Farmacologia dos anestésicos gerais

Farmacologia dos anestésicos gerais

(Parte 7 de 10)

100 Sangue

GA Percentagem da dose

Fig. 15.13 Distribuição de um bolo de anestésico intravenoso. Quando é administrado um bolo de anestésico intravenoso, este é inicialmente transportado pelo sistema vascular até o coração e daí distribuído para os tecidos. O grupo ricamente vascularizado (GRV) recebe a maior percentagem do débito cardíaco; sua concentração anestésica aumenta com rapidez, atingindo o pico em um minuto. Então, a redistribuição do anestésico para o grupo muscular (GM) diminui rapidamente o nível de anestésico no GRV. Em função da baixíssima perfusão no grupo adiposo (GA), a redistribuição do GM para o GA só ocorre muito mais tarde. Observe que não há rápida redistribuição do GRV para o GM se o GM já tiver alcançado a saturação em razão da administração prolongada do anestésico (não mostrada); isso pode causar toxicidade significativa em caso de administração intravenosa contínua de barbitúricos por longos períodos. Novos agentes, como o propofol, devem ser eliminados por metabolismo rápido e, portanto, podem ser usados com segurança durante maiores períodos.

232 | Capítulo Quinze pacientes gravemente enfermos que podem receber infusões prolongadas de propofol.

O etomidato é um imidazol usado para indução de anestesia porque sua cinética é semelhante à do propofol. Esse agente causa depressão cardiopulmonar mínima, talvez em razão da peculiar ineficácia no sistema nervoso simpático.

Ao contrário dos agentes citados anteriormente, a quetamina produz anestesia dissociativa, na qual o paciente parece desperto, mas na verdade está em estado de analgesia e amnésia. A quetamina tem a propriedade incomum de elevar o débito cardíaco mediante aumento dos impulsos simpáticos; por isso, às vezes é útil em situações de traumatismo de emergência. No entanto, também pode provocar alucinações desagradáveis. Raramente é usada hoje.

Os fármacos adjuvantes produzem outros efeitos desejáveis durante a cirurgia, mas não necessariamente causados pelos anestésicos gerais. Os benzodiazepínicos (ver Cap. 1), como diazepam, lorazepam e midazolam, são administrados com freqüência por suas propriedades ansiolíticas e amnésticas anterógradas. Esses agentes são administrados 15 a 60 minutos antes da indução da anestesia para acalmar o paciente e apagar a memória da indução, embora também possam ser usados para sedação intra-operatória. Se necessário, os efeitos dos benzodiazepínicos podem ser revertidos com o antagonista flumazenil.

Opióides (ver Cap. 16) como a morfina e o fentanil são usados por sua capacidade de produzir analgesia. Sua ação pode ser revertida por um antagonista como a naltrexona. No entanto, os opióides são amnésticos inadequados e costumam ser associados a um anestésico geral.

A associação de fentanil e droperidol produz analgesia e amnésia. Essa combinação, junto com o óxido nitroso, é chamada neuroleptanestesia (acrescenta-se o prefixo “neurolept” porque o droperidol é um antipsicótico butirofenona relacionado ao haloperidol; ver Cap. 12).

Os bloqueadores do receptor nicotínico da acetilcolina, como os inibidores competitivos tubocurarina e pancurônio ou o inibidor da despolarização, succinilcolina, são usados com freqüência para obter relaxamento muscular (ver Cap. 8). Os efeitos dos inibidores competitivos podem ser revertidos por um inibidor da acetilcolinesterase como a neostigmina.

Nenhum fármaco isolado alcança todos os objetivos desejados da anestesia. Conseqüentemente, em um método chamado anestesia balanceada usam-se vários fármacos inalados e/ou intravenosos combinados para alcançar o estado anestésico. Os efeitos dos anestésicos gerais administrados simultaneamente são aditivos. Ou seja, 0,5 CAM de um anestésico inalatório associado a 0,5 CAM de outro equivale, em termos de potência, a 1 CAM de um deles sozinho.

