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Farmacologia dos anestésicos gerais, Notas de estudo de Farmacologia

FARMACOLOGIA DOS ANESTÉSICOS GERAIS

Tipologia: Notas de estudo

2010
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Compartilhado em 10/08/2010

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Baixe Farmacologia dos anestésicos gerais e outras Notas de estudo em PDF para Farmacologia, somente na Docsity! 15 Farmacologia dos Anestésicos Gerais Jacob Wouden e Keith W. Miller Introdução Caso Farmacodinâmica dos Anestésicos Inalatórios A Concentração Alveolar Mínima (CAM) Índices Terapêuticos e Analgésicos A Regra de Meyer-Overton Farmacocinética dos Anestésicos Inalatórios Conceitos da Fisiologia Respiratória Equilíbrio Local Equilíbrio Global O Modelo de Absorção Equilbrio entre a Pressão Parcial Alveolar e a Pressão Parcial Inspirada Equilbrio entre a Pressão Parcial nos Tecidos e a Pressão Parcial Alveolar A Etapa Limitante da Taxa Aplicações do Modelo de Absorção Efeitos das Alterações Ventilatórias Efeitos das Alterações no Débito Cardíaco Efeitos da Idade Efeitos dos Estados Anormais Controle da Indução Recuperação Farmacologia dos Anestésicos Gerais e Adjuvantes Anestésicos Inalatórios Anestésicos Intravenosos Fármacos Adjuvantes Anestesia Balanceada Mecanismo de Ação dos Anestésicos Gerais A Regra de Meyer-Overton e a Hipótese de Lipossolubilidade Efeitos sobre os Canais lônicos Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas Apêndice A: Abreviaturas e Símbolos Apêndice B: Equações INTRODUÇÃO Antes da descoberta dos anestésicos gerais, a dor e o choque reduziam muito a possibilidade de intervenção cirúrgica. Houve grande redução da mortalidade pós-operatória após a primeira demonstração pública do uso de éter dietílico no Massachu- setts General Hospital em 1846. Desde então, a administração de substâncias para a indução e a manutenção da anestesia tornon-se uma especialidade médica separada. O anestesiolo- gista moderno é responsável por todos os aspectos da saúde do paciente durante a cirurgia. Como parte desse processo, o anestesiologista controla a profundidade da anestesia e mantém o equilíbrio homeostático com um arsenal de anestésicos inala- tórios e intravenosos, além de muitos fármacos adjuvantes. Os anestésicos gerais induzem a depressão generalizada e reversível do sistema nervoso central (SNC). A anestesia geral provoca a perda da percepção de todas as sensações. O estado anestésico inclui perda da consciência, amnésia e imobilidade (ausência de resposta a estímulos nocivos), mas não necessaria- mente analgesia completa. Outros efeitos desejáveis provoca- dos pelos anestésicos ou adjuvantes durante a cirurgia incluem relaxamento muscular, perda dos reflexos autônomos, analgesia e ansiólise. Todos esses efeitos facilitam a execução segura e indolor do procedimento; alguns efeitos são mais importantes em certos tipos de cirurgia do que outros. Por exemplo, a cirur- gia abdominal requer relaxamento quase total dos músculos abdominais, ao passo que a nenrocirurgia costuma demandar anestesia leve, que possa ser interrompida rapidamente quando o neurocirurgião precisar avaliar a capacidade do paciente de responder a comandos. A estrutura deste capítulo permite compreender a farmacodi- nâmica e a farmacocinética dos anestésicos gerais no contexto das variáveis fisiológicas e fisiopatológicas. Após apresentar a farmacologia de agentes específicos e como alcançar uma anes- tesia balanceada, o capítulo analisa os conhecimentos atuais sobre o mecanismo de ação dos anestésicos gerais. Matthew tem 7 anos, pesa 20 kg e vem sendo submetido a poli- quimioterapia para tratamento de um osteossarcoma agressivo no fêmur direito. Agora chegou o momento da ressecção cinúrgi * 20h (véspera da cirurgia): Dr. Snow, o anestesiologista, trar quiliza o paciente e recorda a importância do jejum após a meia-noite para evitar aspiração do conteúdo gástrico durante nestesia ger * 6h30: Matthew agarra-se à mãe e está ansioso, debilitado e com um pouco de dor. Os sinais vitais são estáveis com pulso acelerado de 120 e pressão arterial de 110/75. Administra-se uma dose oral de midazolam (um benzodiazepínico; ver Cap. 218 | capítulo Quinze 11) para aliviar a ansiedade e permitir que Matthew se separe dos pais. * 7h: O Dr. Snow injeta uma pequena quantidade de lidocaína no tecido subcutâneo (um anestésico local; ver Cap. 10) antes de inserir um cateter intravenoso (que ele esconde cuidadosa- mente de Matthew até o último momento). Através do cateter, o Dr. Snow administra uma infusão de sulfato de morfina (um opióide; ver Cap. 16) para produzir analgesia. * 7h30:0 Dr. Snow induz rapidamente a anestesia com um bolo intravenoso de 60 mg (3 mg/kg) de tiopental (um barbitúrico; ver Cap. 11). Em 45 segundos, Matthew está em estado de anestesia profunda. O médico acrescenta uma dose intravenosa de succinilcolina (um relaxante muscular despolarizante; ver Cap. 8) para facilitar a entubação e inicia respiração artificial. * 7h32: Uma mistui is inalatórios, contendo e oxigênio a 48%, é administrada por meio do ventilador para manter a anestesia. * 7h50: Matthew não responde, nem por movimento nem por aumento do tônus simpático (p. ex. aumento da frequên- cia cardíaca, aumento da pressão arterial), à primeira incisão cirúrgica. * 8h20:0 Dr. Snow nota sobressaltado que o pulso de Matthew caiu para 55 e a pressão arterial para 85/45. Autocensurando- se por ter esquecido de diminuir a pressão parcial inspirada do anestésico quando sua pressão parcial no sangue venoso misto aumentou, ele reduz o nível de isoflurano inspirado para 0,8% enquanto mantém o nível de óxido nitroso em 50%. O pulso e a pressão arterial de Matthew voltam ao normal em 15 minutos. * 12h35: Após uma longa cirurgia, o Dr. Snow interrompe a admi- nistração de isoflurano e óxido nitroso e passa a administrar oxigênio puro durante alguns minutos. * 12h45: Em menos de 10 minutos, Matthew está respiran- do espontaneamente e pode responder a perguntas, embora ainda esteja pouco atordoado. Os pais de Matthew estão aliviados por vê-lo desperto e alerta após mais de 5 horas de anestesia. QUESTÕES E 1. O que determina a taxa de indução e recuperação da anes- tesia? Quais as diferenças entre crianças e adultos? Por que é necessário reduzir a pressão parcial inspirada de isoflurano alguns minutos após o início do procedimento (o que inicialmente o Dr. Snow esqueceu)? » Quais são as vantagens de usar uma mistura de dois anes- tésicos (nesse exemplo, óxido nitroso e isoflurano) em vez de apenas um deles? . Por que o Dr. Snow administrou oxigênio puro durante alguns minutos após a interrupção do anestésico? E2. FARMACODINÂMICA DOS ANESTÉSICOS INALATÓRIOS Os anestésicos gerais são bem distribuídos em todas as partes do corpo, havendo maior concentração no tecido adiposo. O SNC é o principal local de ação dos anestésicos. O mais provável é que a perda da consciência e a amnésia sejam decorrentes da ação supra-espinhal (isto é, no tronco encefálico, mesencéfalo e córtex cerebral), e a imobilidade em resposta a estímulos nocivos seja causada por depressão das vias sensoriais e moto- ras supra-espinhais e espinhais. Os anestésicos gerais agem de Vigília Vigília Estádio |: Analgesia = Analgesia (depende do agente) = Amnésia = Euforia Estádio Il: Excitação o da anestesia = Excitação = Delirium = Comportamento combativo Aprofundamento da anestesia Recupera Estádio Ill: Anestesia Cirúrgica = Inconsciência = Respiração regular = Diminuição do movimento ocular v Estádio IV: Depressão Bulbar Conclusão da cirurgia Iniciar cirurgia = Parada respiratória = Depressão e parada cardíaca = Ausência de movimento ocular Fig. 15.1 Os estádios da anestesia. O estado de aprofundamento da anestesia pode ser dividido em quatro estádios, baseados em observações com o éter dietílico. A analgesia do estádio | é variável e depende do anestésico específico. Com indução rápida, o paciente passa rapidamente pela indesejável fase de “excitação” (estádio 11). A cirurgia geralmente é realizada no estádio II. O anestesiologista deve ter cuidado para evitar o estádio IV, que começa com parada respiratória. A parada cardíaca ocorre mais tarde no estádio IV. Durante a recuperação da anestesia, o paciente passa por esses estádios na ordem inversa. forma diferente nas diversas partes do SNC, dando origem aos estádios clássicos observados com o aprofundamento do plano anestésico (Fig. 15.1). A CONCENTRAÇÃO ALVEOLAR MÍNIMA (CAM) O anestesiologista, para controlar a profundidade da anestesia, deve regular com muita precisão o nível de anestésico no SNC. Esse nível é indicado pela pressão parcial do anestésico no SNC, também chamada de