Farmacologia dos anestésicos locais

Farmacologia dos anestésicos locais

(Parte 3 de 6)

Intracelular

Região de ligação BAnestésico local moderadamente hidrofóbico

Fig. 10.5 Hidrofobicidade, difusão e ligação dos anestésicos locais. Os anestésicos locais atuam através de sua ligação ao lado citoplasmático (intracelular) do canal de Na regulado por voltagem. A hidrofobicidade de um anestésico local é que determina a eficiência de sua difusão através das membranas lipídicas e a intensidade de sua ligação ao canal de Na, governando, assim, a sua potência. A. Os AL pouco hidrofóbicos são incapazes de atravessar eficientemente a dupla camada lipídica: (1) O AL neutro não pode sofrer adsorção ou penetrar na membrana celular neuronal, visto que o AL é muito estável na solução extracelular e possui uma energia de ativação muito alta para penetrar na membrana hidrofóbica. B. Os anestésicos locais (AL) moderadamente hidrofóbicos são os agentes mais efetivos: (1) O AL neutro sofre adsorção sobre o lado extracelular da membrana celular neuronal; (2) o AL difunde-se através da membrana celular para o lado citoplasmático; (3) o AL difunde-se e liga-se a seu sítio de ligação sobre o canal de sódio regulado por voltagem; (4) uma vez ligado, o AL pode passar de sua forma neutra para a protonada através de ligação e liberação de prótons. C. Os AL extremamente hidrofóbicos são retidos na dupla camada lipídica: (1) O AL neutro sofre adsorção sobre a membrana celular neuronal (2), onde fica tão estabilizado que não consegue se dissociar da membrana ou atravessá-la.

cidade distribuem-se muito precariamente na membrana, visto que a sua solubilidade na dupla camada lipídica é muito baixa; essas moléculas ficam restritas, em grande parte, ao ambiente extracelular aquoso polar. À medida que a hidrofobicidade de uma série de fármacos aumenta, a permeabilidade da membrana celular a esses fármacos também aumenta. Entretanto, em determinada hidrofobicidade, essa relação inverte-se, e um aumento adicional na hidrofobicidade resulta em diminuição da permeabilidade. Esse comportamento um tanto paradoxal deve-se ao fato de que as moléculas muito hidrofóbicas distribuem-se fortemente na membrana celular, onde permanecem. Embora essas moléculas estejam concentradas na membrana celular, dissociam-se dela muito lentamente, devido às interações hidrofóbicas que as estabilizam. Em outras palavras, a sua energia livre de distribuição da membrana é tão grande que elas são essencialmente retidas. Um anestésico local efetivo deve distribuir-se e difundir-se na membrana e, por fim, dissociarse dela; as substâncias que têm mais tendência a sofrer esses processos possuem hidrofobicidade moderada.

O sítio de ligação dos AL no canal de sódio também contém resíduos hidrofóbicos. Por conseguinte, os fármacos mais hidrofóbicos ligam-se mais firmemente ao sítio alvo, aumentando a potência do fármaco. Entretanto, devido à necessidade prática de difusão do fármaco através de várias membranas para alcançar o sítio alvo, os AL com hidrofobicidade moderada são as formas clinicamente mais efetivas. Os fármacos com hidrofobicidade excessiva possuem solubilidade limitada no ambiente aquoso ao redor de um nervo, e até mesmo as moléculas que se dissolvem permanecem na primeira membrana encontrada e, assim, nunca alcançam o sítio alvo (apesar de sua alta afinidade por este sítio).

Grupo Amina

O grupo amina de uma molécula de anestésico local pode existir na forma protonada (com carga positiva), também conhecida como ácido conjugado, ou na forma desprotonada (neutra), também conhecida como base conjugada.

O pKa é o pH em que as concentrações de uma base e seu ácido conjugado são iguais. Os AL são bases fracas, e seus valores de pKa variam de cerca de 8 a 10. Por conseguinte, no pH fisiológico de 7,4, tanto a forma protonada quanto a forma neutra existem em solução. À medida que o pKa de um fármaco aumenta, uma maior fração de moléculas na solução encontra-se na forma protonada em pH fisiológico (ver Cap. 1). As reações de protonação e de desprotonação são muito rápidas em solução, enquanto os fármacos nas membranas são protonados e desprotonados muito lentamente.

