Farmacologia dos anestésicos locais

Farmacologia dos anestésicos locais

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Por exemplo, na anestesia espinal, injeta-se uma alta concentração de anestésico local no líquido cefalorraquidiano, a partir do qual o AL difunde-se para a medula espinal. Os neuropeptídios (como a substância P) e os pequenos neurotransmissores orgânicos (como glutamato) medeiam a transmissão de impulsos nociceptivos entre os neurônios aferentes primários e secundários no corno dorsal da medula espinal (ver anteriormente). Evidências de estudos in vivo e in vitro indicam que os receptores da substância P (NK-1) e da bradicinina (B2) e os receptores ionotrópicos regulados por ligante para o glutamato (receptores AMPA e NMDA; ver Cap. 1), são inibidos diretamente pelos anestésicos locais. Combinado com a ação analgésica que resulta do efeito de bloqueio do AL sobre o canal de sódio, o resultado global consiste em aumento significativo do limiar para a dor.

Absorção Sistêmica

Após administração por injeção ou aplicação tópica, os anestésicos locais difundem-se para os seus locais de ação. As moléculas de AL também são captadas pelos tecidos locais e removidas do local de administração pela circulação sistêmica. A quantidade de anestésico local que penetra na circulação sistêmica e a potência do AL determinam a toxicidade sistêmica do agente. Idealmente, a absorção sistêmica é minimizada para evitar uma toxicidade desnecessária. A vascularidade do local de injeção, a concentração do fármaco, a adição de um vasoconstritor e as propriedades da solução injetada (como a sua viscosidade) influenciam a velocidade e a extensão da absorção sistêmica dos anestésicos locais. A absorção é maior a partir dos tecidos densamente perfundidos ou após múltiplas administrações. Por exemplo, a administração intratecal de anestésico local vaporizado resulta em absorção sistêmica rápida e quase

QUADRO 10.2 Hipótese do Receptor Modulado

Em repousoBaixaImpede a abertura do canal (apenas em altas concentrações de AL)

Fechado (vários)AltaImpede a abertura do canal (principal efeito)

AbertoAltaBloqueia o poro do canal (efeito secundário)

InativoAltaEstende o período refratário (efeito principal)

O canal de sódio regulado por voltagem pode assumir várias conformações diferentes. Os anestésicos locais possuem afinidades diferentes pelas conformações diferentes do canal; essa afinidade diferencial altera a cinética de ativação do canal de sódio (ver Fig. 10.7).

Em repouso Despolarizado

Despolarizado Voltagem

Voltagem

AL em equilíbrio com os canais de sódioRestabelecimento do equilíbrio

AL em equilíbrio com os canais de sódioNovo estado basal estabelecido

Fração de canais ligados

Em repouso

Tempo

Tempo

Fração de canais ligados

A Bloqueio tônico (estimulação de baixa freqüência) B Bloqueio fásico (estimulação de alta freqüência)

Fig. 10.8 Inibição tônica e fásica (dependente do uso). A. No bloqueio tônico, ocorrem despolarizações com baixa freqüência, e há tempo suficiente entre as despolarizações para o restabelecimento do equilíbrio de ligação das moléculas de anestésico local (AL) aos vários estados do canal de sódio. Quando ocorre despolarização, os canais em repouso (que apresentam baixa afinidade pelo AL) são convertidos em canais abertos e canais inativados (ambos os quais exibem alta afinidade pelo AL). Por conseguinte, existe um aumento no número de canais ligados ao AL. Com o término da despolarização, há tempo suficiente antes da próxima despolarização para o restabelecimento do equilíbrio entre moléculas de AL e canais de sódio, e praticamente todos os canais retornam ao estado de repouso e não-ligado. B. No bloqueio fásico, ocorrem despolarizações com alta freqüência, e não há tempo suficiente entre as despolarizações para o restabelecimento do equilíbrio. Depois de cada despolarização, um novo estado basal é estabelecido, em que existe um maior número de canais ligados ao LA do que no estado basal anterior, resultando finalmente em falha da condução. Como a estimulação de alta freqüência dos nociceptores ocorre em áreas de lesão tecidual, o bloqueio fásico (dependente do uso) faz com que os nociceptores com descarga ativa sejam inibidos mais efetivamente do que as fibras nervosas que apresentam apenas descarga ocasional. A dependência de freqüência do bloqueio fásico depende da velocidade de dissociação do AL de seu sítio de ligação no canal.

completa, devido ao contato do anestésico local com o parênquima pulmonar altamente perfundido.

Com freqüência, são administrados vasoconstritores (como a epinefrina) juntamente com muitos anestésicos locais de ação curta ou média. Esses agentes adjuvantes reduzem o fluxo sangüíneo para o local de injeção, produzindo contração dos músculos lisos dos vasos e, dessa maneira, diminuindo a taxa de remoção do AL. Através desse efeito, os vasoconstritores aumentam a concentração de anestésico ao redor do nervo e diminuem a concentração máxima alcançada na circulação sistêmica. O primeiro efeito aumenta a duração de ação do AL, enquanto o segundo efeito diminui a toxicidade sistêmica do AL. Entretanto, a vasoconstrição também pode levar a hipoxia e lesão teciduais se o suprimento de oxigênio para a área for excessivamente reduzido. Por conseguinte, os vasoconstritores não são utilizados quando os AL são administrados nas extremidades, devido à circulação limitada nessas áreas. No caso apresentado na introdução, EM recebeu lidocaína sem epinefrina para evitar a hipoxia tecidual nos dedos das mãos.

