Farmacologia dos anestésicos locais

Farmacologia dos anestésicos locais

(Parte 5 de 6)

A odontologia moderna depende da ação de anestésicos locais: sem um controle adequado da dor, seria impossível submeter os pacientes, de maneira confortável, à maioria dos procedimentos dentários. Por conseguinte, não é surpreendente que os anestésicos locais sejam os fármacos mais comumente utilizados em odontologia.

Com freqüência, um anestésico injetável e um anestésico tópico são utilizados nos procedimentos dentários; o agente injetado bloqueia a sensação da dor durante o procedimento (e, algumas vezes, após o seu término), enquanto o agente tópico permite a penetração indolor da agulha quando se administra o agente injetado.

Os anestésicos tópicos são aplicados à mucosa e penetram até uma profundidade de 2 a 3 milímetros. Como os anestésicos tópicos precisam difundir-se através dessa distância, são utilizadas concentrações relativamente altas, e é preciso ter cuidado para evitar a sua toxicidade local e sistêmica. A benzocaína e a lidocaína — dois anestésicos tópicos de uso comum — são insolúveis em água e pouco absorvidos na circulação, diminuindo a probabilidade de toxicidade sistêmica.

Os anestésicos injetados são administrados na forma de anestesia infiltrativa local ou bloqueio de campo ou nervoso. Na infiltração local, a solução anestésica é depositada no local onde será efetuado o procedimento dentário. A solução banha as terminações nervosas livres nesse local, bloqueando a percepção da dor. Nos bloqueios de campo e nervoso, a solução anestésica é depositada mais proximalmente ao longo do nervo, distante do local de incisão. Essas técnicas são utilizadas quando há necessidade de anestesiar regiões maiores da boca.

São utilizados numerosos anestésicos injetados na prática odontológica, e a escolha do agente para determinado procedimento reflete diversos fatores, como velocidade de início, duração de ação e propriedades vasodilatadoras do agente. A lidocaína é o anestésico injetado mais amplamente utilizado; é notável pela sua rápida velocidade de início, longa duração de ação e incidência extremamente baixa de reação alérgica. A mepivacaína é menos vasodilatadora do que a maioria dos outros anestésicos locais, permitindo a sua administração sem vasoconstritor. Devido a essa propriedade, a mepivacaína é idealmente apropriada para odontologia pediátrica, visto que é “eliminada” da área de administração mais rapidamente do que muitos agentes administrados com vasoconstritores. Em conseqüência, a mepivacaína proporciona um período relativamente curto de anestesia dos tecidos moles, minimizando o risco de traumatismo inadvertido causado pelo próprio paciente ao morder ou mastigar sobre o tecido anestesiado. A bupivacaína é um anestésico mais potente e de ação mais longa do que a lidocaína e a mepivacaína. É utilizada para procedimentos dentários prolongados e para o manejo da dor pós-operatória.

dependente do uso; ver anteriormente). Por exemplo, a lidocaína atua tanto como anestésico local quanto como antiarrítmico de classe I (ver Cap. 18). Os anestésicos locais também produzem uma redução da contratilidade cardíaca dependente da dose (efeito inotrópico negativo). O mecanismo desse efeito não está totalmente elucidado, mas pode ser produzido pela liberação lenta de cálcio do retículo sarcoplasmático mediada pelo AL, com conseqüente redução das reservas de cálcio disponíveis para impulsionar as contrações subseqüentes. Os AL também podem inibir diretamente os canais de cálcio na membrana plasmática. A combinação de redução das reservas intracelulares de cálcio e diminuição da entrada de cálcio leva a uma redução da contratilidade miocárdica.

Os anestésicos locais podem ter efeitos graves sobre o SNC.

Os AL são moléculas anfipáticas pequenas, capazes de atravessar rapidamente a barreira hematoencefálica. Inicialmente, os AL produzem sinais de excitação do SNC, incluindo tremores, zumbido, calafrios, espasmos musculares e, algumas vezes, convulsões generalizadas. A excitação do SNC é seguida de depressão. Foi formulada a hipótese de que, inicialmente, os anestésicos locais bloqueiam seletivamente vias inibitórias no córtex cerebral, resultando na fase excitatória da toxicidade do SNC. À medida que as concentrações de AL aumentam no SNC, todas as vias neuronais — excitatórias, bem como inibitórias — são bloqueadas, resultando em depressão do SNC. Por fim, pode ocorrer morte por insuficiência respiratória.

A hipersensibilidade aos anestésicos locais é rara. Esse efeito adverso manifesta-se, habitualmente, na forma de dermatite alérgica ou asma. Ocorre hipersensibilidade induzida por AL quase exclusivamente com os AL de ligação éster. Por exemplo, um metabólito da procaína, o ácido para-aminobenzóico (PABA), é um alérgeno conhecido (bem como o agente ativo em muitos protetores solares).