As formas neutras dos AL atravessam as membranas com muito mais facilidade do que as formas com cargas positivas. Todavia, as formas com cargas positivas ligam-se com muito mais afinidade ao sítio alvo de ligação do fármaco. Este sítio localiza-se no poro do canal de sódio regulado por voltagem e é acessível pela entrada intracelular do canal. Esta é a razão pela qual as bases fracas moderadamente hidrofóbicas são tão efetivas como anestésicos locais. Em pH fisiológico, uma fração significativa das moléculas de base fraca está na forma neutra, a qual, devido à sua hidrofobicidade moderada, pode atravessar as membranas para penetrar nas células nervosas. Uma vez no interior da célula, o fármaco pode adquirir rapidamente um próton, assumir uma carga positiva e ligar-se com maior afinidade ao canal de sódio.

Surpreendentemente, a principal via pela qual os prótons alcançam as moléculas de fármacos que se ligam ao canal de

Na+ é através do poro do canal para o ambiente extracelular. À medida que o pH extracelular se torna mais ácido, existe uma maior probabilidade de protonação do fármaco em seu sítio de ligação no canal. Uma vez protonado, o fármaco dissocia-se muito mais lentamente do canal. O pH no interior da célula não exerce um efeito importante sobre o estado de protonação das moléculas de fármaco que já estão ligadas ao canal; acreditase que essa ausência de efeito seja atribuível à orientação do fármaco no interior do canal. Alguns fármacos não-ionizáveis, como a benzocaína, são permanentemente neutros, mas ainda têm a capacidade de bloquear os canais de sódio e os potenciais de ação. Todavia, no caso desses fármacos, o bloqueio é fraco e não depende do pH extracelular.

Considerações Anatômicas

O nervo periférico é composto de uma coleção de diferentes tipos de fibras nervosas (fibras A, B e C) circundadas por três membranas protetoras ou “bainhas”: o epineuro, o perineuro e o endoneuro. As moléculas de anestésicos locais devem atravessar essas bainhas (que possuem as mesmas barreiras limitantes de permeação das membranas das células nervosas anteriormente consideradas) antes de alcançar as membranas neuronais (Fig. 10.6). As bainhas são compostas de tecido conjuntivo e membranas celulares. Os AL são injetados fora da bainha mais externa, o epineuro, para evitar a lesão mecânica do nervo causada pela agulha; entretanto, a principal barreira à penetração dos AL no nervo é o perineuro, um tecido semelhante ao epitélio que enfaixa os axônios em fascículos separados. Convém lembrar que os AL afetam não apenas os nociceptores, mas

Epineuro

Perineuro Endoneuro

Célula de Schwann

Fibra mielinizada (fibras A)

Feixe de fibras não-mielinizadas (fibras C) Agulha injetando AL

Fig. 10.6 Anatomia do nervo periférico. 1. Os anestésicos locais (AL) são injetados ou aplicados fora do epineuro do nervo periférico (a bainha mais externa de tecido conjuntivo contendo vasos sangüíneos, tecido adiposo, fibroblastos e mastócitos). 2. As moléculas de AL devem atravessar o epineuro para alcançar o perineuro, outra membrana epitelial, que organiza as fibras nervosas em fascículos. O perineuro é a camada mais difícil para penetração dos anestésicos locais, devido à presença de junções firmes entre suas células. 3. A seguir, os AL penetram no endoneuro, que envolve as fibras mielinizadas e não-mielinizadas, as células de Schwann e os capilares. Apenas os AL que atravessaram essas três bainhas podem alcançar as membranas neuronais onde residem os canais de sódio regulados por voltagem. Clinicamente, devese aplicar uma alta concentração de anestésico local, visto que apenas uma fração das moléculas irá alcançar o sítio alvo.