O uso de uma mistura de anestésicos inalatórios permite alcançar os dois objetivos de potência e recuperação rápida. Por exemplo, embora o uso isolado de óxido nitroso geralmente seja inviável porque a CAM desse gás é maior do que a pressão atmosférica, o óxido nitroso é desejável por suas características de indução e recuperação rápidas e seu alto índice analgésico. Se o óxido nitroso fizer parte da mistura anestésica, é possível removê-lo rapidamente por ventilação durante a recuperação ou em uma situação de emergência. Matthew acordou logo da anestesia porque o óxido nitroso era responsável por cerca de metade de seu estado anestésico. Ele continuou atordoado em conseqüência da persistência do isoflurano. As vantagens da associação do isoflurano ao óxido nitroso incluem o baixo custo do isoflurano e a incidência relativamente baixa de efeitos adversos (sobretudo toxicidade hepática e renal) em comparação com outros anestésicos.

O uso do tiopental, um agente intravenoso, associado aos anestésicos inalatórios pelo Dr. Snow tem um motivo semelhante. Os agentes intravenosos de ação curta podem ser usados para induzir a fase I da anestesia cirúrgica com rapidez, permitindo que o paciente atravesse logo a excitação indesejável da fase I. Subseqüentemente, é possível manter a profundidade da anestesia com anestésicos inalatórios que podem ser removidos por ventilação, se necessário. Como os agentes intravenosos atuam de forma aditiva com os anestésicos inalatórios, será necessário menos de 1 CAM de anestésico inalatório durante toda a ação do agente intravenoso. Outro exemplo: o uso de altas concentrações de opióides em cirurgia cardíaca permite diminuição acentuada da pressão parcial do anestésico inalatório, reduzindo o risco de depressão cardiovascular e respiratória.

Por fim, a anestesia balanceada é clinicamente útil porque o anestesiologista tem mais controle quando usa um fármaco diferente para mediar cada efeito desejado. Por exemplo, se o cirurgião necessitar de maior relaxamento muscular, o anestesiologista pode aumentar a dose de um bloqueador neuromuscular sem que haja necessidade de aumentar a profundidade da anestesia com risco de depressão cardiopulmonar. Da mesma forma, pode-se administrar um opióide de ação curta em bolo imediatamente antes de uma manobra cirúrgica muito dolorosa.

Apesar das intensas pesquisas, ainda não se conhece o mecanismo de ação exato dos anestésicos. A hipótese unitária afirma que um mecanismo comum é responsável pela ação de todos os anestésicos. Por outro lado, cada anestésico, ou cada classe de anestésico, pode ter seu próprio mecanismo de ação. A hipótese unitária é clássica, mas pesquisas recentes mostraram que a situação é mais complexa.

Uma questão relacionada diz respeito à existência de locais de ligação específicos dos anestésicos ou à ação inespecífica. Tradicionalmente, vários indícios sugeriram a ausência de um local de ação específico. Primeiro, moléculas de tamanhos e estruturas diferentes causam anestesia (Fig. 15.14). Considerando-se a hipótese unitária, é difícil imaginar um sítio de ligação ou uma molécula receptora específica capaz de acomodar tamanha diversidade de substâncias. Segundo, geralmente os estereoisômeros de anestésicos voláteis têm a mesma potência. Um critério para a ligação específica é que os estereoisômeros devem ter constantes de ligação diferentes e, portanto, potências diferentes. Por fim, até hoje não foram descobertos antagonistas farmacológicos dos anestésicos gerais, sugerindo a ausência de um sítio específico pelo qual um antagonista poderia competir com um anestésico geral.

