Farmacologia dos anestésicos gerais

Farmacologia dos anestésicos gerais

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No desequilíbrio ventilação/perfusão (V/Q) [p. ex., na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)], há hipoventilação e hiperperfusão de alguns alvéolos, enquanto pode haver ventilação adequada mas hipoperfusão de outros. Como a pressão parcial alveolar do anestésico aumenta mais devagar nos alvéolos hipoventilados, a pressão parcial do anestésico no sangue arterial que sai desses alvéolos é menor do que o normal. Por outro lado, a pressão parcial do anestésico que deixa os alvéolos bem ventilados, mas hipoperfundidos, é maior do que o normal. Como os primeiros alvéolos (hiperperfundidos) representam uma maior percentagem da perfusão geral, a média ponderada da pressão parcial do anestésico no sangue que sai do pulmão diminui. Assim, a PSNC equilibra-se com uma pressão parcial arterial menor do que a normal e pode não alcançar o nível necessário para induzir anestesia. Portanto, são necessárias maiores pressões parciais inspiradas para compensar os efeitos do desequilíbrio V/Q. Esse efeito é um pouco reduzido em anestésicos limitados pela ventilação porque a pressão parcial nos alvéolos hipoperfundidos, mas hiperventilados, aumenta muito mais rápido do que o normal. Por isso, os anestésicos limitados por perfusão são mais afetados pelo desequilíbrio V/Q.

Com base nos princípios e nos exemplos discutidos acima e resumidos no Quadro 15.4, deve ser possível fazer previsões razoáveis acerca do efeito de outras alterações da função cardiopulmonar sobre a indução anestésica.

Controle da Indução

Um anestesiologista pode reduzir o tempo de indução definindo a PI inicial acima da PSNC final desejada. (Esse conceito assemelha-se ao da dose de ataque, que é discutido no Cap. 3.)

Como a constante de tempo para equilíbrio da PSNC com a PI não depende do nível absoluto da PI, a administração de anes- tésico durante um tempo determinado sempre resulta no mesmo equilíbrio proporcional da PSNC com a PI. Conseqüentemente, uma determinada PSNC absoluta é atingida com mais rapidez quando a PI é mais alta, porque a PSNC é uma fração menor da PI mais alta. O Dr. Snow empregou esse conceito, iniciando o isoflurano em uma PI de 0,02 atm, embora a CAM do isoflurano seja de apenas 0,0114 atm. No entanto, o anestesiologista deve lembrar de reduzir a PI quando a Palv se aproximar do valor desejado ou, como foi demonstrado pelo Dr. Snow, haverá equilíbrio da PSNC com essa PI mais alta, causando depressão cardiopulmonar (Fig. 15.1).

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É desejável que a recuperação da anestesia geral seja rápida, de modo que os pacientes possam respirar sozinhos logo que possível após a cirurgia. Em geral, as fases de recuperação da anestesia ocorrem na seqüência inversa à indução da anestesia, incluindo a desagradável fase de excitação (Fig. 15.1). Durante a recuperação, a pressão parcial do anestésico no retorno venoso misto (PRVM) é a média ponderada das pressões parciais no GRV, GM e GA, sendo a principal contribuição a do GRV (ver Fig.

15.4). A ventilação remove o anestésico da corrente sangüínea para o ar expirado e, portanto, o aumento da ventilação sempre acelera a recuperação. Como ocorre na indução, a recuperação da anestesia com agentes limitados por perfusão é rápida, ao

Minutos de anestesia

Crianças (1-5 anos)

Adultos

P alv

Fig. 15.10 Indução de anestesia em crianças. Usando o halotano como exemplo, a pressão parcial alveolar do anestésico aumenta com mais rapidez em crianças do que em adultos. O tempo de indução menor em crianças resulta do equilíbrio entre a respiração acelerada das crianças (que favorece a indução mais rápida) e o débito cardíaco aumentado (que favorece a indução mais lenta); o aumento tempo-dependente da pressão parcial venosa mista do anestésico limita a absorção do anestésico nos pulmões, reduzindo o efeito do aumento do débito cardíaco sobre o tempo de indução.