Farmacologia dos Anestésicos Locais | 137 também outras fibras nervosas aferentes e eferentes somáticas e autônomas. Todas essas fibras podem ser contidas dentro de um nervo periférico, e a condução em todas as fibras pode ser bloqueada pelos anestésicos locais. Se compararmos o nervo periférico a uma estrada de múltiplas pistas, então cada tipo de fibra pode ser considerada como uma pista nesta estrada. O bloqueio através de toda a estrada (isto é, o bloqueio por um anestésico local) irá interromper o tráfego em todas as pistas, em ambas as direções. Esta é a razão pela qual, no caso descrito na introdução, EM teve não apenas uma perda da sensação da dor, mas também um bloqueio mais completo de toda a sensação nos dedos de sua mão.

Em geral, as regiões mais proximais do corpo (ombro, coxa) são inervadas por axônios que seguem um trajeto relativamente superficial no nervo periférico, enquanto as regiões mais distais (mãos, pés) são inervadas por axônios que seguem um trajeto mais próximo ao centro do nervo. Como os anestésicos locais são aplicados fora de um nervo periférico, externamente ao epineuro, os axônios que inervam áreas mais proximais são habitualmente os primeiros a serem alcançados pelo anestésico local que se difunde no nervo. Conseqüentemente, a progressão anatômica do bloqueio funcional mostra que as áreas proximais são bloqueadas antes das áreas distais. Por exemplo, se for aplicado um bloqueio nervoso ao plexo braquial, o ombro e o braço são bloqueados antes do antebraço, da mão e dos dedos.

Durante o início da anestesia local, os diferentes tipos de fibras dentro de um nervo periférico também são bloqueados em diferentes momentos, em virtude de sua sensibilidade intrínseca ao bloqueio e ao gradiente de concentração do AL dentro do nervo. A seqüência geral de ocorrência de déficits funcionais é a seguinte: primeira dor, segunda dor, temperatura, tato, propriocepção (pressão, posição ou estiramento) e, por fim, tônus da muscular esquelética e tensão voluntária. Esse fenômeno é denominado bloqueio funcional diferencial. No caso apresentado na introdução, a primeira dor de EM foi bloqueada antes da segunda dor, e o bloqueio de ambas precedeu a perda de outras modalidades sensoriais. Clinicamente, se o paciente ainda estiver capaz de sentir a dor aguda de uma alfinetada, é pouco provável que o grau de anestesia seja suficiente para bloquear a transmissão da segunda dor de longa duração.

Como a função motora é, com freqüência, a última habilidade a ser perdida, é possível que alguns AL bloqueiem a nocicepção com relativamente pouco efeito sobre a transmissão motora. A concentração de anestésico local necessária para bloquear impulsos sensoriais sem induzir grande bloqueio motor varia para os diferentes agentes. Por exemplo, com a lidocaína, é difícil bloquear as fibras A sem também bloquear as fibras motoras A (Quadro 10.1); em contrapartida, a bupivacaína epidural pode produzir bloqueio sensorial em baixas concentrações, sem bloqueio motor significativo. Por esse motivo, a bupivacaína epidural diluída é freqüentemente utilizada durante o trabalho de parto, visto que alivia a dor, enquanto ainda permite a deambulação da parturiente.

Canal de Sódio Regulado por Voltagem

Os anestésicos locais impedem a transmissão de impulsos através do bloqueio de canais de sódio individuais nas membranas neuronais. O canal de sódio existe em três estados principais de conformação: aberto, inativado e em repouso. Ao passar do estado de repouso para o estado aberto, o canal também passa por várias conformações “fechadas” transitórias. O potencial de membrana neuronal em repouso é de –60 a –70 milivolts (mV). Nesse potencial, os canais estão em equilíbrio entre o estado de repouso (a maioria) e o estado inativado (minoria). Durante um potencial de ação, os canais em repouso passam para as conformações fechadas e, por fim, abrem-se por um breve período para permitir a entrada de íons sódio dentro da célula. Esse influxo de sódio resulta em despolarização da membrana. Depois de alguns milissegundos, o canal aberto sofre espontaneamente uma mudança de sua conformação para o estado inativado. Isso interrompe o influxo de sódio, com repolarização da membrana.

O estado inativado do canal retorna lentamente ao estado de repouso na membrana repolarizada. O tempo necessário para efetuar essa transição determina, em grande parte, a duração do período refratário. Durante o período refratário absoluto, existe um número tão pequeno de canais de Na+ no estado de repouso que, mesmo se todos os canais em estado de repouso fossem simultaneamente ativados para o seu estado aberto, o limiar não seria alcançado. Por conseguinte, nenhum potencial de ação novo pode ser gerado durante esse período (Fig. 10.7A).