pressão parcial no SNC, Psyc. (Ver no Boxe 15.1 uma análise das pressões parciais comparadas às concentrações e, no Apêndice A, um glossário de abreviaturas e símbolos.) O anestesiolo gista mantém a Psxc dentro da faixa desejada variando a pressão parcial inspirada, P, Como não é possível monitorar diretamente a P.yc, costuma-se calculá-la a partir da pressão parcial alveolar, P,, A pressão parcial alveo- lar é útil como substituta da Povo, porque a Povo acompanha a P,, com apenas um pequeno retardo (ver adiante). A P,, pode ser medida diretamente como a pressão parcial do anestésico no gás expirado final, quando o espaço morto não contribui mais para o gás expirado. A pressão parcial alveolar que resulta na anestesia mais leve possível é denominada concentração alveolar mínima (CAM). Especificamente, a CAM é a pressão parcial alveolar que extingue o movimento em resposta a uma incisão cirár- gica em 50% dos pacientes. A potência de um anestésico está inversamente relacionada à sua CAM. Se a CAM é pequena, a potência é alta, e uma pressão parcial relativamente baixa será suficiente para causar anestesia. Por exemplo, o isoflurano 221 Farmacologia dos Anestésicos Gerais 1 BOXE 15.2 Coeficientes de Partição O coeficiente de partição solvente/gás, Msolvente/gás), define a solubilidade de um gás em um solvente ou, em outras palavras, como o gás é “distribuído” entre o estado gasoso e a solução. Mais especificamente, o Msolvente/gás) é a razão entre a quantidade de gás dissolvido em um determinado volume de solvente e a quantidade de gás livre que ocuparia o mesmo volume, em condições de temperatura (25ºC) e pressão (1,0 atm) padronizadas (CNTP). O solvente pode ser azeite de oliva, sangue ou tecido encefálico, por exemplo. As quantidades dissolvidas de gás costumam ser fornecidas não em termos de moles, mas em termos do volume que o gás ocuparia em CNTPno estado gasoso. Lembre-se deque para converter moles em litros em CNTP, multiplica-se pelo volume de um mole de gás a 25ºCe 1,0 atm (isto é, por 24,5 L/mol). Assim, o Msolvente/gás) é o número de litros de gás que serão dissolvidos em um litro de solvente por atmosfera de pressão parcial. [Observe que as unidades do Msolvente/gás) são La Lava! atm'!, ou apenas atm!) Para um determinado solvente, um gás com um maior Msolvente/gás) é mais solúvel naquele solvente, Por exemplo, o éter dietílico tem um N(sangue/gás) aproximado de 12 Lu, suis Lose! atm”, portanto o éter dietílico é relativamente solúvel no sangue. Por ontro lado, o óxido nitroso tem um A(sangue/gás) aproximado de 0,47 Ligo nuns Lavzuc! atm”), assim o óxido nitroso é relativamente insolúvel no sangue (ver exemplos no Quadro 15.1 e na Fig. 15.8). Da mesma forma, um gás pode ter diferentes solubilidades em diferentes solventes. Os solventes ou tecidos em que um gás tem um grande coeficiente de partição (alta solubilidade) dissolvem grandes quantidades do gás a uma determinada pressão parcial, resultando em alta concentração do gás naquele solvente ou tecido. Assim, é preciso transferir grandes quantidades de gás para que haja mudança significativa da pressão parcial. Em contrapartida, os solventes ou tecidos em que um gás tem pequeno coeficiente de partição (baixa solubilidade) dissolvem apenas pequenas quantidades do gás a uma determinada pressão parcial. Nesse caso, a transferência de uma pequena quantidade do gás modificará bastante a pressão parcial (Fig. 15.8). A qualquer pressão parcial, a lei de Henry para soluções diluídas permite calcular a concentração do gás A em um solvente ([A), ço) a partir do Msolvente/gás). A pressão parcial é multiplicada pelo coeficiente de partição para calenlar a concentração em termos de La por Lou: O resultado é dividido pelo volume de um mole de gása 25ºCa 1,0 atm (24,5 L/mol) para calcular a concentração molar. [A], Pocue X Msolvente/gás) (em termos de L,/Ljeue) Poojveso X Msolvente/gás)/(24,5 L/mol) (em termos de mol/L neu) solução, Por exemplo, como o A(sangue/gás) do óxido nitroso é 0,47 Loo vias Lusguc! atm, se à pressão parcial do óxido nitroso no sangue for de 0,50 atm, a concentração é de 0,50 atm X 0,47 Loco suco Loygeo! atm! = 0,24 Loco soa Laypeo! atm”! ou 9,6 mM (após dividir por 24,5 L/mol). Deve-se observar também que a duplicação da pressão parcial duplica a concentração. Um coeficiente de partição também pode ser definido para a distribuição de um gás entre dois solventes. Por exemplo, o coeficiente de partição tecido/sangue, Mtecido/sangue), é a razão entre à concentração molar de gás no tecido ([AJww) é a concentração molar de gás no sangue ([AJuso) em equilíbrio (observe que esse coeficiente não tem unidade). A partir da equação prévia que definiu concentração e do fato de que as pressões parciais são iguais em equilíbrio, conclui-se que Atecido/gás) = [Aa/LAI ge = Atecido/gás)/Msangue/gás) do tempo necessário para o equilíbrio das pressões parciais do anestésico nos tecidos com a pressão parcial inspirada do anestésico. CONCEITOS DE FISIOLOGIA RESPIRATÓRIA Equilíbrio Local Durante a anestesia geral, o paciente respira, espontaneamente ou através de um ventilador, um anestésico ou uma mistura de anestésicos junto com oxigênio e/ou ar normal. Quando o gás anestésico chega aos alvéolos, deve difundir-se através do epitélio respiratório para o leito capilar alveolar. De acordo com a lei de Fick, a taxa de difusão do gás através de uma lâmina de tecido segundo seu gradiente de pressão parcial é proporcional à área do tecido e à diferença de pressão parcial entre os dois lados e inversamente proporcional à espessura da lâmina: Taxa de difusão = D X (A/l) X AP Equação 15.2 onde D = constante de difusão; A = área de superfície; | = espessura; AP = diferença de pressão parcial. Um princípio evidente a partir da Lei de Fick é que o equi- líbrio da pressão parcial do gás, e não sua concentração, deter- mina a forma de equilíbrio através de uma lâmina. Assim, em equilíbrio (isto é, quando a taxa final de difusão é iguala zero), a pressão parcial nos dois compartimentos é igual, embora a concentração nos dois compartimentos possa ser diferente. Com sua enorme área de superfície alveolar (75 m?, ou quase metade de uma quadra de tênis) e epitélio fino (0,3 tum, que é menor do que 1/20 do diâmetro de uma hemácia), o pulmão otimiza a velocidade de difusão do gás. Consegiientemente, a pressão parcial alveolar P,, e a pressão parcial arterial sistêmica P,, São quase sempre iguais. (Em indivíduos normais, pequenos graus de transferência fisiológica mantêm a P,, um ponco abai- xo da P,,) Usando os pulmões como sistema de absorção dos anestésicos inalatórios, os anestesiologistas tiram vantagem do sistema usado pelo corpo para absorção de oxigênio. Da mesma forma, os leitos capilares teciduais desenvol- veram-se para distribuir oxigênio rapidamente para todas as células do corpo. As distâncias entre as arteríolas são pequenas, e as vias de difusão são da ordem de uma célula de diâmetro. Consegiientemente, a pressão parcial arterial de um anestési- co geral pode equilibrar-se completamente com os tecidos no 222 | capítulo Quinze tempo necessário para que o sangue atravesse o leito capilar. Da mesma forma, a pressão parcial nas vênulas pós-capilares Pesa é igual à pressão parcial no tecido Pu Outra forma de enunciar a conclusão acima é que a transferência de anestésico nos pulmões e nos tecidos é limitada pela perjisão, e não pela difusão. Como a perfusão limita a taxa, o aumento da taxa de difusão (porex. usando um anestésico de menor peso molecular) não aumentará, por si só, a taxa de indução da anestesia. Equilíbrio Global Se um anestésico for inspirado por um período suficiente, haverá equilíbrio com a mesma pressão parcial (igual à P) em todos os compartimentos do corpo. Esse equilíbrio global pode ser dividido em uma série de equilíbrios de pressão parcial entre cada compartimento sucessivo e o influxo de anestésico. No caso dos tecidos, o fluxo que chega é o fluxo sangiiíneo arterial, com pressão parcial quase igual à P,, No caso dos alvéolos, o fluxo de chegada é a ventilação alveolar com pressão parcial P, A constante de tempo 7 descreve a velocidade com que a pressão parcial em um compartimento aproxima-se da pressão no fluxo de entrada. Especificamente, 7 é o tempo necessário para que se alcance 63% do equilíbrio. A constante de tempo é con- veniente porque pode ser calculada dividindo-se a capacidade volumétrica do compartimento (em relação ao meio de distribui- ção; ver adiante) pela taxa de fluxo. Em outras palavras, quando um volume de fluxo igual à capacidade de um compartimento atravessou aquele compartimento, a pressão parcial do anestésico no compartimento (isto é, nos tecidos on alvéolos) será corres- pondente a 63% da pressão parcial no fluxo de entrada (isto é, no fluxo sangiiíno arterial ou ventilação alveolar, respectivamente). O equilíbrio é de 95% após três constantes de tempo. 