Uma vez discutidas as propriedades gerais dos anestésicos locais, esta seção trata sucintamente dos anestésicos individuais de uso clínico atual, dando ênfase às diferenças na potência e meia-vida desses agentes.

Anestésicos Locais com Ligação Éster

Procaína

A procaína (Novocain®) é um AL com ligação éster de ação curta. Em virtude de sua baixa hidrofobicidade, a procaína é rapidamente removida do local de administração pela circulação, resultando em pouco seqüestro do fármaco no tecido local que circunda o nervo. Na corrente sangüínea, a procaína é rapidamente degradada por pseudocolinesterases plasmáticas, e os metabólitos são subseqüentemente excretados na urina. A baixa hidrofobicidade da procaína também resulta em sua rápida dissociação de seu sítio de ligação no canal de sódio, explicando a baixa potência desse agente.

O uso primário da procaína é restrito à anestesia infiltrativa e procedimentos dentários. Em certas ocasiões, é utilizada em bloqueios nervosos diagnósticos. A procaína é raramente utilizada para bloqueio de nervos periféricos devido à sua baixa potência, início lento e curta duração de ação. Entretanto, o homólogo da procaína de ação curta e rapidamente hidrolisado, a 2-cloroprocaína (Nesacaine®), é popular como anestésico obstétrico, algumas vezes administrado como anestesia epidural logo antes do parto para controlar a dor.

Um dos metabólitos da procaína é o PABA, um composto necessário para a síntese de purina e de ácidos nucléicos de algumas bactérias. As sulfonamidas antibacterianas são análogos estruturais do PABA que inibem competitivamente a síntese de um metabólito essencial na biossíntese de folato (ver Cap. 31). O excesso de PABA pode reduzir a eficiência das sulfonamidas e, conseqüentemente, exacerbar as infecções bacterianas. Conforme assinalado anteriormente, o PABA é também um alérgeno.

Tetracaína

A tetracaína é um AL com ligação éster, de ação longa e altamente potente. Sua longa duração de ação resulta de sua elevada hidrofobicidade—possui um grupo butila ligado a seu grupo aromático—, permitindo a permanência do fármaco no tecido que circunda um nervo por um longo período. A hidrofobicidade da tetracaína também promove uma interação prolongada com o seu sítio de ligação no canal de sódio, determinando uma maior potência do que a da lidocaína e procaína. A tetracaína é utilizada principalmente na anestesia espinal e tópica. Seu metabolismo efetivo é lento, apesar do potencial de rápida hidrólise pelas esterases, visto que é liberada apenas gradualmente dos tecidos para a corrente sangüínea.

Cocaína

A cocaína, o protótipo e o único AL de ocorrência natural, possui uma ligação éster. Tem potência média (metade daquela da lidocaína) e duração média de ação. A estrutura da cocaína é ligeiramente incomum para os anestésicos locais. Sua amina terciária faz parte de uma estrutura cíclica complexa à qual está fixado um grupo éster secundário.

Os principais usos terapêuticos da cocaína são na anestesia oftálmica e como parte do anestésico tópico TAC (tetracaína, adrenalina, cocaína; ver anteriormente). À semelhança da prilocaína (ver adiante), a cocaína possui acentuada ação vasoconstritora, que resulta da inibição da captação de catecolaminas nas terminações sinápticas do sistema nervoso periférico e sistema nervoso central (ver Cap. 9). A inibição desse sistema de captação também constitui o mecanismo do potencial cardiotóxico pronunciado da cocaína e da “excitação” associada a seu uso. A cardiotoxicidade e a euforia limitam o valor da cocaína como anestésico local.

Anestésicos Locais com Ligação Amida

Lidocaína e Prilocaína

A lidocaína, o AL mais comumente utilizado e que foi administrado no caso de EM, é um fármaco com ligação amida de hidrofobicidade moderada. Sua ação possui início rápido e duração média (cerca de 1-2 horas), com potência moderada. A lidocaína apresenta dois grupos metila no anel aromático, que aumentam a sua hidrofobicidade em relação à procaína e que reduzem a sua velocidade de hidrólise.

A lidocaína possui um valor relativamente baixo de pKa, e uma grande fração do fármaco encontra-se presente na forma neutra em pH fisiológico. Isso resulta em rápida difusão da lidocaína através das membranas e em rápido bloqueio. A duração de ação da lidocaína baseia-se em dois fatores: a sua hidrofobicidade moderada e a ligação amida. A ligação amida impede a degradação do fármaco pelas esterases, e a hidrofobicidade permite ao fármaco permanecer próximo à área de administração (isto é, no tecido local) por muito tempo. A hidrofobicidade também permite que a lidocaína tenha uma ligação mais firme

Farmacologia dos Anestésicos Locais | 143 do que procaína ao sítio de ligação dos AL no canal de sódio, aumentando a sua potência. Os efeitos vasoconstritores da epinefrina co-administrada podem estender significativamente a duração de ação da lidocaína.

