloroso em certos momentos do que em outros.

Os termos “analgésico” e “anestésico” são freqüentemente confundidos. Os analgésicos são inibidores específicos das vias de dor, enquanto os anestésicos locais são inibidores inespecíficos das vias sensoriais periféricas (incluindo dor), motoras e autônomas. Os analgésicos possuem ações em receptores específicos nos nociceptores primários e no SNC (ver Cap. 16). Por exemplo, os analgésicos opióides ativam os receptores opióides, que estimulam as células a aumentar a condutância do potássio nos neurônios pós-sinápticos e a diminuir a entrada de cálcio nos neurônios pré-sinápticos. Através desses mecanismos, a excitabilidade pós-sináptica e a liberação pré-sináptica de transmissores são reduzidas, de modo que a sensação de dor não é transmitida tão efetivamente ao cérebro (ou no seu interior). É importante ter em mente que a transmissão de outras sensações e da informação motora não é afetada.

Os anestésicos locais atuam através de um mecanismo diferente. Esses agentes inibem a condução de potenciais de ação em todas as fibras nervosas aferentes e eferentes, geralmente no sistema nervoso periférico. Por conseguinte, a dor e outras modalidades sensoriais não são transmitidas efetivamente ao cérebro, e os impulsos motores tampouco são transmitidos efetivamente aos músculos na periferia.

Os anestésicos locais podem ser classificados em AL com ligação éster ou AL com ligação amida. Como todos os AL compartilham propriedades semelhantes, a seção seguinte enfatiza os princípios gerais da farmacologia dos AL. Os AL específicos são discutidos no final deste capítulo.

Intensidade da dorTempo (s) Tempo (s)

Tempo (s)Estímulo doloroso

Estímulo doloroso

Estímulo doloroso

Intensidade da dor

Intensidade da dor

Primeira dorSegunda dor APrimeira dor e segunda dor (sem bloqueio)

BEfeito do bloqueio das fibras Aδ

CEfeito do bloqueio das fibras C

Fig. 10.2 Primeira dor e segunda dor. A primeira dor, que é transmitida por fibras A , é aguda e altamente localizável. A segunda dor, que é transmitida pelas fibras C, é de aparecimento mais lento, mais indistinta e de maior duração (A). Pode-se evitar a primeira dor através do bloqueio seletivo das fibras A (B), enquanto a segunda dor pode ser evitada por bloqueio seletivo das fibras C (C). Como as fibras A são mais suscetíveis do que as fibras C ao bloqueio por anestésicos locais, a primeira dor freqüentemente desaparece em concentrações de anestésico mais baixas do que as necessárias para eliminar a segunda dor.

Medula espinal cervical

Medula oblonga

Ponte Mesencéfalo

Cérebro

Núcleo ventral póstero-lateral do tálamo

Neurônio 1º (nociceptor)

Gânglio da raiz dorsal Neurônios 2º

Os neurônios 1º e 2º fazem sinapse no corno dorsal da medula espinal

O neurônio 2º faz sinapse com o neurônio 3º no tálamo

O neurônio 3º projeta-se para várias regiões do cérebro

Córtex somatossensorial primário

Fig. 10.3 Vias da dor. Os nociceptores primários (1) possuem corpos celulares no gânglio da raiz dorsal e fazem sinapse com neurônios aferentes secundários (2) no corno dorsal da medula espinal. Os aferentes primários utilizam o neurotransmissor glutamato. Os aferentes secundários seguem o seu trajeto nas áreas laterais da medula espinal, alcançando finalmente o tálamo, onde fazem sinapse com neurônios aferentes terciários (3). O processamento da dor é complexo, e os aferentes 3 têm muitos destinos, incluindo o córtex somatossensorial (localização da dor) e o sistema límbico (aspectos emocionais da dor).

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Todos os anestésicos locais possuem três domínios estruturais: um grupo aromático, um grupo amina e uma ligação éster ou amina unindo esses dois grupos (Fig. 10.4). Conforme discutido adiante, a estrutura do grupo aromático influencia a hidrofobicidade do fármaco, a natureza do grupo amina influencia a velocidade de início e a potência do fármaco, e a estrutura do grupo amida ou éster influencia a duração de ação e os efeitos colaterais do fármaco.

Grupo Aromático

Todos os anestésicos locais contêm um grupo aromático que confere à molécula grande parte de seu caráter hidrofóbico. O acréscimo de substituintes ao anel aromático ou ao nitrogênio amino pode alterar a hidrofobicidade do fármaco.

As membranas biológicas possuem um interior hidrofóbico, em virtude de sua estrutura de dupla camada lipídica. A hidrofobicidade de um AL afeta a facilidade com que o fármaco atravessa as membranas das células nervosas para alcançar o seu alvo, que é o lado citoplasmático do canal de sódio regulado por voltagem (Fig. 10.5). As moléculas com baixa hidrofobi-

A Anestésico local com ligação éster (procaína)

B Anestésico local com ligação amida (lidocaína)

Forma básica

Grupo aromático (R)Amina terciária (R’)Ligação éster

Amina terciária (R’)

LigaçãoamidaGrupo aromático

Forma protonada (ácida)

Forma básica

Forma protonada (ácida)

Fig. 10.4 Protótipo dos anestésicos locais. A procaína (A) e a lidocaína (B) são protótipos dos anestésicos locais com ligação éster e com ligação amida, respectivamente. Os anestésicos locais possuem um grupo aromático em uma das extremidades e uma amina na outra extremidade da molécula; esses dois grupos estão conectados por uma ligação éster (-RCOOR’) ou amida (-RHNCOR’). Em solução em pH alto, o equilíbrio entre as formas básica (neutra) e ácida (com carga) de um anestésico local favorece a forma básica. Na presença de pH baixo, o equilíbrio favorece a forma ácida. Em pH intermediário (fisiológico), são observadas concentrações quase iguais das formas básica e ácida. Em geral, os anestésicos locais com ligação éster são facilmente hidrolisados a ácido carboxílico (RCOOH) e a um álcool (HOR’) na presença de água e esterases. Em comparação, as amidas são muito mais estáveis em solução. Em conseqüência, os anestésicos locais com ligação amida possuem geralmente maior duração de ação do que os anestésicos com ligação éster.

3 C Anestésico local extremamente hidrofóbico

A Anestésico local pouco hidrofóbico

Extracelular

Sítio de ligação do anestésico local

Canal de Na+ regulado por voltagem

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