7 = Capacidade Volumétrica/Taxa de Fluxo Equação 15.3 Prompanimeno = Phuso [1 — e] Equação 15.4 onde t = tempo decorrido. Essas equações descrevem o que deve ter sentido intuitivo: o equilíbrio entre a pressão parcial do compartimento e o fluxo de entrada ocorre mais rapidamente (isto é, a constante de tempo é menor) quando o influxo é maior ou quando a capacidade do compartimento é menor. O MODELO DE ABSORÇÃO Para simplificar, o modelo de absorção e distribuição de anes- tésico organiza os tecidos do corpo em grupos com base em características semelhantes. Cada grupo pode ser comparado a um recipiente que tem uma capacidade específica para anes- tésico e um nível específico de fluxo sangilíneo que distribui o anestésico. Uma aproximação adequada reúne os tecidos em três compartimentos principais que são perfundidos em para- lelo (Fig. 15.4). O grupo ricamente vascularizado (GRV), formado pelo SNC e pelas vísceras, tem baixa capacidade e alto fluxo. O grupo muscular (GM), formado pelos músculos e pela pele, tem alta capacidade e fluxo moderado. O grupo adiposo (GA) tem capacidade muito alta e baixo fluxo. (Há um quarto grupo, o grupo pouco vascularizado [GPV], formado por ossos, cartilagens e ligamentos, cujo fluxo e capacidade são desprezíveis e cuja omissão não afeta muito o modelo.) A taxa de aumento da pressão parcial no GRV (Pc) é muito importante porque esse grupo inclui o SNC. O equilíbrio geral da Poxy com a pressão parcial inspirada ocorre em duas etapas, e qualquer uma delas pode limitara taxa. Primeiro, há equilíbrio das pressões alveolar e parcial inspirada (P,, iguala-se à P, ou Pa, —> P). Na segunda etapa, a Pay (e especificamente Poxc) equilibra-se com a pressão parcial arterial (que é basicamente igual à pressão parcial alveolar) (Pax, —> P,.). A discussão agora analisará a constante de tempo para cada uma dessas etapas e definirá as condições em que uma ou outra limita a taxa. Equilíbrio entre a Pressão Parcial Alveolar e a Pressão Parcial Inspirada O equilíbrio entre a P,, e a P, é conceitualmente a primeira etapa do equilíbrio da Pc com a P, Durante a indução da anestesia, a Poxy nunca pode ser maior do que a P,,; sea P,, aumentar lentamente, o mesmo deve ocorrer com a Pix. Para calcular a constante de tempo para a aproximação de P,, à P, 14P,, > P), é preciso definir a taxa de fluxo e a capa- cidade volumétrica. O meio de administração é o gás livre que chega através das vias aéreas, e o compartimento é formado pelo pulmão e alvéolos. A capacidade volumétrica é simplesmente o volume de gás que permanece nos pulmões após expiração nor- mal ou a capacidade residual funcional (CRF em geral -3 L em um adulto médio). Suponha inicialmente que o único compo- nente da taxa de fluxo seja a freqiiência de ventilação alveolar, que administra o anestésico (V,, = (Volume Corrente — Espaço Morto) X Fregiiência Respiratória; em um adulto médio, V., (0,5 L-0,125L) X 16 min! = 6 Limin). Então, como (Pa — P) = CREV,, Equação 15.5 um valor típico de +(P,, > Py é 3 L/6 Limin, ou 0,5 min — seja qual for o gás específico inalado. Em crianças, tanto o aumento da taxa de ventilação alveolar quanto a diminuição da CRF (pulmões menores) tendem a reduzir a constante de tempo e acelerar o equilíbrio entre a pressão parcial alveolar e a pressão parcial inspirada. A suposição até esse ponto foi de que não há absorção de anes- tésico pela corrente sangilínea, como ocorreria se a solubilidade do anestésico no sangue fosse iguala zero. Na prática, ao mesmo tempo em que o anestésico é levado aos alvéolos pela ventilação alveo- lar, também é removido dos alvéolos por difusão para a corrente sangiiínea. O equilíbrio entre administração e retirada é análogo ao acréscimo de água a um balde furado (Fig. 15.5). O nível de água no balde (que representa a pressão parcial alveolar) é determinado pela taxa de acréscimo de água (ventilação-minuto) e pelo tamanho do furo (a velocidade de absorção do anestésico pela corrente san- giiínca). O aumento da administração de anestésico (por exemplo, mediante elevação da freqiiência ventilatória ou da pressão parcial inspirada) aumenta a pressão parcial alveolar do gás, assim como o acréscimo mais rápido de água aumenta o nível de água no balde. Ao contrário, o aumento da remoção do anestésico (por exemplo, aumentando a taxa de perfusão ou usando um anestésico mais solú- vel no sangue) diminui a pressão parcial alveolar do gás; isso é análogo ao aumento do vazamento no balde. Assim, a absorção de anestésico nos alvéolos pela corrente sangiiínea é um componente negativo para o fluxo (isto é, um fluxo de saída dos pulmões), o que torna a constante de tempo maior do que o caso teórico em que “(Pu — Pj é igual à CRF dividida pela Vo, A magnitude do aumento da constante de tempo em com- paração com o caso limitante depende da taxa de absorção do anestésico pelo sangue, sendo a maior 1(P,, > P)) resultante da maior absorção. Caso se conheça o débito cardíaco (isto é, o volume de sangue bombeado pelo coração em um minuto) e o P, DP GRV: encéfalo, fígado, rins € Sm j” v GM: músculo, pele Pem = GA: gordura Poa = GPV: osso, cartilagem, ligamentos GA | 223 Farmacologia dos Anestésicos Gerais Cap.vol. | Cap.vol. % Débito cardíaco % Peso corporal | para N,0ã para halotano Pav=0,8atm à Pay = 0,8atm 26L 0,30 L 5,5% 19% 17L 1,5% 22% 1,3L o TOL : Fig. 15.4 Distribuição do débito cardíaco e da capacidade volumétrica para anestésicos gerais entre os principais compartimentos teciduais. Os tecidos do corpo podem ser divididos em quatro grupos de acordo com o nível de perfusão e a capacidade de absorver o anestésico. Estes incluem o Grupo Ricamente Vascularizado (GRV), o Grupo Muscular (GM), o Grupo Adiposo (GA) e o Grupo Pouco Vascularizado (GPV). (Em geral, a contribuição do GPV é ignorada na maioria dos modelos farmacocinéticos de anestesia.) O GRV, que contém os órgãos internos, inclusive o encéfalo, representa uma pequena percentagem do peso corporal total (9%), tem a menor capacidade para anestésico e recebe a maior parte do débito cardíaco (75%). A alta perfusão e a baixa capacidade permitem o rápido equilíbrio entre a Psy € a P,. Além disso, o GRV é o que mais contribui para a pressão parcial do retorno venoso misto Pany que é igual à (0,75 Peay + 0,18 Poy + 0,055 Pes + 0,015 Pon). valor da diferença instantânea entre a pressão parcial na artéria pulmonar (que é igual à pressão parcial sistêmica do retorno venoso misto, Pay) e à pressão parcial venosa pulmonar (que é igual à pressão parcial arterial sistêmica, P,,), pode-se calcular a taxa de absorção de um gás nos alvéolos: Taxa de absorção [em L,/min) = Msangue/gás) X (Pq — Pam) X DC Equação 15.6 onde DC = débito cardíaco em litros de sangue por minuto. A Equação 15.7 é deduzida da Equação 15.6 porque a concentra- ção de anestésico [A], .,u. é igual a Asangue/gás) X Pre (ver Boxe 15.2): Taxa de absorção = ([AJ,« — [Alawm) X DC Equação 15.7 Se algum componente dessas equações aproximar-se de zero, a taxa de absorção torna-se pequena e a administração de anes- tésico por ventilação aproxima a pressão parcial alveolar da pressão parcial inspirada. Em outras palavras, o equilíbrio entre a pressão parcial alveolar e a pressão parcial inspirada é mais rápido (isto é, 74P., —> Pj) é menor) quando há menor solubi- lidade do anestésico no sangue [menor Msangue/gás)], menor débito cardíaco ou menor diferença entre a pressão parcial arte- rial (alveolar) e venosa. Equilíbrio entre a Pressão Parcial nos Tecidos e a Pressão Parcial Alveolar Além do equilíbrio entrea P,, e a P, deve haver equilíbrio entre a Pow ea P,, (que é quase igual à P,,) para que haja equilí- brio entre a Po ue à P, As alterações da P,, são transmitidas rapidamente às arteríolas sistêmicas, porque o equilíbrio através do epitélio pulmonar é rápido e o tempo de circulação das veias pulmonares até os capilares teciduais costuma ser menor do que 10 segundos. Assim, a constante de tempo para o equilíbrio 226 | capítulo Quinze Msangue/gás) dos anestésicos limitados por perfusão, a cor- rente sangilínea remove menos anestésico dos alvéolos; assim, a pressão parcial alveolar aumenta mais depressa e a indução é mais rápida (Fig. 15.7). Esse é o ponto fundamental, embora a correlação possa parecer paradoxal a princípio: agentes menos solhíveis no sangue induzem anestesia mais rápido. Para compreender melhor, considere dois anestésicos hipotéti- cos, diferentes apenas no sangue) gás): o Anestésico A tem um Msangue/ gás) baixo; enquanto o Anestésico B tem um Asangue/ gás) alto. Como os Anestésicos A e B têm N(ólco/gás) idênticos, têm a mesma CAM. Também têm Mencéfalo/sangue) iguais, de modo que 0 74P..