A lidocaína é utilizada na anestesia infiltrativa, no bloqueio de nervos periféricos e na anestesia epidural, espinal e tópica. É também administrada como antiarrítmico de classe I. O mecanismo de ação antiarrítmica consiste no bloqueio dos canais de sódio nos miócitos cardíacos. Em virtude de seu metabolismo lento na circulação, a lidocaína é um agente antiarrítmico útil (ver Cap. 18). Os AL com ligação amida mais potente, como a bupivacaína, ligam-se muito firmemente aos canais de sódio cardíacos para atuarem como agentes antiarrítmicos úteis; esses fármacos causam bloqueio de condução ou taquiarritmias (ver adiante).

A lidocaína sofre metabolismo no fígado, onde é inicialmente N-desalquilada por enzimas do citocromo P450 (ver Cap. 4). Subseqüentemente, sofre hidrólise e hidroxilação. Os metabólitos da lidocaína possuem atividade anestésica apenas fraca.

Os efeitos tóxicos da lidocaína manifestam-se principalmente no SNC e no coração. Os efeitos adversos podem incluir sonolência, zumbido, espasmo muscular e até mesmo convulsões. Ocorrem depressão do SNC e cardiotoxicidade com níveis plasmáticos elevados do fármaco.

A prilocaína assemelha-se à lidocaína, exceto que possui atividade vasoconstritora, bem como atividade anestésica local. Como a prilocaína não exige a administração concomitante de epinefrina para prolongar a sua duração de ação, esse fármaco constitui uma boa escolha para pacientes nos quais a epinefrina está contra-indicada.

Bupivacaína

A bupivacaína é um AL com ligação amida de longa duração de ação. É altamente hidrofóbica (e, portanto, altamente potente) em decorrência de um grupo butila fixado ao nitrogênio terciário. A bupivacaína diluída, administrada como anestesia epidural, tem mais efeito sobre a nocicepção do que sobre a atividade locomotora. Essa propriedade, somada à longa duração de ação e à alta potência do fármaco, torna a bupivacaína útil no bloqueio espinal, epidural e de nervos periféricos, bem como na anestesia infiltrativa. A bupivacaína é metabolizada no fígado, onde sofre N-desalquilação por enzimas do citocromo P450. Tem sido amplamente utilizada em baixas concentrações para anestesia no trabalho de parto e no pós-operatório, visto que proporciona 2-3 horas de alívio da dor sem o bloqueio motor imobilizante. Entretanto, devido à sua cardiotoxicidade em concentrações mais altas, a bupivacaína não é mais utilizada com tanta freqüência para esses propósitos. (O fármaco bloqueia os canais de sódio do miócito cardíaco durante a sístole, porém é muito lento para dissociar-se durante a diástole. Em conseqüência, pode deflagrar arritmias através da promoção de vias de reentrada.)

Como a bupivacaína contém um centro quiral, ela ocorre numa mistura racêmica de enantiômeros R e enantiômeros S especulares. Os enantiômeros R e S possuem afinidades diferentes pelo canal de sódio e, conseqüentemente, diferentes efeitos cardiovasculares. O enantiômero S foi separado e comercializado como levobupivacaína, mais segura e menos cardiotóxica, assim como o seu correspondente estruturalmente homólogo, a ropivacaína.

Articaína

A articaína é um AL com ligação amida que foi aprovado para uso clínico nos Estados Unidos em 2000. Juntamente com a prilocaína, a articaína é singular entre os anestésicos locais, em virtude de seu grupo amina secundário. (Praticamente todos os outros AL possuem um grupo amina terciário.) A articaína também é estruturalmente singular, visto que contém um grupo éster ligado a um anel tiofeno; a presença do grupo éster significa que a articaína pode ser parcialmente metabolizada no plasma pelas colinesterases, assim como no fígado. O seu rápido metabolismo no plasma pode minimizar a toxicidade potencial da articaína. A articaína é atualmente utilizada em odontologia, mas poderá ter aplicações adicionais com a realização de mais estudos sobre as suas propriedades clínicas.

