Farmacologia dos anestésicos gerais

Farmacologia dos anestésicos gerais

(Parte 2 de 10)

A potência de um anestésico pode ser prevista a partir de suas características físico-químicas. O previsor mais fidedigno foi a solubilidade do anestésico em azeite de oliva (ou em outro solvente lipofílico, como o octanol), indicado pelo coeficiente de partição óleo/gás, (óleo/gás) (Boxe 15.2). Especificamente, a potência de um anestésico é diretamente proporcional à sua lipossolubilidade. Ou seja, quando o (óleo/gás) aumenta, a CAM diminui.

A relação entre CAM e (óleo/gás) é tal que a CAM multiplicada pelo (óleo/gás) é quase constante, seja qual for a identidade do anestésico. Como a multiplicação do coeficiente de partição pela pressão parcial determina a concentração do anestésico (Boxe 15.2), isso equivale a dizer que, em CAM igual a 1, a concentração do anestésico em um solvente lipofílico (como o azeite de oliva) é quase constante para todos os anestésicos. Assim, a CAM, que varia com a identidade do anestésico, é, na verdade, a pressão parcial necessária para obter uma concentração específica do anestésico em um meio lipofílico, como as duplas camadas lipídicas no SNC. Essa correlação,

BOXE 15.1 Pressão Parcial Versus Concentração

A pressão parcial do gás A em uma mistura de gases é a parte da pressão total representada pelo gás A. Nos gases ideais, a pressão parcial do gás A é calculada multiplicando-se a pressão total pela fração molar de A na mistura (isto é, a fração de moléculas na mistura representada pelo gás A). A concentração de gás A na mistura ([A]mistura) é o número de moles de gás A (nA) dividido pelo volume (V); [A] mistura também pode ser calculada pela equação do gás ideal dividindo-se a pressão parcial do gás A (PA) pela temperatura (T) e a constante universal dos gases (R).

[A]mistura = nA/V = PA/RT

Os anestésicos inalatórios dissolvem-se nos tecidos do corpo, como o sangue e o encéfalo. A pressão parcial de um gás dissolvido em um líquido é igual à pressão parcial do gás livre em equilíbrio com aquele líquido. No caso dos gases, as pressões parciais são convenientes porque as pressões parciais em todos os compartimentos são iguais em equilíbrio. Isso é verdade, não importa se os compartimentos contêm o gás na forma gasosa (alvéolos) ou dissolvida (tecidos). Em contrapartida, as concentrações nos diferentes compartimentos não serão iguais em equilíbrio. Para converter a pressão parcial de um gás dissolvido em sua concentração no solvente, a pressão parcial é multiplicada por uma medida da solubilidade conhecida como coeficiente de partição solvente/gás.

QUADRO 15.1 Propriedades dos Anestésicos Inalados COEFICIENTES DE PARTIÇÃO SOLVENTE/GÁSCONCENTRAÇÃO EM ÓLEO A 1 CAM

ANESTÉSICOCAM (atm) (óleo/gás)

(L L atm) (sangue/gás)

Óxido nitroso Desflurano Sevoflurano Éter dietílico Enflurano Isoflurano Halotano

1,01 0,06 0,02 0,019 0,0168 0,0114 0,07

0,47 0,45 0,65 12 1,8 1,4 2,3

Os anestésicos inalatórios usados com freqüência são listados em ordem crescente de potência (ou decrescente de CAM). Também são listados os importantes coeficientes de partição solvente/gás (óleo/gás) e (sangue/gás). O (óleo/gás) define a potência do anestésico (quanto maior, mais potente), ao passo que o (sangue/gás) define a taxa de indução e recuperação da anestesia (quanto menor, mais rápido). O produto do (óleo/gás) pela CAM para esses anestésicos tem um valor bastante constante de 1,3 L L (com um desvio padrão de 0,27). Isso é uma ilustração da Regra de Meyer-Overton; outra ilustração da regra é mostrada na Fig. 15.3. Observe também a tendência geral de anestésicos com maior (óleo/gás) apresentarem maior (sangue/gás); isso significa que freqüentemente há um equilíbrio entre potência e velocidade de indução dos anestésicos inalatórios. As estruturas desses agentes são mostradas na Fig. 15.14.

— que tem uma CAM de 0,0114 atm — é muito mais potente do que o óxido nitroso — que tem uma CAM de 1,01 atm (Quadro 15.1).