«u — Pu) é 0 mesmo (ver Equações 15.12 e 15.13). Para causar anestesia, ambos devem atingir a mesma pressão parcial no SNC. No entanto, a qualquer pressão parcial específica, o sangue e o SNC contêm mais moles de Anestésico B do que de Anestésico A, pois o Anestésico B é mais solúvel no san- gue e no SNC do que o Anestésico A. A transferência de um maior número de moles do Anestésico B para fora dos pulmões reduz a velocidade de aumento da P,, sendo necessário um período mais longo com o Anestésico B do que com o Anestésico À para atingir a pressão parcial anestésica no SNC (Fig. 15.8)? APLICAÇÕES DO MODELO DE ABSORÇÃO Na discussão a seguir, é fundamental lembrar que a princi- pal responsabilidade do anestesiologista é manter o paciente bem oxigenado e os sinais vitais estáveis enquanto manipula a pressão parcial inspirada de anestésico para manter a pro- fundidade desejada da anestesia. Munido do modelo de absorção, o anestesiologista pode prever os efeitos das alterações e doenças cardiopulmonares sobre a profundidade da anestesia. Alterações da ventilação e do débito cardíaco podem ser causadas pelo próprio anestésico geral, pelo traumatismo da cirurgia ou por algum outro processo fisiológico ou fisiopatológico. Os efeitos das alterações da ventilação e do débito cardíaco sobre a Psxc São maiores quando a diferença entre a P,ea P,, é maior; ou seja, no início da anestesia (Fig. 15.6). Para entender isso, considere a pressão parcial no retorno venoso misto (RVM), Pr que é uma média ponderada das pressões parciais em todos os grupos teciduais, sendo maior a contribuição da Pc porque o GRV recebe a maior parte do débito cardíaco (Fig. 15.4). Quando “Nesse modelo hipotético, pode-se notar corretamente que à concentração do Anestésico B no SNC como um todo será sempre maior que a concentração do Anestésico A. Portanto, poder-se-ia questionar como a indução do A nestésico B pode ser mais lenta se a anestesia ocorre quando é alcançada uma concentração específica (0,05 M) no local de ação (ver Farmacodinâmica, anteriormente), Nesse momento, é preciso lembrar que o encéfalo é basicamente aquoso, mas que os anestésicos tendem a possuir um local de ação hidrofóbico, e que tanto o Anestésico A quanto o Anestésico B devem ter a mesma concentração (0,05 M) nas principais partes hidrofóbicas do encéfalo em suas pressões parciais anestésicas. No entanto, a distribuição do Anestésico B, com sua maior hidros- solubilidade [Msangue/ gás)], nas partes aquosas do encéfalo será relativamente maior que a do Anestésico A. Para obter as maiores concentrações aquosas, é preciso que haja transferência dos pulmões de um número muito maior de moles do Anestésico B do que do Anestésico A. A conclusão geral ainda é válida se o Móleo/gás), e portanto a CAM, for diferente nos dois anestésicos hipotéticos. A P,, de um agente menos solúvel no sangue aumenta proporcionalmente mais rápido em direção à sua P do que a de um agente mais solúvel no sangue, seja qual for a P, (observe que a P,é maior no anestésico menos lipossolúvel). Um maior Móleo/gás) permite que o anestésico aja em uma menor pressão parcial mas não afeta a velocidade proporcional de aumento da pressão parcial. Óxido nitroso, À = 0,47 Desflurano, À = 0,45 Isoflurano, À = 1,4 Equilíbrio de 63% Halotano, À = 2,3 Pressão parcial alveolar como fração da 00 o 10 20 30 Minutos de administração Fig. 15.7 Taxa de aproximação da pressão parcial alveolar à pressão parcial inspirada. No caso de agentes com menor A(sangue/gás) como o óxido nitroso, a pressão parcial aheolar aproxima-se rapidamente da pressão parcial inspirada, enquanto em agentes com maior (sangue/gás), como o éter, a pressão parcial alveolar aproxima-se da pressão parcial inspirada muito mais devagar. À linha tracejada mostra o ponto em que a Pj/P, = 0,63; à constante de tempo «(P,, -> P) corresponde aproximadamente ao momento em que cada curva cruza essa linha. à = (sangue/gés). a P,, (e, portanto, a Pc) é muito menor do que a P, a Pam é baixa e a corrente sangiiínea é capaz de transportar grande quantidade de anestésico dos alvéolos para os tecidos. Nessas condições, a taxa de absorção do anestésico dos alvéolos para a corrente sangilínea pode ser muito modificada por alterações cardiopulmonares, e a Pavc pode ser muito afetada por alterações na ventilação e no débito cardíaco. À medida que cada grupo de tecido sucessivo aproxima-se da saturação com o anestésico, a Praproxima-se de P, Quando a Pay é quase igual à P, a cor- rente san giiínea não pode remover muito anestésico dos pulmões qualquer que seja a circunstância, e as alterações da ventilação ou do débito cardíaco têm pequeno efeito sobre a Poxc. Após o início da administração de anestésico, o período em que há uma diferença significativa entre P,e P,, aumenta com o A(san gue/gás). No caso de anestésicos limitados por ventilação, como o éter dietílico e o halotano, o longo período durante o quala P,, não alcança a P, permite quealterações cardiopulmo- nares modulem significativamente a P, podendo gerar pressões parciais inesperadas no SNC. No caso de anestésicos limitados pela perfusão, como o óxido nitroso, porém, a pressão parcial alveolar aumenta tão rápido que há apenas um curto período em que a P,, é muito menor do que a P, reduzindo o tempo durante o qual as alterações cardiopulmonares poderiam exer- cer efeito significativo sobre a Psxc (Fig. 15.6). Efeitos das Alterações Ventilatórias A hipoventilação reduz a chegada do anestésico aos alvéolos. No entanto, a retirada do anestésico dos alvéolos continua, desde que seja mantido o débito cardíaco. Consegiientemente, a pressão parcial alveolar aumenta mais devagar e o 74P,, —> Pjy é pro- longado. Em ontras palavras, a hipoventilação retarda a indução. Esse efeito é maior com os anestésicos limitados por ventilação do que com os anestésicos limitados por perfusão (Fig. 15.94). O Pay inicial = 0,1 atm A(sangue/gás) = 0,5 Pay final = (O Pay inicial = 0,1 atm Asangue/gás) = 11 Par = 0,067 atm Pay final = Pag = 0,0083 atm Fig. 15.8 Por que os anestésicos com menor »(sangue/gás) têm tempos de indução mais curtos? Considere dois anestésicos de igual potência, inspirados na mesma pressão parcial, P, Antes de qualquer molécula do anestésico passar do alvéolo para o sangue, a pressão parcial alveolar, P,,, de cada anestésico é 0,1 atm. Essa pressão parcial seria representada no diagrama por 12 “esferas” anestésicas em cada alvéolo. Em seguida, ocorre o equilíbrio das pressões parciais no alvéolo e no capilar de cada anestésico. No caso de um agente relativamente insolúvel no sangue com A(sangue/gás) = 0,5 (Anestésico A, muito semelhante ao óxido nitroso, desflurano, sevoflurano e ciclopropano), a transferência de uma pequena quantidade de anestésico do alvéolo aumenta muito a pressão parcial no capilar. Para ilustrar, considere um tempo, t, em que o volume de sangue que flui pela parede alveolar seja igual ao volume do alvéolo. Nesse momento, a concentração no alvéolo corresponderá ao dobro da concentração no capilar [porque »(sangue/gás) = 0,5; ver Quadro 15.2) quando quatro “esferas” tiverem sido transteridas do alvéolo para o capilar e oito “esferas” permanecerem no alvéolo. A pressão parcial no alvéolo agora caiu para (8/12) x 0,1 = 0,067 atm. Essa também é a pressão parcial no capilar. Em contrapartida, no caso de um agente muito solúvel no sangue com »(sangue/gás) = 11 (Anestésico B, que é muito semelhante ao éter dietílico), quantidades muito maiores de anestésico devem dissolver-se no sangue para elevar a pressão parcial no capilar. Usando a mesma ilustração anterior, em £, 11 das 12 “esferas” terão passado do alvéolo para o capilar, e a P,, remanescente será calculada por (1/12) X 0,1 = 0,0083 atm. Assim, embora a pressão parcial inspirada dos dois anestésicos seja igual, no momento t, a P,, e a P,, do Anestésico A serão oito vezes maiores que as do Anestésico B. Em cerca de 1 minuto, a P. us, também atingirá esses valores. Assim, a pressão parcial encefálica aumenta em direção à pressão parcial inspirada muito mais rápido com o Anestésico A do que com o Anestésico B (isto é, o tempo de indução com o Anestésico A é muito menor do que com o Anestésico B). Se o leitor estiver confuso pelo fato de que há mais moléculas do Anestésico B sendo levadas ao encéfalo, deve lembrar que o Mencéfalo/sangue) é —1 para todos os anestésicos comumente usados [isto é, em cada agente, o A(sangue/gás) é quase igual ao (encéfalo/gás); ver Quadro 15.2], Assim, proporcionalmente é preciso que haja muito mais moléculas do Anestésico B do que do Anestésico A no encéfalo para causar elevação equivalente da pressão parcial de cada anestésico. Ver Boxes 15.1 e 15.2 e as definições no Apêndice. Os próprios anestésicos gerais podem causar hipoventilação por meio de depressão do centro respiratório bulbar. Dessa forma, a hipoventilação induzida pelo anestésico estabelece uma alça de feedback negativo benéfica relativa à profundidade da anestesia. O aumento da profundidade da anestesia causa depressão bulbar que, por sua vez, deprime a respiração. O efeito benéfico dessa resposta fisiológica é que a depressão ventilatória reduz a taxa de aumento da pressão parcial alveolar, enquanto a perfusão con- tinua a remover o anestésico do pulmão na mesma velocidade (Fig. 15.5). Assim, a P,, cai, e logo depois cai também a pressão parcial do anestésico no bulbo. Essa diminuição da Pac alivia a depressão respiratória. No exemplo extremo de uma parada respiratória completa, não há ventilação para administrar anes- tésico aos alvéolos, mas o débito cardíaco continua a distribuir anestésico dos alvéolos e do GRV para o GMe GA. No caso do éter dietílico, a diminuição da P.xc pode ter magnitude suficiente para a retomada da ventilação espontânea. 