Qualquer mecanismo proposto de ação anestésica deve ser compatível com a Regra de Meyer-Overton, que sugere um

Farmacologia dos Anestésicos Gerais | 233 N O

F3C Br

F3COCl F F

Óxido nitroso Anestésicos inalatórios Anestésicos intravenosos

Desflurano

Sevoflurano

Éter dietílico (Éter)

Isoflurano Enflurano

Halotano

F3CO F F

ONH Cl

Tiopental Pentobarbital

Quetamina Etomidato

Propofol

Cl F

Fig. 15.14 Estruturas dos anestésicos gerais. A. Estruturas de alguns anestésicos inalatórios. B. Estruturas de alguns anestésicos intravenosos. A extrema variação nas estruturas dessas moléculas, todas capazes de produzir anestesia geral, sugere que nem todos os anestésicos gerais interagem com um único sítio receptor. *Indica carbonos onde a assimetria resulta em estruturas enantioméricas.

local de ação hidrofóbico. A hipótese da lipossolubilidade, que afirma que esse local de ação hidrofóbico é a dupla camada lipídica de uma membrana celular, pode justificar tanto a Regra de Meyer-Overton quanto a aparente inespecificidade da ação anestésica. De acordo com essa hipótese, há anestesia geral quando uma quantidade suficiente do anestésico se dissolve na dupla camada lipídica e é alcançada uma concentração fixa (“anestésica”). A maioria das teorias lipídicas afirma que o anestésico dissolvido perturba as propriedades físicas da dupla camada lipídica, o que, por sua vez, modifica a função de uma proteína da membrana excitável.

A pressão hiperbárica, aplicada utilizando um gás não-anestésico (p. ex., hélio), pode reverter a anestesia. Essa observação apóia as hipóteses de perturbação lipídica, porque os anestésicos dissolvidos em uma membrana aumentam seu volume (em cerca de 0,5%) e fluidez. Se essa expansão do volume for o mecanismo de anestesia geral, talvez por afetar as proteínas transmembrana excitáveis, a reversão das alterações do volume e fluidez com pressão poderia reverter a anestesia (isso é denominado hipótese do volume crítico).

A principal falha das hipóteses de perturbação lipídica é que não foi descoberto nenhum mecanismo que explique como a pequena magnitude da alteração do volume ou fluidez prevista modificaria a excitabilidade da membrana celular. A hipótese tem várias outras falhas específicas. Em primeiro lugar, estudos recentes mostraram que vários anestésicos intravenosos potentes (como barbitúricos, etomidato e esteróides anestésicos) exibem significativa estereosseletividade. Ou seja, um enantiômero é mais potente do que o outro. Segundo, muitas substâncias denominadas não-anestésicas ou não-imobilizadoras são quimicamente semelhantes a anestésicos conhecidos, mas não causam anestesia. Por exemplo, álcoois de cadeia linear com mais de 12 carbonos não têm atividade anestésica, embora seu (óleo/gás) seja maior do que o dos álcoois de cadeias mais curtas. Outras substâncias, chamadas anestésicos de transição, têm uma CAM muito maior do que a prevista pela Regra de Meyer-Overton.

Recentemente, foram propostos aperfeiçoamentos da Regra de Meyer-Overton para justificar as falhas citadas acima. Se for considerada a solubilidade interfacial (isto é, a solubilidade de uma substância em interface água-óleo) em vez da simples lipossolubilidade, a Regra de Meyer-Overton explica muito melhor a atividade de compostos de transição e nãoanestésicos. É provável que isso signifique que os anestésicos atuam em uma interface hidrofóbica-hidrofílica. Exemplos dessa interface podem incluir uma interface água-membrana, uma interface proteína-membrana ou uma interface entre uma bolsa de proteínas hidrofóbicas e a luz hidrofílica de um poro condutor de íons.

As pesquisas atuais concentraram-se em proteínas que podem alterar a excitabilidade neuronal quando sofrem a ação de anestésicos, seja direta ou indiretamente. Os anestésicos afetam a condução axonal e a transmissão sináptica, mas a modulação da transmissão sináptica ocorre em menores concentrações anestésicas e, portanto, é provável que seja a ação farmacologicamente relevante. Conseqüentemente, acredita-se que os anestésicos atuem em menores concentrações nos canais iônicos controlados por ligantes do que nos canais iônicos controlados por voltagem. Há modulação pré-sináptica e pós-sináptica, embora as ações pós-sinápticas pareçam dominar.

