Princípios de farmacologia do sistema nervoso central

Princípios de farmacologia do sistema nervoso central

(Parte 3 de 9)

QUADRO 1.1 Lista Parcial de Agentes que Modulam a Transmissão GABAérgica

Síntese de GABA AlilglicinaInibe a descarboxilase do ácido glutâmico Convulsivante

IsoniazidaInibe a piridoxal cinase (efeito antivitamina B6) Convulsivante em altas doses

Liberação de GABA Toxina tetânica Inibe a liberação de GABA e de glicinaConvulsivante

Metabolismo do GABA TiagabinaInibe a GAT-1Anticonvulsivante Vigabatrin Inibe a GABA transaminase Anticonvulsivante

Agonistas dos Receptores GABAA MuscimolAgonista dos receptores GABAAImita a psicose GaboxadolAgonista dos receptores GABAAAnticonvulsivante

Antagonistas dos Receptores GABAA Bicuculina Antagonista competitivoConvulsivante

Gabazina

Picrotoxina Antagonista não-competitivo, bloqueador dos poros, provoca oclusão do canal de cloreto

Convulsivante

Moduladores dos Receptores GABAA BenzodiazepínicosPotencializam a ligação do GABAAnticonvulsivantes, ansiolíticos

BarbitúricosAumentam a eficácia do GABA, agonistas fracos Anticonvulsivantes, anestésicos

Agonistas dos Receptores de GABAB Baclofen Agonista dos receptores GABABRelaxante muscular o tratamento da insônia incluem menor potencial de desenvolvimento de tolerância e menos interações com os benzodiazepínicos e o álcool, que atuam em diferentes subtipos de receptores GABAA. A bicuculina e a gabazina são antagonistas competitivos que se ligam aos sítios do GABA nos receptores GABAA. A picrotoxina, derivada de uma planta venenosa, é um inibidor não-competitivo dos receptores GABAA. Todos esses antago- nistas do GABAA produzem convulsões epilépticas e são utilizados exclusivamente para pesquisa.

Os benzodiazepínicos e os barbitúricos são moduladores dos receptores GABAA que atuam em sítios de ligação alostéricos, aumentando a neurotransmissão GABAérgica. Os benzodiaze- pínicos possuem efeitos sedativos, hipnóticos, miorrelaxantes, amnésicos e ansiolíticos. Em altas doses, os benzodiazepínicos podem causar hipnose e estupor. Entretanto, quando administrados como única medicação, esses fármacos raramente provocam depressão fatal do SNC. Os barbitúricos constituem um grande grupo de fármacos introduzidos pela primeira vez na metade do século vinte e que continuam sendo utilizados para o controle da epilepsia, como agentes indutores de anestesia geral e para o controle da hipertensão intracraniana.

Benzodiazepínicos

Os benzodiazepínicos são fármacos de alta afinidade e altamente seletivos, que se ligam a um único sítio dos receptores

GABAA contendo as subunidades 1, 2, 3 ou 5 e uma subunidade . Os benzodiazepínicos atuam como moduladores alostéricos positivos, potencializando a regulação dos canais na presença de GABA (Fig. 1.6). Os benzodiazepínicos não ati- vam diretamente os receptores GABAA nativos na ausência de GABA, porém ativam efetivamente certos receptores mutantes,

indicando que atuam como agonistas alostéricos fracos (Fig. 1.7). Esse mecanismo é compatível com a localização conhecida do sítio de ligação dos benzodiazepínicos na interface entre os domínios externos das subunidades e . Esse sítio é um homólogo estrutural dos dois sítios agonistas do GABA nas interfaces entre as subunidades e . Os benzodiazepínicos aumentam a freqüência de abertura dos canais na presença de baixas concentrações de GABA. Em concentrações de GABA semelhantes àquelas observadas nas sinapses, a desativação do receptor é prolongada, indicando aumento da ligação do GABA e/ou probabilidade aumentada de abertura do canal. O conseqüente influxo aumentado de Cl– provoca hiperpolarização da membrana e diminui a excitabilidade neuronal.