QUADRO 15.4 Sumário dos Efeitos das Variáveis Fisiológicas, Fisiopatológicas e Clínicas sobre a Taxa de Indução da Anestesia

Hiperventilação (anestésicos limitados por ventilação)Hiperventilação (anestésicos limitados por perfusão)

Diminuição do débito cardíacoHipoventilação

Idade jovem (isto é, crianças)Aumento do débito cardíaco

ChoqueDoença pulmonar obstrutiva crônica

Tireotoxicose Shunt direita-esquerda

PI inicial maior do que a PSNC final desejada

Com base no modelo de absorção dos anestésicos inalados, é possível prever o efeito das alterações das variáveis fisiológicas sobre a taxa de indução. As condições na coluna à esquerda aceleram a indução, ao passo que as entidades à direita retardam a indução, conforme discutido no texto. Observe que o efeito da hiperventilação depende da administração de um anestésico limitado por ventilação ou por perfusão (ver texto).

Tempo (min)

Pressão parcial alveolar (Atm)PI = 0,01 atmPI = 0,04 atm

PI variando entre 0,015 e 0,02 atm

Continuação em PI = 0,04 atm

Depressão respiratória (nível tóxico)

Estado Clínico do Paciente

Anestesia (nível terapêutico)

Vigília (nível subterapêutico)

P desejada para anestesia

Fig. 15.1 Uso de maior pressão para acelerar a indução. Usando o halotano como exemplo, o anestesiologista pode usar uma P inicial maior do que a P final desejada para acelerar a indução. Se a pressão parcial aproximada desejada do anestésico no encéfalo for de 0,01 atm, o anestesiologista pode administrar inicialmente o anestésico inspirado em maior pressão parcial, por exemplo, 0,04 atm. Esse método é eficaz porque a constante de tempo para P → P é independente do valor absoluto de P. Em outras palavras, se houver aumento de P, haverá aumento proporcional da razão P/P na mesma taxa, resultando em maior aumento absoluto da P em um determinado tempo. No entanto, o anestesiologista deve reduzir a pressão parcial inspirada no momento adequado, caso contrário a P desejada para anestesia pode ser ultrapassada, alcançando-se pressões parciais que podem causar depressão respiratória. Por outro lado, se a pressão parcial inspirada diminuir rápido demais, o paciente pode despertar quando a P diminuir por causa da passagem do anestésico dos alvéolos para a corrente sangüínea (não ilustrada).

230 | Capítulo Quinze

1,0 Minutos de Anestesia

P E/P E 0

Óxido nitroso λ(sangue/gás) = 0,47Halotano λ(sangue/gás) = 2,3Metoxiflurano λ(sangue/gás) = 13,0

Fig. 15.12 Recuperação da anestesia inalatória. Essas curvas mostram, em função do tempo, a pressão parcial expirada de anestésico (P) como uma fração da pressão parcial expirada no momento em que a administração do anestésico é interrompida (P). A velocidade de recuperação é inversamente proporcional ao (sangue/gás) do anestésico, porque anestésicos com menores valores de (sangue/gás) apresentam equilíbrio mais rápido entre a pressão parcial alveolar e a pressão parcial inspirada (sendo esta igual a zero quando cessa a administração do anestésico). A taxa de recuperação também é proporcional à duração da anestesia porque as pressões parciais do anestésico no grupo muscular e no grupo adiposo aumentam com a duração. Durante a recuperação, o anestésico é redistribuído desses tecidos de alta capacidade e equilíbrio lento para o grupo ricamente vascularizado, assim reduzindo a taxa de queda da P.

passo que a recuperação da anestesia com agentes limitados pela ventilação é mais demorada.