Uma superfamília de canais controlados por ligantes que têm relação genética e estrutural é sensível à modulação por anestésicos em concentrações clinicamente relevantes. Os membros dessa superfamília têm cinco subunidades homólogas, cada uma delas com quatro regiões transmembrana. A sensibilidade aos anestésicos desses canais iônicos controlados por ligantes pode variar de acordo com a composição de suas subunidades. A superfamília inclui os receptores nicotínicos excitatórios de acetilcolina e 5-HT3, bem como os receptores inibitórios de GABAA e de glicina (ver Fig. 8.2 e Fig. 1.8). Embora os receptores de glutamato, o principal neurotransmissor excitatório encefálico, não pertençam a essa

234 | Capítulo Quinze

Fig. 15.15 Ações dos anestésicos em canais iônicos controlados por ligantes. Os anestésicos potencializam a ação de agonistas endógenos nos receptores inibitórios, como receptores de GABA e glicina, e inibem a ação de agonistas endógenos nos receptores excitatórios, como os receptores nicotínicos de acetilcolina, 5-HT e glutamato NMDA. Nos receptores de GABA, os anestésicos reduzem a CE do GABA (isto é, o GABA torna-se mais potente) e aumentam a resposta máxima (isto é, o GABA torna-se mais eficaz). Acredita-se que o último efeito seja causado pela capacidade dos anestésicos de estabilizar o estado aberto do canal do receptor. Nos receptores excitatórios, os anestésicos reduzem a resposta máxima enquanto mantêm a CE inalterada; estas são as características farmacológicas da inibição nãocompetitiva.

CE50 CE50

150 Sinapse inibitória com anestésico geral

Controle

Resposta relativa (%)

Sinapse excitatória com anestésico geral superfamília, os receptores de glutamato NMDA também são modulados por alguns anestésicos (p. ex., quetamina e óxido nitroso).

Os receptores excitatórios (nicotínico de acetilcolina, 5-HT3 e NMDA) são inibidos por anestésicos. A ligação do anestésico a esses receptores reduz sua ativação máxima sem modificar a concentração de agonista necessária para atingir metade do efeito máximo (CE50) (Fig. 15.15). Essa ação é compatível com inibição não-competitiva e um sítio de ação alostérico (ver tam- bém Cap. 2).

Em contrapartida, os receptores inibitórios (GABAA e glicina) são potencializados por anestésicos. A ligação do anes- tésico a esses receptores diminui a concentração de agonista necessária para atingir resposta máxima, e assim prolonga a corrente sináptica. As curvas de ativação desses receptores são desviadas para a esquerda (CE50 menor), e a resposta máxima também costuma aumentar porque os anestésicos estabilizam o estado aberto do receptor (Fig. 15.15).

Até recentemente, os receptores de GABAA pareciam ser os mais relevantes para a ação do anestésico geral, com base na sensibilidade dos receptores de GABAA às concentrações clínicas dos anestésicos e à grande variedade de agentes que agem nos receptores. No entanto, agora parece que os receptores de glicina e alguns receptores de acetilcolina neuronais são igualmente sensíveis aos muitos anestésicos e que anestésicos apolares como xenônio e ciclopropano (ambos já usados na prática clínica), além do óxido nitroso e da quetamina, inibem os receptores nicotínicos de acetilcolina e de glutamato NMDA. Assim, atualmente parece que um agente deve causar suficiente potencialização da inibição (p.

ex., etomidato) ou inibição da excitação (p. ex., quetamina), ou uma mistura dos dois (p. ex., anestésicos voláteis), para produzir anestesia. Essa hipótese também sugere que a anestesia cirúrgica pode não representar apenas um estado neurológico.

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