Hipótese do Receptor Modulado

Os diferentes estados de conformação do canal de sódio (em repouso, vários fechados, aberto e inativado) ligam-se aos anestésicos locais com diferentes afinidades. Esse conceito é conhecido como hipótese do receptor modulado (Fig. 10.7B e Quadro 10.2).

Os anestésicos locais possuem maior afinidade pelos estados fechado, aberto e inativado dos canais de sódio do que pelo estado em repouso. Embora o AL se ligue a um sítio no poro do canal, o mecanismo molecular de inibição do canal envolve não apenas a oclusão física do poro, como também a restrição da ativação do canal. A ligação do fármaco aos estados fechados que ocorrem durante o processo de ativação seqüencial parece limitar as mudanças de conformação do canal de sódio, de modo que o canal ligado a um fármaco não pode sofrer toda a série de mudanças de conformação necessárias para a abertura do canal.

Para que ocorra reabertura de um canal ligado a um fármaco, o AL precisa dissociar-se do canal e, portanto, permitir que o canal retorne a seu estado de repouso. Essa dissociação do fármaco (cuja velocidade varia entre os diferentes AL) é mais lenta do que a recuperação normal da conformação inativada do canal para a de repouso na ausência de AL. Por conseguinte, os AL estendem o período refratário do neurônio ao retardar o retorno do canal inativado ao estado de repouso em cerca de 50 a 100 vezes. Em altas concentrações, os AL ligam-se a um número suficiente de canais de repouso de baixa afinidade para impedir a condução do impulso. Com efeito, esta é quase certamente a situação que ocorre durante o bloqueio clínico completo do nervo periférico.

Inibição Tônica e Fásica

A afinidade diferencial dos anestésicos locais pelos diferentes estados do canal de sódio regulado por voltagem possui uma importante conseqüência farmacológica: o grau de inibição da corrente de sódio pelo AL depende da freqüência de impulsos no nervo. Quando existe um longo intervalo entre os potenciais de ação, o nível de inibição de cada impulso é igual, e a inibição é denominada tônica. Entretanto, quando o intervalo entre os potenciais de ação é curto, o nível de inibição aumenta a cada impulso sucessivo, e a inibição é denominada fásica ou dependente do uso (Fig. 10.8).

Ocorre inibição tônica quando o tempo entre os potenciais de ação é longo em comparação com o tempo necessário para a dissociação do AL do canal de sódio. Por exemplo, suponhamos que, antes da chegada de um potencial de ação, tenha sido estabelecido um equilíbrio em que 5% dos canais de sódio estão ligados a moléculas de anestésico local. Com a chegada de um potencial de ação, os outros 95% de canais estão disponíveis para se abrir e, subseqüentemente, passar para o estado inativado. Durante o impulso, alguns desses canais são ligados por moléculas de anestésico local. Entretanto, existe um tempo suficiente antes da chegada do próximo impulso na região exposta do AL para que muitos dos complexos AL–canal de sódio sofram dissociação e para que esses canais retornem ao estado de repouso. Por conseguinte, antes da chegada do próximo potencial de ação, o equilíbrio de ligação de 5% é restabelecido. Por conseguinte, o próximo potencial de ação será bloqueado no mesmo grau do anterior.

Ocorre inibição fásica quando não há tempo suficiente entre os potenciais de ação para que esse equilíbrio seja restabele- cido. Os potenciais de ação que chegam rapidamente induzem a abertura dos canais de sódio em repouso e, a seguir, a sua inativação, e os AL ligam-se a alguns desses canais. Entretanto, como não existe tempo suficiente entre os impulsos para que ocorra dissociação de todos os complexos de AL–canal de sódio recém-formados, apenas alguns dos canais conseguem retornar ao estado de repouso. Com a chegada de cada potencial de ação, ocorre bloqueio de cada vez mais canais até que seja alcançado um novo estado de equilíbrio de ligação AL–canal de sódio. Este é o fenômeno de inibição fásica ou dependente do uso. À medida que um maior número de canais é convertido em complexos ligados a AL, um número cada vez menor de canais está disponível para se abrir quando chegar o próximo potencial de ação. Em conseqüência, a condução de potenciais de ação é cada vez mais inibida em freqüências mais altas de impulsos.