Distribuição

Os anestésicos locais desviados na circulação sistêmica seguem pelo sistema venoso até o leito capilar dos pulmões. Quando o primeiro leito capilar é alcançado pelo fármaco, o pulmão “amortece” o impacto do fármaco sobre o cérebro e outros órgãos. O pulmão também desempenha um papel no metabolismo dos AL com ligação amida.

Enquanto estão na circulação, os anestésicos locais ligamse reversivelmente a duas proteínas plasmáticas principais: a glicoproteína ácida -1 (proteína de fase aguda) e a albumina. Os AL também podem ligar-se aos eritrócitos. A ligação às proteínas plasmáticas diminui à medida que o pH diminui, sugerindo que a forma neutra liga-se a essas proteínas com maior afinidade. A ligação tecidual ocorre no local de injeção, bem como em outros locais. Quanto mais hidrofóbico o agente, maior a ligação tecidual.

O volume de distribuição (Vd) indica a extensão com que um fármaco se distribui pelos tecidos a partir da circulação sis- têmica. Para uma mesma quantidade de fármaco administrado, um AL menos hidrofóbico (por exemplo, procaína) apresenta uma concentração plasmática mais alta (isto é, ocorre menor armazenamento nos tecidos) e, portanto, Vd menor. Um AL mais hidrofóbico (por exemplo, bupivacaína) apresenta uma concentração plasmática mais baixa (isto é, ocorre maior arma- zenamento nos tecidos) e, portanto, Vd maior. Os anestésicos locais com Vd maior são eliminados mais lentamente. (Ver Cap.

3 para uma discussão detalhada da relação inversa entre o Vd e a meia-vida de eliminação de um fármaco.)

Metabolismo e Excreção

Os AL com ligação éster são metabolizados por esterases (pseudocolinesterases) teciduais e plasmáticas. Esse processo é rápido (da ordem de minutos), e os produtos resultantes são excretados pelos rins.

Os AL com ligação amida são primariamente metabolizados no fígado pelas enzimas do citocromo P450. As três principais vias de metabolismo hepático são a hidroxilação aromática, a N-desalquilação e a hidrólise da amida. Os metabólitos dos AL com ligação amida retornam à circulação e são excretados pelos rins. A ocorrência de alterações na perfusão hepática ou na velocidade máxima das enzimas hepáticas pode modificar a taxa de metabolismo desses agentes. O metabolismo torna-se mais lento em pacientes com cirrose ou outras doenças hepáticas, e, nesse tipo de paciente, a administração de uma dose padrão de um AL com ligação amida pode resultar em toxicidade. Além disso, pode ocorrer algum metabolismo extra-hepático dos AL com ligação amida, como, por exemplo, nos pulmões e nos rins.

O método de administração dos anestésicos locais pode determinar tanto o efeito terapêutico quanto a extensão da toxicidade sistêmica. A seguir, esta seção fornece uma visão geral dos métodos mais comuns de administração de anestésicos locais.

Anestesia Tópica

Os anestésicos tópicos proporcionam alívio da dor a curto prazo quando aplicados às mucosas ou à pele. O fármaco deve atravessar a barreira epidérmica, e o principal obstáculo para alcançar as terminações das fibras A e das fibras C na derme é constituído pelo estrato córneo (a camada mais externa da epiderme). Após cruzar a epiderme, os anestésicos locais são absorvidos rapidamente na circulação, aumentando, assim, o risco de toxicidade sistêmica. Antes de suturar pequenos cortes, utiliza-se algumas vezes uma mistura de tetracaína, adrenalina (epinefrina) e cocaína, conhecida como TAC. Devido à preocupação sobre a toxicidade e/ou abuso da cocaína presente nessa formulação, utilizam-se, hoje em dia, alternativas como EMLA (ver adiante).

Anestesia Infiltrativa

A anestesia infiltrativa é utilizada para anestesiar uma área da pele (ou uma superfície mucosa) através de uma injeção. O anestésico local é administrado por via intradérmica ou subcutânea, freqüentemente em vários locais próximos à área a ser anestesiada. Essa técnica produz entorpecimento muito mais rapidamente do que a anestesia tópica, visto que o agente não precisa atravessar a epiderme. Entretanto, a injeção pode ser dolorosa, devido à ardência da solução, que é habitualmente mantida em pH ácido para que o fármaco esteja em uma forma solúvel ionizada. A neutralização da solução pela adição de bicarbonato de sódio pode reduzir a dor da injeção. Os anestésicos locais utilizados com mais freqüência para anestesia infiltrativa são a lidocaína, a procaína e a bupivacaína. O uso de anestésicos locais injetáveis para procedimentos dentários é discutido no Boxe 10.1.