2217 Farmacologia dos Anestésicos Gerais | A hiperventilação administra o anestésico mais rapidamente aos alvéolos. Isso diminui a constante de tempo para equilíbrio da pressão parcial alveolar com a pressão parcial inspirada (lem- brar que 74P,, > Pj) = CRFYV.,, no caso limitante). No entan- to, a hipocapnia induzida pela hiperventilação pode, ao mesmo tempo, reduzir o fluxo sangilíneo cerebral, aumentando o 74Psxc => P,). Assim, enquanto a pressão parcial nos alvéolos aumenta mais rápido, a velocidade de equilíbrio entre o SNC e os alvé- olos pode ser mais lenta. O efeito final depende de qual dessas duas etapas limita a velocidade. No caso dos anestésicos limita dos por perfusão como o óxido nitroso, a diminuição do fluxo sangiiíneo cerebral resulta em indução mais lenta. No caso dos anestésicos limitados por ventilação mais solúveis como o éter dietílico, a distribuição mais rápida do anestésico aos alvéolos acelera a indução. Com os anestésicos limitados por ventilação menos solúveis como o isoflurano, os efeitos quase se equilibram e a indução não sofre alteração significativa. Efeitos das Alterações no Débito Cardíaco Em caso de pressões parciais de anestésico maiores que as necessárias para deprimir o centro respiratório, o débito cardía- co cai. Quando o débito cardíaco diminui, a corrente sangiiínea retira o anestésico dos alvéolos mais devagar. Consegiiente- mente, a pressão parcial alveolar aumenta mais rápido (Fig. 15.9B). Como a pressão parcial alveolar equilibra-se com rela- tiva rapidez com o GRV (mesmo com o débito cardíaco menor), a pressão parcial no SNC também aumenta mais rápido. Em outras palavras, a diminuição do débito cardíaco acelera a indução. Esse efeito é mais acentuado com os anestésicos limitados por ventilação do que com os anestésicos limitados por perfusão. Além disso, a depressão cardíaca por anestésicos estabelece uma alça de feedback positiva prejudicial em relação à pro- fundidade da anestesia. O aumento da P.xc deprime a função cardíaca, o que aumenta ainda mais a P,, aumentando mais a P.xc é deprimindo mais a função cardíaca. Se houver parada cardíaca, devem ser tomadas medidas positivas para restabele- cer a circulação (p. ex., RCP) enquanto se reduz a pressão par- cial alveolar através da respiração controlada com oxigênio. O aumento do débito cardíaco aumenta a perfusão pulmo- nar e acelera o equilíbrio entre os alvéolos e os tecidos. No entanto, como o aumento do fluxo sangiiíneo pulmonar remove mais rápido o anestésico dos alvéolos, diminui a velocidade de aumento da pressão parcial alveolar. Assim, o aumento do débito cardíaco retarda a indução. Esse efeito é maior com os anestésicos limitados por ventilação do que com os anestésicos limitados por perfusão. Efeitos da Idade Em relação ao peso corporal, crianças pequenas como Mat- thew têm maior ventilação do que os adultos. Esse efeito tende a acelerar a indução. No entanto, crianças pequenas também têm débito cardíaco relativamente maior do que os adultos; esse efeito tende a retardar a indução. Embora fosse esperada a neutralização míitua desses efeitos, há dois outros fatores a serem considerados. Em primeiro lugar, a pressão parcial do anestésico no retorno venoso misto aumenta mais rápido em crianças. Isso ocorre porque, em relação aos adultos, uma maior proporção do fluxo sangiiíneo irriga o GRV em crianças, resultando em maior pressão parcial de anestésico no retorno venoso misto no início da anestesia. Em segundo lugar, o débito cardíaco aumentado e a menor capacidade dos tecidos para 228 | capítulo Quinze anestésico nas crianças do que nos adultos aceleram a velo- cidade de saturação dos tecidos por anestésico. Os dois efei- tos diminuem a diferença de pressão parcial alveolar-venosa, reduzindo a retirada do anestésico pela circulação pulmonar e moderando a proporção com que o débito cardíaco desacelera a elevação da pressão parcial alveolar. Assim, aumentos proporcionais da ventilação edo débito car- díaco aceleram o aumento da pressão parcial alveolar e levam à indução mais rápida em crianças do que em adultos (Fig. 15.10). Os anestésicos limitados por ventilação, que são mais afetados por alterações cardiopulmonares, têm indução muito mais rápida em crianças. Portanto, deve haver cuidado para que não se alcancem níveis inesperadamente altos (tóxicos) do anestésico durante a indução da anestesia em crianças. Efeitos dos Estados Anormais No choque hemorrágico, a perfusão do SNC pode ser mantida a despeito da diminuição do débito cardíaco e da hiperventila- ção. O débito cardíaco reduzido e a hiperventilação aceleram o aumento da pressão parcial alveolar do anestésico. A Pam também aumenta mais rápido em razão da perfusão relativa- mente maior no GRV, reduzindo a capacidade da circulação pulmonar de remover o anestésico dos alvéolos e acelerando ainda mais o aumento da pressão parcial alveolar. Em pacientes com choque hemorrágico, a sinergia desses efeitos pode acele- rar muito a indução. Nesses casos, os anestésicos limitados pela perfusão, cuja cinética não é muito afetada por alterações cardiopulmonares, são preferidos aos agentes limitados pela ventilação (Fig. 15.9). No desequilíbrio ventilação/perfusão (V/Q) [p. ex., na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)], há hipoven- tilação e hiperperfusão de alguns alvéolos, enquanto pode haver ventilação adequada mas hipoperfusão de outros. Como a pressão parcial alveolar do anestésico aumenta mais devagar nos alvéolos hipoventilados, a pressão parcial do anestésico no sangue arterial que sai desses alvéolos é menor do que o normal. Por outro lado, a pressão parcial do anestésico que deixa os alvéolos bem ventilados, mas hipoperfundidos, é maior do que o normal. Como os primeiros alvéolos (hiperper- fundidos) representam uma maior percentagem da perfusão geral, a média ponderada da pressão parcial do anestésico no sangue que sai do pulmão diminui. Assim, a Psxc equilibra-se com uma pressão parcial arterial menor do que a normal e pode não alcançar o nível necessário para induzir anestesia. Portanto, são necessárias maiores pressões parciais inspiradas para compensar os efeitos do desequilíbrio V/Q. Esse efeito é um pouco reduzido em anestésicos limitados pela ventilação porque a pressão parcial nos alvéolos hipoperfundidos, mas hiperventilados, aumenta muito mais rápido do que o normal. Por isso, os anestésicos limitados por perfusão são mais afe- tados pelo desequilíbrio V/Q. Com base nos princípios e nos exemplos discutidos acima e resumidos no Quadro 15.4, deve ser possível fazer previsões razoáveis acerca do efeito de outras alterações da função car- diopulmonar sobre a indução anestésica. Controle da Indução Um anestesiologista pode reduzir o tempo de indução definindo a P, inicial acima da Psy final desejada. (Esse conceito asse- melha-se ao da dose de ataque, que é discutido no Cap. 3.) Como a constante de tempo para equilíbrio da Psxc com a P; não depende do nível absoluto da P, a administração de anes- 0 Efeitos da Ventilação 1,0 Óxido nitroso: Equilibrio de 63% Halotano =. Éter dietílico o 20 40 Minutos fentilação a 2 Limin == Ventilação a 8 L/min (9 Efeitos do Débito Cardíaco 1,0 Equilibrio de 63% Halotano SN Etr dietlico o 20 40 Minutos = Débito cardíaco de 18 min ===: Débito cardíaco de 2 Umin Fig. 15.9 Efeitos das alterações da ventilação e do débito cardíaco sobre a taxa de aumento da pressão parcial alveolar em direção à pressão parcial inspirada. A velocidade de equilíbrio da pressão parcial