A importância clínica desse fenômeno é a de que a lesão ou traumatismo teciduais fazem com que a descarga dos nociceptores na área da lesão ocorra em freqüências altas. Por con-

Na+Conformação em repouso

ExtracelularIntracelular Regiões S4 Região de ligação

Conformação fechada intermediária

Voltagem + Voltagem –

Conformação abertaConformação inativada

Depois de 1 ms

Voltagem – (“período refratário”)

Conformação em repouso(baixa afinidade pelo AL)Conformação fechada intermediária (alta afinidade pelo AL)Conformação aberta(alta afinidade pelo AL)Conformação inativada

(alta afinidade pelo AL)Conformação estabilizada

Voltagem + Voltagem –

Voltagem – (“período refratário” mais longo)

Fig. 10.7 Ligação de um anestésico local a diferentes conformações (estados) do canal de sódio. A. O canal de sódio é composto de uma cadeia polipeptídica com quatro unidades repetitivas. Uma região, conhecida como região S4, possui muitos aminoácidos de carga positiva (lisina e arginina). Esses resíduos conferem ao canal a sua dependência de voltagem. Em repouso, o poro encontra-se fechado. Quando a membrana é despolarizada, os resíduos com carga movem-se em resposta à mudança no campo elétrico. Isso resulta em diversas mudanças de conformação (estados fechados intermediários), que culminam na abertura do canal. Depois de cerca de 1 ms (o tempo de abertura do canal), a “região de ligação” de 3-4 aminoácidos tampa o canal aberto, produzindo a conformação inativada. A conformação inativada só retorna ao estado de repouso quando a membrana é repolarizada; essa mudança de conformação envolve o retorno da região S4 à sua posição original e a expulsão da região de ligação. O tempo necessário para o retorno do canal do estado inativado para o estado em repouso é conhecido como período refratário; durante esse período, o canal de sódio é incapaz de ser ativado. B. A ligação de um anestésico local (AL) altera as propriedades das formas intermediárias assumidas pelo canal de sódio. Os canais de sódio em qualquer uma das conformações (em repouso, fechada, aberta ou inativada) podem ligar-se a moléculas de anestésicos locais, embora o estado em repouso tenha baixa afinidade pelos AL, enquanto os outros três estados exibem alta afinidade. O AL pode dissociar-se do complexo canal-AL em qualquer estado de conformação, ou o canal pode sofrer mudanças de conformação enquanto está associado à molécula de AL. Por fim, o complexo canal-AL deve dissociar-se, e o canal de sódio deve retornar a seu estado de repouso para se tornar ativado. A ligação do AL estende o período refratário, incluindo o tempo necessário para a dissociação da molécula de AL do canal de sódio e o tempo necessário para o retorno do canal ao estado de repouso.

Farmacologia dos Anestésicos Locais | 139 seguinte, a aplicação de um anestésico local tende a bloquear os receptores locais de maneira fásica, inibindo a transmissão da dor em maior grau do que outros impulsos sensoriais ou motores locais que são bloqueados apenas tonicamente.

Outros Receptores para Anestésicos Locais

Além de bloquear os canais de sódio, os anestésicos locais podem exercer uma ampla gama de outros efeitos bioquímicos e fisiológicos. Os AL podem interagir com canais de potássio, canais de cálcio, canais regulados por ligantes (como o receptor nicotínico de acetilcolina), os canais de potencial receptor transitório (trp) e vários receptores acoplados à proteína G (incluindo receptores muscarínicos colinérgicos, receptores -adrenérgicos e receptores da substância P). Os AL também podem desacoplar algumas proteínas G de seus receptores de superfície celular e, assim, inibir a transdução de sinais. Na maioria dos casos, esses efeitos não são significativos, visto que os AL apresentam menor afinidade por esses outros receptores do que pelo canal de sódio. Entretanto, para alguns tipos de anestésicos locais em determinadas situações clínicas, esses alvos alternativos podem ter conseqüências terapêuticas e tóxicas importantes.

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