A abolição da resposta a estímulos muito nocivos, como a entubação endotraqueal, requer uma pressão parcial de anestésico maior do que a necessária para a perda de resposta a uma incisão cirúrgica (Fig. 15.2). Pressões parciais ainda maiores de anestésico causam depressão bulbar. Em geral, porém, os anestésicos têm curvas dose-resposta íngremes e baixos índices terapêuticos, definidos como a razão entre a DL50 (a pressão parcial que é letal em 50% das pessoas) e a CAM (que é análoga à DE50; ver Cap. 2). Além disso, a variabilidade de

220 | Capítulo Quinze

DL50CAM100

Insensível à compressão do trapézio

Insensível à incisão cutânea

Insensível à entubação

Parada cardíaca cada critério de avaliação

Pressão parcial alveolar de isoflurano (atm) 0

Fig. 15.2 Curvas de dose-resposta do isoflurano para vários critérios de avaliação. Essas curvas indicam a percentagem de pacientes que apresentam os critérios de avaliação de insensibilidade a um conjunto de estímulos e de parada cardíaca à medida que aumenta a pressão parcial alveolar do isoflurano. Observe que as curvas de dose-resposta são muito íngremes, sobretudo com estímulos leves, e que são necessárias pressões parciais maiores para que não haja resposta a estímulos mais fortes. No exemplo mostrado, a ausência de resposta à entubação em 50% dos pacientes requer quase 0,02 atm de isoflurano, ao passo que a ausência de resposta à compressão do músculo trapézio requer apenas 0,008 atm. A CAM é definida como a pressão parcial alveolar em que 50% dos pacientes não respondem à incisão da pele. O índice terapêutico é definido como a DL dividida pela CAM. A curva teórica da parada cardíaca é derivada de um conhecido índice terapêutico de aproximadamente 4 para o isoflurano. Por conseguinte, o anestesiologista deve monitorar com cuidado cada paciente para alcançar o efeito desejado e evitar a depressão cardíaca.

conhecida como Regra de Meyer-Overton, admite no mínimo cinco ordens de magnitude da potência anestésica (Fig. 15.3). A constante que representa a concentração de anestésico em

CAM igual a 1 é 1,3 L de gás por litro de óleo (Lgás/Lóleo), ou 0,05 M após divisão pelo volume de um mole (ver Boxe 15.2).

Assim, caso se conheça o coeficiente de partição óleo/gás de um anestésico, é possível estimar sua CAM a partir da seguinte equação (ver também Quadro 15.1):

O modelo cardiopulmonar da absorção de anestésico dos alvéolos para a circulação e da distribuição do anestésico da circulação para os tecidos permite determinar a velocidade de aumento da pressão parcial do anestésico no SNC. O anestesiologista deve circular no pequeno espaço entre permitir que um paciente desperte e causar depressão bulbar, prevendo os efeitos de várias respostas fisiológicas e doenças sobre a profundidade da anestesia. Por exemplo, o conhecimento das características de distribuição dos anestésicos permitiu que o Dr. Snow respondesse apropriada-

mente à hipotensão de Matthew mediante redução da PI do isoflurano sem que houvesse correção excessiva, que levaria o paciente a despertar.

O anestesiologista também deve conhecer as diferentes farmacocinéticas dos anestésicos. As características farmacocinéticas de um anestésico geral ideal seriam tais que o anestésico proporcionaria indução rápida e agradável de anestesia cirúrgica, seguida por recuperação suave e rápida

Xenônio

Ciclopropano

Éter dietílicoIsoflurano Enflurano Halotano

Metoxiflurano Tiometoxiflurano

Óxido nitroso Nitrogênio

Potência (1/atm)

Fig. 15.3 A Regra de Meyer-Overton. As moléculas com um maior coeficiente de partição óleo/gás [ (óleo/gás)] são anestésicos gerais mais potentes. Este gráfico log-log mostra a correlação muito estreita entre lipossolubilidade, (óleo/gás), e a potência do anestésico em cinco ordens de magnitude. Observe que mesmo gases como xenônio e nitrogênio podem agir como anestésicos gerais quando respirados em pressões parciais suficientemente altas. A equação que descreve a linha é: Potência = (óleo/gás)/1,3. Lembrese de que Potência = 1/CAM.