alveolar com a pressão parcial inspirada pode ser afetada por alterações da ventilação (A) e do débito cardíaco (E). O aumento da ventilação de 2 L/min (linhas tracejadas) para 8 L/min (linhas cheias) acelera o equilíbrio. Por outro lado, o aumento do débito cardíaco de 2 L/min (linhas tracejadas) para 18 L/min (linhas cheias) retarda o equilíbrio. Os dois efeitos são muito maiores nos gases solúveis no sangue, como o halotano e o éter dietíico, que têm tempos de indução bastante lentos. No caso do óxido nitroso, a velocidade de equilíbrio é tão rápida que qualquer alteração causada por hiperventilação ou diminuição do débito cardíaco é pequena. A linha horizontal tracejada representa equilíbrio de 63% da P,, com a P; o tempo necessário para que cada curva cruze essa linha representa «(P.y -> Pj. tésico durante um tempo determinado sempre resulta no mesmo equilíbrio proporcional da Psy. com a P, Conseqiientemente, uma determinada Psxc absoluta é atingida com mais rapidez quando a P, é mais alta, porque a Payc é uma fração menor da P, mais alta. O Dr. Snow empregou esse conceito, iniciando o isoflurano em uma P, de 0,02 atm, embora a CAM do isoflu- rano seja de apenas 0,0114 atm. No entanto, o anestesiolo gista deve lembrar de reduzir a P, quando a P,, se aproximar do valor desejado ou, como foi demonstrado pelo Dr. Snow, haverá equilíbrio da Psyc com essa P, mais alta, causando depressão cardiopulmonar (Fig. 15.11). prevê a potência; um anestésico que tem um maior Móleo/gás) é mais potente e causa anestesia com menor pressão parcial. Segunda, o coeficiente de partição sangue/gás prevê a velo- cidade de indução; um anestésico que tem um Nsangue/gás) menor tem um tempo de indução mais curto. Em geral, há um equilíbrio entre indução rápida e potência elevada. Um anes- tésico que tem uma indução rápida, indicado por um pequeno Msangue/gás), costuma ter baixa potência, representada por um pequeno Móleo/gás). Ao contrário, um anestésico muito potente com um elevado X(óleo/gás) costuma ter alto Msangue/gás) e, portanto, um tempo de indução longo (ver Quadro 15.1). Ohalotano tem um alto Móleo/gás), propiciando alta potên- cia e, portanto, baixa CAM; no entanto, o halotano também tem elevado Msangue/gás), que retarda a indução e a recupera- ção. O odor não-irritante do halotano o torna útil em anestesia pediátrica, mas ele está sendo cada vez mais substituído pelo sevoflurano nessa especialidade (ver adiante). Uma desvanta- gem do halotano é que seus metabólitos tóxicos podem causar hepatotoxicidade fatal. A incidência aproximada desse efeito adverso grave é de 1 em 35.000 adultos, mas é muito menor nas crianças; esse é outro motivo da manutenção do seu uso em anestesia pediátrica. Outro efeito adverso raro porém possivel- mente fatal, mais frequente com o halotano mas que por vezes ocorre com os ontros anestésicos halogenados, é a hipertermia maligna. A susceptibilidade a essa reação adversa é hereditá- ria, em geral uma mutação autossômica dominante nos canais de Ca? do retículo sarcoplasmático (também conhecido como receptor rianodina). Em indivíduos portadores dessa mutação, o halotano causa saída descontrolada de cálcio do retículo sar- coplasmático, com subseqiiente tetania e produção de calor. A hipertermia maligna é tratada com dantroleno, um agente que bloqueia a liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático. O isoflurano e o enflurano são um pouco menos potentes do queo halotano [têm um menor X(óleo/gás)], mas o equilíbrio é mais rápido porque têm menor Msangue/gás). O enflurano sofre metabolismo com liberação de fluoreto em maior grau do que o isoflurano e, portanto, há maior risco de toxicidade renal. Também induz atividade convulsiva no FEG de alguns pacientes. O isoflurano provavelmente é o anestésico geral mais usado no momento. Embora seja menos potente do que o isoflurano e o enflurano, o éter dietílico ainda é bastante potente, com um Móleo/gás) bem alto. No entanto, por ser inflamável e ter indução muito lenta atribuível ao Msangue/gás) extremamente alto, esse agente não costuma mais ser usado nos Estados Unidos e na Europa. Nos países em desenvolvimento, porém, o baixo preço e a simplici- dade de aplicação propiciam a continuação do uso. O óxido nitroso tem um Nsangue/gás) muito baixo e por isso o equilíbrio é muito rápido. No entanto, seu baixo Móleo/ gás) provoca uma CAM muito alta, próxima de uma atmosfera. Assim, a necessidade de manter uma pressão parcial de oxigê- nio aceitável (normalmente acima de 0,21 atm) impede a anes- tesia plena apenas com óxido nitroso, e esse agente costuma ser associado a outros (ver Anestesia Balanceada, adiante). O desflurano e o sevoflurano são anestésicos novos que, deliberadamente, têm baixo Msangue/gás); os tempos de equilí- brio entrea pressão parcialalveolar e a pressão parcial inspirada são quase tão curtos quando os do óxido nitroso. Além disso, são muito mais potentes do que o óxido nitroso porque os coe- ficientes de partição óleo/gás são mais altos. Sendo assim, esses agentes representam um grande avanço em relação aos anterio- res. Entretanto, o desflurano é um mau agente indutor porque seu odor penetrante irrita as vias respiratórias e pode ocasionar tosse ou laringoespasmo. O sevoflurano tem odor adocicado, 231 Farmacologia dos Anestésicos Gerais 1 mas pode ser quimicamente instável quando exposto a alguns adsorventes de dióxido de carbono no aparelho de anestesia, sendo decomposto em um produto olefínico nefrotóxico. Essas desvantagens estão sendo superadas pelo aperfeiçoamento dos aparelhos, e a popularidade do sevoflurano vem crescendo. ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS Os anestésicos intravenosos, como os barbitúricos (ver tam- bém Cap. 11), permitem indução rápida. Os barbitúricos de ação ultracurta, como o tiopental, induzem anestesia cirár- gica em segundos. Como compostos não-voláteis, os agentes intravenosos diferem dos anestésicos inalatórios porque não podem ser removidos do corpo por ventilação. Consegiiente- mente, deve haver grande cuidado durante sua administração para evitar depressão bulbar grave, cuja reversão é difícil. O principal método de remoção desses agentes do SNC é por redistribuição do GRV para o GM, por fim, para o GA. Então, o metabolismo e/ou a excreção reduzem lentamente os níveis do fármaco no corpo (Fig. 15.13). O propofol é um anestésico intravenoso importante, pre- parado em formulação intralipídica, que produz anestesia em velocidade semelhante aos barbitúricos de ação ultracurta. É rapidamente metabolizado, propiciando recuperação mais rápi da do que os barbitúricos. O propofol é usado tanto para indução quanto para manutenção, sobretudo nos procedimentos curtos de cirurgia ambulatorial em que a eliminação rápida favorece a recuperação imediata e a alta precoce. A solução intralipídica de propofol pode ser fonte de infecção em situações raras, além de ser muito calórica; esses fatores podem ser importantes em Percentagem da dose 01 1 10 Tempo (min) Fig. 15.13 Distribuição de um bolo de anestésico intravenoso. Quando é administrado um bolo de anestésico intravenoso, este é inicialmente transportado pelo sistema vascular até o coração e daí distribuído para os tecidos. O grupo ricamente vascularizado (GRV) recebe a maior percentagem do débito cardíaco; sua concentração anestésica aumenta com rapidez, atingindo o pico em um minuto. Então, a redistribuição do anestésico para o grupo muscular (GM) diminui rapidamente o nível de anestésico no GRU. Em função da baixíssima perfusão no grupo adiposo (GA), a redistribuição do GM para o GA só ocorre muito mais tarde. Observe que não há rápida redistribuição do GRV para o GM se o GM já tiver alcançado a saturação em razão da administração prolongada do anestésico (não mostrada); isso pode causar toxicidade significativa em caso de administração intravenosa contínua de barbitúricos por longos períodos. Novos agentes, como o propofol, devem ser eliminados por metabolismo rápido e, portanto, podem ser usados com segurança durante maiores períodos. 