A EMLA (Mistura Eutética de Anestésico Local) é uma combinação de lidocaína e prilocaína administrada topicamente como creme ou emplastro. A EMLA é clinicamente útil, visto que possui uma maior concentração de anestésico local por gota em contato com a pele do que as preparações tópicas convencionais. Mostra-se efetiva em diversas situações, incluindo função venosa, canulação arterial, punção lombar e procedimentos dentários, particularmente em crianças que têm pavor da dor das injeções.

n Conclusão e Perspectivas Futuras

Os anestésicos locais são vitais para a prática da medicina e da cirurgia, visto que são capazes de produzir bloqueio regional da sensação da dor. Suas ações clínicas envolvem o bloqueio dos neurônios de dor, denominados nociceptores. Os nociceptores são neurônios aferentes cujos axônios são classificados em fibras A ou C. Os anestésicos locais bloqueiam todos os tipos de fibras nervosas que percorrem os nervos periféricos, incluindo as fibras dos nociceptores, bloqueando os canais de sódio regulados por voltagem nas membranas neuronais. Os AL atuam sobre os canais de sódio a partir do lado citoplasmático da membrana.

Em geral, os anestésicos locais possuem um grupo aromático ligado a uma amina ionizável através de uma ligação éster ou amida. Essa estrutura é comum a quase todos os anestésicos locais e contribui para sua função. Tanto a hidrofobicidade, que é atribuível, em grande parte, ao anel aromático e seus substituintes, quanto a ionizabilidade (pKa) da amina determinam a potência dos AL e a cinética da ação anestésica local. As moléculas com valores de pKa de 8-10 (bases fracas) são as mais efetivas como anestésicos locais. A forma neutra pode atravessar as membranas, alcançando o sítio de ligação dos AL no canal de sódio, enquanto a forma protonada está disponível para ligar-se com alta afinidade ao sítio-alvo.

O canal de sódio ocorre em três estados: aberto, inativado e em repouso. Existem também várias formas “fechadas” transitórias entre os estados de repouso e aberto. Os anestésicos locais ligam-se fortemente às conformações fechada, aberta e inativada do canal de sódio. Essa ligação firme inibe o retorno do canal ao estado de repouso, prolonga o período refratário e inibe a transmissão de potenciais de ação.

Os anestésicos locais parecem ter efeitos além da inibição dos canais de sódio nas fibras nervosas. Alguns desses efeitos auxiliares representam uma promessa terapêutica e podem levar potencialmente a outras indicações dos AL. Por exemplo, foi relatado que os AL afetam a cicatrização de feridas, a trombose, a lesão cerebral induzida por hipoxia/isquemia e a hiperatividade brônquica. Os AL também estão sendo pesquisados para uso no manejo da dor crônica e neuropática, como aquela observada em pacientes com neuropatia diabética, neuralgia pósherpética, queimaduras, câncer e acidente vascular cerebral. O desenvolvimento de AL de ação ultralonga (cujos efeitos podem estender-se por vários dias) continua sendo investigado; esses estudos envolvem a alteração da estrutura dos AL em nível molecular, o uso de variedade de sistemas de liberação do fármaco e a descoberta de diferentes classes de bloqueadores do impulso neuronal.

O efeito potencial dos AL sobre a resposta inflamatória representa uma área muito interessante de pesquisa. Foi constatado que os AL inibem o recrutamento e a função dos granulócitos polimorfonucleares (PMN). Como os PMN não expressam canais de sódio, o mecanismo de inibição provavelmente difere do mecanismo de anestesia induzida pelos AL. Estudos preliminares verificaram que os AL afetam várias etapas da inflamação, incluindo a liberação de citocinas, a migração de PMN no local de lesão, e o seu acúmulo neste local e a liberação de radicais livres. No momento atual, estão sendo investigadas aplicações a doenças nas quais a resposta inflamatória é hiperativa — como a síndrome de angústia respiratória aguda (SARA), a doença intestinal inflamatória e o infarto do miocárdio e lesão de reperfusão.

n Leituras Sugeridas

Cousins MJ, Bridenbaugh PO. Neural blockade. 3rd ed. New York:

Lippincott-Raven; 1998. (Texto detalhado mas de leitura agradável. Uma boa referência para os conceitos apresentados neste capítulo.)

McLure HA, Rubin AP. Review of local anaesthetic agents. Minerva

Anestesiol 2005;71:59–74. (Discussão clara de conceitos gerais e agentes específicos.)

Strichartz GR, Berde CB. Local anesthetics. In: Miller RD, et al, eds.

Millers anesthesia. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone; 2005. (Resumo dos mecanismos e, principalmente, das aplicações clínicas dos anestésicos locais.)

Ulbricht W. Sodium channel inactivation: molecular determinants and modulation. Physiol Rev 2005;85:1271–1301. (Excelente revisão técnica.)

Yanagidate F, Strichartz G. Local anesthetics. In: Stein C, ed. Analgesia: handbook of experimental pharmacology, vol. 177. Berlin: Springer-Verlag; 2006. (Revisão detalhada e complexa para os leitores que desejam conhecimentos mais profundos sobre os anestésicos locais.)

(Parte 5 de 6)

Comentários