para um estado completamente funcional e consciente. A farmacocinética de agentes individuais é discutida adiante; esta seção analisa os princípios gerais do modelo de absorção, que usa a fisiologia respiratória e cardiovascular básica para prever a farmacocinética dos anestésicos inalados. Como discutido adiante, o modelo de absorção depende de cálculo

Farmacologia dos Anestésicos Gerais | 221

O coeficiente de partição solvente/gás, (solvente/gás), define a solubilidade de um gás em um solvente ou, em outras palavras, como o gás é “distribuído” entre o estado gasoso e a solução. Mais especificamente, o (solvente/gás) é a razão entre a quantidade de gás dissolvido em um determinado volume de solvente e a quantidade de gás livre que ocuparia o mesmo volume, em condições de temperatura (25°C) e pressão (1,0 atm) padronizadas (CNTP). O solvente pode ser azeite de oliva, sangue ou tecido encefálico, por exemplo.

As quantidades dissolvidas de gás costumam ser fornecidas não em termos de moles, mas em termos do volume que o gás ocuparia em CNTP no estado gasoso. Lembre-se de que para converter moles em litros em CNTP, multiplica-se pelo volume de um mole de gás a 25°C e 1,0 atm (isto é, por 24,5 L/mol). Assim, o (solvente/gás) é o número de litros de gás que serão dissolvidos em um litro de solvente por atmosfera de pressão parcial. [Observe que as unidades do (solvente/gás) são Lgás Lsolvente–1 atm–1, ou apenas atm–1.] Para um determinado solvente, um gás com um maior

(solvente/gás) é mais solúvel naquele solvente. Por exemplo, o éter dietílico tem um (sangue/gás) aproximado de 12 Léter dietílico

Lsangue–1 atm–1, portanto o éter dietílico é relativamente solúvel no sangue. Por outro lado, o óxido nitroso tem um (sangue/gás) aproximado de 0,47 Lóxido nitroso Lsangue–1 atm–1, assim o óxido nitroso é relativamente insolúvel no sangue (ver exemplos no Quadro 15.1 e na Fig. 15.8).

Da mesma forma, um gás pode ter diferentes solubilidades em diferentes solventes. Os solventes ou tecidos em que um gás tem um grande coeficiente de partição (alta solubilidade) dissolvem grandes quantidades do gás a uma determinada pressão parcial, resultando em alta concentração do gás naquele solvente ou tecido. Assim, é preciso transferir grandes quantidades de gás para que haja mudança significativa da pressão parcial. Em contrapartida, os solventes ou tecidos em que um gás tem pequeno coeficiente de partição (baixa solubilidade) dissolvem apenas pequenas

BOXE 15.2 Coeficientes de Partição quantidades do gás a uma determinada pressão parcial. Nesse caso, a transferência de uma pequena quantidade do gás modificará bastante a pressão parcial (Fig. 15.8). A qualquer pressão parcial, a lei de Henry para soluções diluídas permite calcular a concentração do gás A em um solvente ([A]solução) a partir do (solvente/gás). A pressão parcial é multiplicada pelo coeficiente de partição para calcular a concentração em termos de

Lgás por Lsolvente. O resultado é dividido pelo volume de um mole de gás a 25°C a 1,0 atm (24,5 L/mol) para calcular a concentração molar.

[A]solução = Psolvente (solvente/gás) {em termos de Lgás/Lsolvente} = Psolvente (solvente/gás)/(24,5 L/mol) {em termos de molgás/Lsolvente}

Por exemplo, como o (sangue/gás) do óxido nitroso é 0,47

Lóxido nitroso Lsangue–1 atm–1, se a pressão parcial do óxido nitroso no sangue for de 0,50 atm, a concentração é de 0,50 atm 0,47

Lóxido nitroso Lsangue–1 atm–1 = 0,24 Lóxido nitroso Lsangue–1 atm–1 ou 9,6 mM (após dividir por 24,5 L/mol). Deve-se observar também que a duplicação da pressão parcial duplica a concentração.

Um coeficiente de partição também pode ser definido para a distribuição de um gás entre dois solventes. Por exemplo, o coeficiente de partição tecido/sangue, (tecido/sangue), é a razão entre a concentração molar de gás no tecido ([A]tecido) e a concentração molar de gás no sangue ([A]sangue) em equilíbrio (observe que esse coeficiente não tem unidade). A partir da equação prévia que definiu concentração e do fato de que as pressões parciais são iguais em equilíbrio, conclui-se que

(Parte 2 de 10)

Comentários