232 | capítulo Quinze pacientes gravemente enfermos que podem receber infusões prolongadas de propofol. O etomidato é um imidazol usado para indução de anestesia porque sua cinética é semelhante à do propofol. Esse agente causa depressão cardiopulmonar mínima, talvez em razão da peculiar ineficácia no sistema nervoso simpático. Ao contrário dos agentes citados anteriormente, a quetami- na produz anestesia dissociativa, na qual o paciente parece des- perto, mas na verdade está em estado de analgesia e amn A quetamina tem a propriedade incomum de elevar o débito cardíaco mediante aumento dos impulsos simpáticos; por isso às vezes é útil em situações de traumatismo de emergência. No entanto, também pode provocar alucinações desagradáveis. Raramente é usada hoje. FÁRMACOS ADJUVANTES Os fármacos adjuvantes produzem outros efeitos desejáveis durante a cirurgia, mas não necessariamente causados pelos anestésicos gerais. Os benzodiazepínicos (ver Cap. 11), como diazepam, lorazepam e midazolam, são administrados com freqiiência por suas propriedades ansiolíticas e amnésticas anterógradas. Esses agentes são administrados 15 a 60 minu- tos antes da indução da anestesia para acalmar o paciente e apagar a memória da indução, embora também possam ser usados para sedação intra-operatória. Se necessário, os efeitos dos benzodiazepínicos podem ser revertidos com o antagonista flumazenil. Opióides (ver Cap. 16) como a morfina e o fentanil são usados por sua capacidade de produzir analgesia. Sua ação pode ser revertida por um antagonista como a naltrexona. No entanto, os opióides são amnésticos inadequados e costumam ser associados a um anestésico geral. A associação de fentanil e droperidol produz analgesia e amnésia. Essa combinação, junto com o óxido nitroso, é cha- mada neuroleptanestesia (acrescenta-se o prefixo “neurolept” porque o droperidol é um antipsicótico butirofenona relaciona- do ao haloperidol; ver Cap. 12). Os bloqueadores do receptor nicotínico da acetilcolina, como os inibidores competitivos tubocurarina e pancurônio ouo inibidor da despolarização, succinilcolina, são usados com freqiiência para obter relaxamento muscular (ver Cap. 8). Os efeitos dos inibidores competitivos podem ser revertidos por um inibidor da acetilcolinesterase como a neostigmina. ANESTESIA BALANCEADA Nenhum fármaco isolado alcança todos os objetivos deseja- dos da anestesia. Conseqjientemente, em um método chamado anestesia balanceada usam-se vários fármacos inalados e/ou intravenosos combinados para alcançar o estado anestésico. Os efeitos dos anestésicos gerais administrados simultaneamente são aditivos. Ou seja, 0,5 CAM de um anestésico inalatório associado a 0,5 CAM de outro equivale, em termos de potência, a 1 CAM de um deles sozinho. O uso de uma mistura de anestésicos inalatórios permite alcançar os dois objetivos de potência e recuperação rápida. Por exemplo, embora o uso isolado de óxido nitroso geralmente seja inviável porque a CAM desse gás é maior do que a pressão atmosférica, o óxido nitroso é desejável por suas características de indução e recuperação rápidas e seu alto índice analgésico. Se o óxido nitroso fizer parte da mistura anestésica, é possível removê-lo rapidamente por ventilação durante a recuperação ou em uma situação de emergência. Matthew acordou logo da anestesia porque o óxido nitroso era responsável por cerca de metade de seu estado anestésico. Ele continnou atordoado em consegiiência da persistência do isoflurano. As vantagens da associação do isoflurano ao óxido nitroso incluem o baixo custo do isoflurano e a incidência relativamente baixa de efeitos adversos (sobretudo toxicidade hepática e renal) em compara- ção com outros anestésicos. O uso do tiopental, um agente intravenoso, associado aos anestésicos inalatórios pelo Dr Snow tem um motivo semelhan- te. Os agentes intravenosos de ação curta podem ser usados para induzir a fase II da anestesia cirúrgica com rapidez, permitindo que o paciente atravesse logo a excitação indesejável da fase II. Subsegiientemente, é possível manter a profundidade da anes- tesia com anestésicos inalatórios que podem ser removidos por ventilação, se necessário. Como os agentes intravenosos atuam de forma aditiva com os anestésicos inalatórios, será necessário menos de 1 CAM de anestésico inalatório durante toda a ação do agente intravenoso. Outro exemplo: o uso de altas concen- trações de opióides em cirurgia cardíaca permite diminuição acentuada da pressão parcial do anestésico inalatório, reduzindo o risco de depressão cardiovascular e respiratória. Por fim, a anestesia balanceada é clinicamente útil porque o anestesiologista tem mais controle quando usa um fármaco diferente para mediar cada efeito desejado. Por exemplo, se o cirurgião necessitar de maior relaxamento muscular, o anestesio- logista pode aumentar a dose de um bloqueador neuromuscular sem que haja necessidade de aumentar a profundidade da anes- tesia com risco de depressão cardiopulmonar. Da mesma forma, pode-se administrar um opióide de ação curta em bolo imediata mente antes de uma manobra cirúrgica muito dolorosa. MECANISMO DE AÇÃO DOS ANESTÉSICOS GERAIS Apesar das intensas pesquisas, ainda não se conhece o mecanis- mo de ação exato dos anestésicos. A hipótese unitária afirma que um mecanismo comum é responsável pela ação de todos os anestésicos. Por outro lado, cada anestésico, ou cada classe de anestésico, pode ter seu próprio mecanismo de ação. A hipótese unitária é clássica, mas pesquisas recentes mostraram que a situação é mais complexa. Uma questão relacionada diz respeito à existência de locais de ligação específicos dos anestésicos ou à ação inespecífica. Tradicionalmente, vários indícios sugeriram a ausência de um local de ação específico. Primeiro, moléculas de tamanhos e estruturas diferentes causam anestesia (Fig. 15.14). Conside- rando-se a hipótese unitária, é difícil imaginar um sítio de liga- ção ou uma molécula receptora específica capaz de acomodar tamanha diversidade de substâncias. Segundo, geralmente os estercoisômeros de anestésicos voláteis têm a mesma potên- cia. Um critério para a ligação específica é que os estereoisô- meros devem ter constantes de ligação diferentes e, portanto, potências diferentes. Por fim, até hoje não foram descobertos antagonistas farmacológicos dos anestésicos gerais, sugerindo a ausência de um sítio específico pelo qual um antagonista poderia competir com um anestésico geral. A REGRA DE MEYER-OVERTON E A HIPÓTESE DE LIPOSSOLUBILIDADE Qualquer mecanismo proposto de ação anestésica deve ser compatível com a Regra de Meyer-Overton, que sugere um (O Anestésicos inalatórios (2) Anestésicos intravenosos o HN HN A A N Pentobarbital F07 Do” DF to Nº Óxido nitroso Desflurano o CFs IN E D0 DE ( + HN. Sevoti evoflurano > Tiopental ON Éter dietílico oH (Éter) Br ne ci Propofol Halotano oa Í L ao F 'NH Isoflurano / Quetamina LÃ, Im Etomidato Enflurano Fig. 15.14 Estruturas dos anestésicos gerais. A. Estruturas de alguns anestésicos inalatórios. B. Estruturas de alguns anestésicos intravenosos. A extrema vatiação nas estruturas dessas moléculas, todas capazes de produzir anestesia geral, sugere que nem todos os anestésicos gerais interagem com um único sítio receptor. “Indica carbonos onde a assimetria resulta em estruturas enantioméricas. local de ação hidrofóbico. A hipótese da lipossolubilidade, que afirma que esse local de ação hidrofóbico é a dupla camada lipídica de uma membrana celular, pode justificar tanto a Regra de Meyer-Overton quanto a aparente inespecificidade da ação anestésica. De acordo com essa hipótese, há anestesia geral quando uma quantidade suficiente do anestésico se dissolve na dupla camada lipídica e é alcançada uma concentração fixa (“anestésica”). A maioria das teorias lipídicas afirma que o anestésico dissolvido perturba as propriedades físicas da dupla camada lipídica, o que, por sua vez, modifica a função de uma proteína da membrana excitável. 233 Farmacologia dos Anestésicos Gerais 1 A pressão hiperbárica, aplicada utilizando um gás não -anes- tésico (p. ex., hélio), pode reverter a anestesia. Essa observação apóia as hipóteses de perturbação lipídica, porque os anesté- sicos dissolvidos em uma membrana aumentam seu volume (em cerca de 0,5%) e fluidez. Se essa expansão do volume for o mecanismo de anestesia geral, talvez por afetar as proteínas transmembrana excitáveis, a reversão das alterações do volu- me e fluidez com pressão poderia reverter a anestesia (isso é denominado hipótese do volume crítico). A principal falha das hipóteses de perturbação lipídica é que não foi descoberto nenhum mecanismo que explique como a pequena magnitude da alteração do volume ou fluidez prevista modificaria a excitabilidade da membrana celular A hipótese tem várias outras falhas específicas. Em primeiro lugar, estudos recentes mostraram que vários anestésicos intravenosos poten- tes (como barbitúricos, etomidato e esteróides anestésicos) exibem significativa estercosseletividade. Ou seja, um enanti- ômero é mais potente do que o outro. Segundo, muitas substân- cias denominadas não-anestésicas ou não -imobilizadoras são quimicamente semelhantes a anestésicos conhecidos, mas não causam anestesia. Por exemplo, álcoois de cadeia linear com mais de 12 casbonos não têm atividade anestésica, embora seu Móleo/gás) seja maior do que o dos álcoois