Bloqueio de Nervos Periféricos

O bloqueio de nervos periféricos pode ser dividido em bloqueio nervoso pequeno e bloqueio nervoso grande. Por exemplo, um bloqueio nervoso pequeno para uma extremidade distal pode envolver o nervo radial, enquanto um bloqueio nervoso grande para todo o braço deve envolver o plexo braquial. Em ambos os casos, os anestésicos locais são habitualmente injetados por via percutânea. A quantidade injetada é muito maior do que a necessária para bloquear impulsos em um nervo isolado sem bainha in vitro, visto que o anestésico deve atravessar diversas camadas de membranas antes de alcançar o sítio-alvo (conforme já discutido), e a maior parte do fármaco é removida pela circulação local. Por conseguinte, apenas uma pequena fração do fármaco injetado alcança realmente a membrana do nervo. A escolha do anestésico depende, tipicamente, da duração de

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ação desejada. A epinefrina ajuda a prolongar a duração de ação do bloqueio de nervos periféricos (mas também pode causar hipoxia tecidual, conforme descrito anteriormente).

Os bloqueios do plexo braquial são particularmente úteis nos membros superiores, visto que todo o braço pode ser anestesiado. Outros bloqueios periféricos úteis incluem bloqueios intercostais para a parede abdominal anterior, bloqueios do plexo cervical para cirurgia do pescoço e bloqueios dos nervos ciático e femoral para partes distais dos membros inferiores. No caso descrito na introdução, foi administrado um bloqueio nervoso digital, que é um tipo de bloqueio periférico.

Bloqueio Nervoso Central

Esse tipo de bloqueio, em que o fármaco é injetado próximo à medula espinal, inclui tanto a anestesia epidural quanto a intratecal (espinal). Os efeitos iniciais desses procedimentos resultam primariamente do bloqueio de impulsos nas raízes espinais; entretanto, nas fases mais avançadas, o anestésico penetra no interior da medula espinal, onde pode atuar. A bupivacaína mostra-se particularmente útil como anestésico epidural durante o trabalho de parto, visto que, em baixas concentrações, produz alívio adequado da dor, sem bloqueio motor significativo. Relatos sobre a cardiotoxicidade da bupivacaína levaram a uma redução do uso desse fármaco em altas concentrações (>0,5% peso/volume), embora as soluções diluídas empregadas em obstetrícia raramente sejam tóxicas. Fármacos mais novos e quimicamente semelhantes, como a ropivacaína e a levobupivacaína, podem ser mais seguros.

Anestesia Regional Intravenosa

Esse tipo de anestesia local é também denominado bloqueio de Bier. Um torniquete e uma faixa elástica colocada distalmente são aplicados a um membro elevado, resultando em exsangüinação parcial do membro. A seguir, o torniquete é insuflado e a faixa, removida. Injeta-se então o AL numa veia da extremidade, para produzir anestesia local, e o torniquete impede a sua toxicidade sistêmica ao limitar o fluxo sangüíneo pela extremidade. A anestesia regional intravenosa é algumas vezes utilizada para cirurgia de braço e de mão.

Os anestésicos locais podem ter muitos efeitos tóxicos potenciais, incluindo efeitos sobre os tecidos locais, a vasculatura periférica, o coração e o SNC. É também possível a ocorrência de reações de hipersensibilidade. A administração de um fármaco a uma área definida limita habitualmente os efeitos colaterais sistêmicos, porém é importante considerar essas toxicidades potenciais sempre que se administra um anestésico local.

Os anestésicos locais podem causar irritação local. O músculo esquelético parece ser muito sensível à irritação em decorrência da administração de anestésicos locais. Os níveis plasmáticos de creatinocinase apresentam-se elevados após a injeção intramuscular de AL, indicando lesão das células musculares. Esse efeito é habitualmente reversível, e a regeneração muscular é completa dentro de poucas semanas após a injeção.

Os anestésicos locais possuem efeitos complexos sobre a vasculatura periférica. Por exemplo, a lidocaína provoca inicialmente vasoconstrição; todavia, mais tarde, produz vasodilatação. Essas ações bifásicas podem ser atribuíveis a efeitos separados sobre o músculo liso vascular e sobre os nervos simpáticos que inervam as arteríolas de resistência. O músculo liso brônquico também é afetado de modo bifásico. No início, os anestésicos locais causam broncoconstrição; todavia, posteriormente, produzem relaxamento brônquico. O evento inicial pode refletir a liberação induzida pelo AL de íons cálcio das reservas intracelulares no citoplasma, enquanto o efeito mais tardio pode ser causado pela inibição dos canais de sódio e de cálcio da membrana plasmática pelo AL (ver adiante).

O efeito cardíaco dos AL consiste primariamente em reduzir a velocidade de condução do potencial de ação cardíaco. Os anestésicos locais podem atuar como agentes antiarrítmicos, em virtude de sua capacidade de prevenir a taquicardia ventricular e a fibrilação ventricular (trata-se de um exemplo de bloqueio

BOXE 10.1 Anestésicos Locais em Odontologia

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