No entanto, há várias diferenças importantes entre a recuperação e a indução. Primeiro, o anestesiologista pode aumentar a pressão parcial inspirada de anestésico para acelerar o processo de indução, ao passo que durante a recuperação a pressão parcial inspirada não pode ser reduzida abaixo de zero. Em segundo lugar, durante a indução, todos os compartimentos partem da mesma pressão parcial (zero). Em contrapartida, no início da recuperação, os compartimentos podem ter pressões parciais muito diferentes dependendo da duração da anestesia e das características do anestésico. O GRV apresenta rápido equilíbrio com a pressão parcial alveolar durante a maioria dos procedimentos cirúrgicos, mas pode ou não haver equilíbrio no GM, e o equilíbrio no GA é tão lento que em todos os pro- cedimentos, com exceção dos mais longos, a PGA fica longe do equilíbrio. Conseqüentemente, durante a recuperação a perfusão redistribui o anestésico segundo seu gradiente de pressão parcial do GRV para o GM e o GA, além do pulmão. Graças a essa redistribuição, a diminuição inicial da pressão parcial alveolar durante a recuperação é mais rápida do que o aumento correspondente durante a indução. Essa diminuição inicial da pressão parcial alveolar é dominada pela redução da pressão parcial no GRV. Quando a pressão alveolar cai e atinge o nível do GM, a diminuição da pressão parcial do GM limita a taxa e o mesmo ocorre depois com o GA. Se o GM ou o GM e o GA estiverem muito saturados após administração prolongada de anestésico, a recuperação também será demorada (Fig. 15.12).

Em terceiro lugar, embora o anestésico seja administrado por uma via, ventilatória, pode ser eliminado por meio da ventilação e do metabolismo. Na maioria dos casos, o metabolismo não é uma via importante de eliminação de anestésico. O halotano é uma exceção porque o metabolismo pode ser responsável por 20% de sua eliminação.

Por fim, o fluxo de altas pressões parciais de óxido nitroso para os pulmões pode causar um efeito chamado de hipóxia difusional. Para entender isso é importante compreender primeiro um efeito sobre a indução anestésica chamado de efeito de concentração. Quando se administram altas pressões parciais de óxido nitroso, a velocidade de absorção do anestésico pelo sangue pode ser muito grande, da ordem de 1 L/min para uma mistura de óxido nitroso a 75%. O gás absorvido é logo reposto pelo gás inspirado que flui para o pulmão, aumentando efetivamente a ventilação alveolar em 1 L/min acima da ventilação-minuto normal e assim acelerando a indução.

O conceito de hipóxia difusional é o inverso do efeito de concentração. Quando a anestesia termina, o óxido nitroso difunde-se do sangue para os alvéolos com rápida velocidade por causa da elevada diferença de pressão parcial entre esses dois compartimentos (lei de Fick). Esse volume de óxido nitroso desloca até 1 L/min de ar que, caso contrário, teria sido inalado. Assim, a pressão parcial alveolar (e arterial) de oxigênio cai. A diminuição não é importante em um paciente saudável, mas pode ser perigosa em um paciente doente. Para evitar esse efeito, a rotina inclui a administração rotineira de oxigênio durante alguns minutos após a anestesia com óxido nitroso, como o Dr. Snow fez com Matthew.

A partir da análise anterior, podemos determinar duas propriedades físico-químicas dos anestésicos inalatórios que prevêem seu comportamento. Primeira, o coeficiente de partição óleo/gás

Farmacologia dos Anestésicos Gerais | 231 prevê a potência; um anestésico que tem um maior (óleo/gás) é mais potente e causa anestesia com menor pressão parcial. Segunda, o coeficiente de partição sangue/gás prevê a velocidade de indução; um anestésico que tem um (sangue/gás) menor tem um tempo de indução mais curto. Em geral, há um equilíbrio entre indução rápida e potência elevada. Um anestésico que tem uma indução rápida, indicado por um pequeno (sangue/gás), costuma ter baixa potência, representada por um pequeno (óleo/gás). Ao contrário, um anestésico muito potente com um elevado (óleo/gás) costuma ter alto (sangue/gás) e, portanto, um tempo de indução longo (ver Quadro 15.1).

O halotano tem um alto (óleo/gás), propiciando alta potência e, portanto, baixa CAM; no entanto, o halotano também tem elevado (sangue/gás), que retarda a indução e a recuperação. O odor não-irritante do halotano o torna útil em anestesia pediátrica, mas ele está sendo cada vez mais substituído pelo sevoflurano nessa especialidade (ver adiante). Uma desvantagem do halotano é que seus metabólitos tóxicos podem causar hepatotoxicidade fatal. A incidência aproximada desse efeito adverso grave é de 1 em 35.0 adultos, mas é muito menor nas crianças; esse é outro motivo da manutenção do seu uso em anestesia pediátrica. Outro efeito adverso raro porém possivelmente fatal, mais freqüente com o halotano mas que por vezes ocorre com os outros anestésicos halogenados, é a hipertermia maligna. A susceptibilidade a essa reação adversa é hereditária, em geral uma mutação autossômica dominante nos canais de Ca2+ do retículo sarcoplasmático (também conhecido como receptor rianodina). Em indivíduos portadores dessa mutação, o halotano causa saída descontrolada de cálcio do retículo sarcoplasmático, com subseqüente tetania e produção de calor. A hipertermia maligna é tratada com dantroleno, um agente que bloqueia a liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático.