de cadeias mais curtas. Outras substâncias, chamadas anestésicos de transição, têm uma CAM muito maior do que a prevista pela Regra de Meyer-Overton. Recentemente, foram propostos aperfeiçoamentos da Regra de Meyer-Overton para justificar as falhas citadas acima. Se for considerada a solubilidade interfacial (isto é, a solubili- dade de uma substância em interface água-óleo) em vez da simples lipossolubilidade, a Regra de Meyer-Overton explica muito melhor a atividade de compostos de transição e não- anestésicos. É provável que isso signifique que os anestésicos atuam em uma interface hidrofóbica-hidrofílica. Exemplos dessa interface podem incluir uma interface água-membrana, uma interface proteína-membrana ou uma interface entre uma bolsa de proteínas hidrofóbicas e a luz hidrofílica de um poro condutor de íons. EFEITOS SOBRE OS CANAIS IÔNICOS As pesquisas atuais concentraram-se em proteínas que podem alterar a excitabilidade neuronal quando sofrem a ação de anes- tésicos, seja direta ou indiretamente. Os anestésicos afetam a condução axonal e a transmissão sináptica, mas a modulação da transmissão sináptica ocorre em menores concentrações anestésicas e, portanto, é provável que seja a ação farmaco- logicamente relevante. Conseqiientemente, acredita-se que os anestésicos atuem em menores concentrações nos canais iôni- cos controlados por ligantes do que nos canais iônicos controla- dos por voltagem. Há modulação pré-sináptica e pós-sináptica, embora as ações pós-sinápticas pareçam dominar. Uma superfamília de canais controlados por ligantes que têm relação genética e estrutural é sensível à modulação por anestésicos em concentrações clinicamente relevantes. Os membros dessa superfamília têm cinco subunidades homó- logas, cada uma delas com quatro regiões transmembrana. A sensibilidade aos anestésicos desses canais iônicos con- trolados por ligantes pode variar de acordo com a composi- ção de suas subunidades. A superfamília inclui os receptores nicotínicos excitatórios de acetilcolina e 5-HT,, bem como os receptores inibitórios de GABA, e de glicina (ver Fig. 8.2 e Fig. 11.8). Embora os receptores de glutamato, o principal neurotransmissor excitatório encefálico, não pertençam a essa 236 | Capítulo Quinze Apêndice A Abreviaturas e Símbolos SOMA solvente wc Poxy Móleo/gás) Msangue/gás) Mtecido/gás) Mtecido/sangue) = , Pa > Ph Presto > Pas) pressão parcial inspirada pressão parcial expirada pressão parcial alveolar pressão parcial arterial pressão parcial em um tecido pressão parcial em uma vênula pressão parcial venosa mista pressão parcial em um solvente pressão parcial no sistema nervoso cen- tral pressão parcial no grupo ricamente vas- cularizado coeficiente de partição que define a solubilidade de um gás em um solvente lipofílico como óleo coeficiente de partição que define a solu- bilidade de um gás no sangue coeficiente de partição que define a solu- bilidade de um gás em um tecido coeficiente de partição que descreve a razão entre a solubilidade no tecido e no sangue Mtecido/gás)/Msangue/gás) constante de tempo para equilíbrio de 63% constante de tempo para equilíbrio de 63% entre P,, e P, constante de tempo para equilíbrio de 63% entre Pri e Pu, [4] SNC GRV GM GA GPV lv DC Voecido CAM PA PLso CEso concentração do gás A, em termos de Li/Losivene OU MOL ven sistema nervoso central grupo ricamente vascularizado (inclui SNC, fígado, rim) grupo muscular (inclui músculo, pele) grupo adiposo (inclui tecido adiposo) grupo pouco vascnlarizado (inclui osso, cartilagem, ligamentos, tendões) capacidade residual funcional do pul- mão ventilação alveolar débito cardíaco taxa de perfusão volume de tecido concentração alveolar média) pressão parcial alveolar suficiente para imobilidade em 50% dos pacientes = CAM pressão parcial alveolar suficiente para causar analgesia em 50% dos pacientes pressão parcial alveolar suficiente para causar morte em 50% dos pacientes concentração de a gonista necessária para ativar 50% dos canais mínima (ou Apêndice B Equações Concentrações de Gás Em uma mistura gasosa ideal: [Al sun = 14/V = PYRT [em termos de mol/L) Em solução (Lei de Henry): [ALucão = Porca X Msolvente/gás) fem termos de LL ncu solvente = Porete X Msolvente/gás)/24,5 [em termos de mol/ Loveae [onde n, = moles do gás A, V = volume total, P, = pressão parcial de A, R = constante universal dos gases, T = tempera- tura em Kelvins) dotução Regra de Meyer-Overton CAM = 1,3/Nóleo/gás) Lei de Fick para Difusão Através de Membrana Taxa de difusão = D X (A/l) X AP [onde D = constante de difusão; A = área de superfície; | = espessura; AP = diferença de pressão parcial) Taxa de Absorção Capilar Alveolar Taxa de absorção = ([AJu — [Alwn) X DC fem L/min) Taxa de absorção = Msangue/gás) X (P, — Pan) X DC [onde DC = débito cardíaco) 1 237 Farmacologia dos Anestésicos Gerais Constantes de Tempo de Equilíbrio (para equilíbrio de 63%) 7= Capacidade Vo lumétrica/Velocidade de Fluxo Peão > Pay = Paiao > Pa = Capacidade Volumétrica do Tecido/Fluxo Sangiiíneo no Tecido = Mtecido/sangue) X Volume de Tecido/Fluxo Sangiiíneo no Tecido HP encéfalo — P.) = Mencéfalo/sangue) X Volume do encé- falo/Fluxo sangiiíneo encefálico Prcipicte = Payso [1 — e] Capacidade Volumétrica Capacidade Volumétrica = (Alpine X Volume do compartimento)[4],.., fem equilíbrio) = Mecompartimento/meio) X Volume do Compartimento Pressão Parcial Venosa Mista = 0,75 Pay + 0,18 Po, + 0,055 Pos + 0,015 Popy Nenosa. Capítulo Quinze 238 osnpduns osoatou emajsIs ou eroporjont smuopoomu «sumo apod woquiny vp oeze uio zoaje) “eram senomjndorprvo orssaidop esnv orepruoo or aprpirqrsuasiadir 1ofo dosd op som sum3y tisajsone ap otônpuj ojepruoyg orsofu vp te507 ou otóvar ap monasuy perpra udomou > voo ssosnanoo miutoum “098407 ousndso epesojo vmeieioena! orssorq sopunãas wo vorâmio vpejouva “vsmvo apod upqunr asmuvooreN visajsome 1tznpat ap zedeo eunoenqn ovse ap osumuqreg vupod no vpnãe sjuopunojar emprog 1ofo dosd op som sum3y tisajsone ap otônpuj reuadory, epidyr ovsentungo ens op esnvo 10d Seuno sreuorenquee serôimuto wo anowjedionud na ovôofar vp [eo] ou orsvay emomvormesom :saysa enb op vprdes sem oveiadnos ua) 2 wunoenjn ore muoppadsos sopejnnoa sameroed ap ovóvpos ap SootumIqueg Sor ajmegomos apeproojoa wo eisasone znpuy 1ojodard oe apepr 2 Amprospaorpavo opssosdo visajsaue ap ovsnonuem o ovônpuz tojodoug visajsone ap somprede sunãje wo onoqueo ap 1P 9P Sono mospe e oisodxo opuenb vonuab opepiiquisar «qrxo apod omemijosss O “Sesir Seta Se tur omeimyjsop O seprdys opseiadnoar o orônput ap woe “ee amomeantar vionaiod mos sootsasane sosoN vendi eruonadi é opepiiqudossas (pansoad stou) sojuvãy 40d sopojosuoo sootugr stouno 9p opimnpojy — omstuoojy SOSONIAVULNI SIVIID SODISFLSINY 0984 owsndso ssnmo apod ouvamyfsap o “ossip wary ouvunfost op sop sum5f ouranigosos teioê visonsomy arempsq osontu opixo senade opuesn enajd visojsonv v opodun jospnicor oruadixo ap [etorvd oessaid eum ojnem ap opepissooou y seonondiqus ssodennaonoo wo ussijeay tongiod extvq sem 'seprdes orsviodnoar 2 orônpuy emuansixoo id 1e ap otssjo) soy p op srem sod ejomenunnos openstmrupr sos 949p orN omgãrxo mas openstarupr sos 949p o?N our opana 4D > pousou vôjo op opônussgo “oppw oprano op opónussgo “xp4pjoumoud oo» 4» 2p sopumoo op opsundio ssnvo apog (sonno3e sono » oprisosse 9 amomjuioã) juioê usasony ososu opxo Sopra) Soprsg sou vionanhary uroo opesa 9 ota Jonmuvjur senoyendsor sera se ey ajuenonad 10po O eua] ojmm orônpur sem “ee ojnomevantas eronsiog vendi eruonadi é opepiiqudossas ouvimos! op som sum5f puioã usasony oomnatp sq Sujo] ovsviadnoar 5 otinpm sem “epraajo eiousiod soqnpe mo ommopem oe erard pum texey Speprorxororedag ses0n01d mopod soorxg sompoqeau so oviisodxo 10d vonvday Orsa] op vuOISIH Doypdo!y 250490u 2 ogumdoy ejmejta-oru 1opo op esnvo 10d vomripod endigeim eruonadi é opepiiqudoosas “vsmmo apod “ossip uy visajsone wo nn sonernijos! o onb op amenanad soam 10p) votaIsgo risasony ouvunfost op som sum5f peioê visaysony ouvoTeH omernijos o mos enb op onemyus o oo [eua apeprorxo) ap oosu sore vH onsjonnep mos epeyer 9 vuiijem ermonodiq y (ouvanfiio moo) soosmauo) senoyentdsor sera se ey ojuenanad 10po O (ouempus usa musas dig] womaisgo mo vpides ou senade orsvorput-ennoo) ssognanoo sorumaso “muomadsos — sooisansone sono op omowajdas ourangua sem 9 ovônpur e mip1od “omejofeg o enb op ansjod sonsy endigeia ermsonadia é opepiiqudoosas 2 4mpospaoipamo opssosdod peioê usasony ourangosy EE LT LA eo) Ee ao Too) SIBJ99 SODIS9JSAUY SOP elfo jodeuues s| ojnydey qoapsoad storm) soyuvBy 40d so pojoguoo sootugr stoupo op opinynpojy — oustumooJy SONQLVTVNI SIVHIO SODISZLSINY Us RT) oDPUPS ELSE A] AU ES]
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