O isoflurano e o enflurano são um pouco menos potentes do que o halotano [têm um menor (óleo/gás)], mas o equilíbrio é mais rápido porque têm menor (sangue/gás). O enflurano sofre metabolismo com liberação de fluoreto em maior grau do que o isoflurano e, portanto, há maior risco de toxicidade renal. Também induz atividade convulsiva no EEG de alguns pacientes. O isoflurano provavelmente é o anestésico geral mais usado no momento.

Embora seja menos potente do que o isoflurano e o enflurano, o éter dietílico ainda é bastante potente, com um (óleo/gás) bem alto. No entanto, por ser inflamável e ter indução muito lenta atribuível ao (sangue/gás) extremamente alto, esse agente não costuma mais ser usado nos Estados Unidos e na Europa. Nos países em desenvolvimento, porém, o baixo preço e a simplicidade de aplicação propiciam a continuação do uso.

O óxido nitroso tem um (sangue/gás) muito baixo e por isso o equilíbrio é muito rápido. No entanto, seu baixo (óleo/ gás) provoca uma CAM muito alta, próxima de uma atmosfera. Assim, a necessidade de manter uma pressão parcial de oxigênio aceitável (normalmente acima de 0,21 atm) impede a anestesia plena apenas com óxido nitroso, e esse agente costuma ser associado a outros (ver Anestesia Balanceada, adiante).

O desflurano e o sevoflurano são anestésicos novos que, deliberadamente, têm baixo (sangue/gás); os tempos de equilíbrio entre a pressão parcial alveolar e a pressão parcial inspirada são quase tão curtos quando os do óxido nitroso. Além disso, são muito mais potentes do que o óxido nitroso porque os coeficientes de partição óleo/gás são mais altos. Sendo assim, esses agentes representam um grande avanço em relação aos anteriores. Entretanto, o desflurano é um mau agente indutor porque seu odor penetrante irrita as vias respiratórias e pode ocasionar tosse ou laringoespasmo. O sevoflurano tem odor adocicado, mas pode ser quimicamente instável quando exposto a alguns adsorventes de dióxido de carbono no aparelho de anestesia, sendo decomposto em um produto olefínico nefrotóxico. Essas desvantagens estão sendo superadas pelo aperfeiçoamento dos aparelhos, e a popularidade do sevoflurano vem crescendo.

Os anestésicos intravenosos, como os barbitúricos (ver também Cap. 1), permitem indução rápida. Os barbitúricos de ação ultracurta, como o tiopental, induzem anestesia cirúrgica em segundos. Como compostos não-voláteis, os agentes intravenosos diferem dos anestésicos inalatórios porque não podem ser removidos do corpo por ventilação. Conseqüentemente, deve haver grande cuidado durante sua administração para evitar depressão bulbar grave, cuja reversão é difícil. O principal método de remoção desses agentes do SNC é por redistribuição do GRV para o GM e, por fim, para o GA. Então, o metabolismo e/ou a excreção reduzem lentamente os níveis do fármaco no corpo (Fig. 15.13).

O propofol é um anestésico intravenoso importante, preparado em formulação intralipídica, que produz anestesia em velocidade semelhante aos barbitúricos de ação ultracurta. É rapidamente metabolizado, propiciando recuperação mais rápida do que os barbitúricos. O propofol é usado tanto para indução quanto para manutenção, sobretudo nos procedimentos curtos de cirurgia ambulatorial em que a eliminação rápida favorece a recuperação imediata e a alta precoce. A solução intralipídica de propofol pode ser fonte de infecção em situações raras, além de ser muito calórica; esses fatores podem ser importantes em

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