Em estudos de dose–resposta de GABA, foi constatado que os benzodiazepínicos deslocam a curva de resposta para a esquerda, aumentando a potência aparente do GABA em até três vezes (Fig. 1.6B). Trata-se de um efeito alostérico menor do que aquele produzido por outros moduladores, como anestésicos gerais (ver etomidato, adiante). Por conseguinte, a eficácia limitada dos benzodiazepínicos está associada a uma redução do potencial de overdose fatal. Entretanto, a margem de segurança diminui quando os benzodiazepínicos são administrados em associação com outros sedativos/hipnóticos.

Aplicações Clínicas

Os benzodiazepínicos são utilizados como ansiolíticos, sedativos, antiepilépticos e relaxantes musculares, bem como para

Midazolam ou pentobarbital (Molar)

– (% do máximo)

GABA (Molar)

– (% do máximo)

Baixa concentração de GABA + pentobarbital

Baixa concentração de GABA apenas

Baixa concentração de GABA + midazolam

GABA + alta dose de pentobarbital

GABA + dose máxima de midazolam

GABA isoladamente

Fig. 1.6 Efeitos dos benzodiazepínicos e dos barbitúricos sobre a atividade dos receptores GABA. A. Tanto os benzodiazepínicos quanto os barbitúricos aumentam a ativação dos receptores GABA (medida experimentalmente pela corrente de Cl), porém com potência e eficácia diferentes. O midazolam (um benzodiazepínico) na concentração de 1 μM, aumenta em quase três vezes a corrente evocada por 10 μM de GABA. Em contrapartida, o barbitúrico anestésico pentobarbital aumenta a corrente evocada por 10 μM de GABA em grau muito maior (próximo ao da resposta GABA máxima), porém seu efeito máximo exige concentrações superiores a 100 μM. Por conseguinte, os benzodiazepínicos como o midazolam são moduladores de alta potência e baixa eficácia da atividade dos receptores GABA, enquanto os barbitúricos como o fenobarbital são moduladores de baixa potência e alta eficácia. B. Outra maneira de comparar a eficácia dos benzodiazepínicos e dos barbitúricos consiste em medir o grau com que esses fármacos aumentam a sensibilidade dos receptores GABAao GABA. O midazolam, em concentrações efetivas máximas, desloca modestamente a curva de concentração de GABA–resposta para a esquerda, reduzindo a EC do GABA em cerca de duas vezes. Em contrapartida, o pentobarbital em altas doses produz um desvio muito maior para a esquerda, reduzindo a EC do GABA em cerca de 20 vezes. O pentobarbital em altas concentrações também ativa diretamente os receptores GABA, mesmo na ausência de GABA (observe a corrente de Cl não-zero na parte mais baixa da curva da esquerda); os benzodiazepínicos, por sua vez, não exibem atividade agonista direta.

o tratamento dos sintomas de abstinência do etanol (Quadro 1.2). Os benzodiazepínicos exercem um efeito ansiolítico através da inibição das sinapses no sistema límbico, uma região do SNC que controla o comportamento emocional e que se caracteriza por uma elevada densidade de receptores GABAA. Os benzodiazepínicos, como o diazepam e o alprazolam, são utilizados para aliviar a ansiedade grave e crônica, bem como a

Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica | 153 ansiedade associada a algumas formas de depressão e esquizofrenia. Devido ao potencial de desenvolvimento de tolerância, dependência e adicção, o uso dos benzodiazepínicos deve ser intermitente. Em situações de cuidados agudos, como na preparação do paciente para procedimentos invasivos, o midazolam é freqüentemente utilizado como ansiolítico/sedativo/amnésico de início rápido e ação curta. Os benzodiazepínicos são freqüentemente adequados como sedativos para procedimentos desconfortáveis e de curta duração associados a dor aguda mínima, como endoscopia. Entretanto, quando associados a opióides, pode ocorrer uma potencialização sinérgica da sedação e da depressão respiratória. Quando administrados antes de anestesia geral, os benzodiazepínicos reduzem a necessidade de agentes hipnóticos.

Muitos benzodiazepínicos, incluindo o estazolam, o flurazepam, o quazepam, o temazepam, o triazolam e o zolpidem, são prescritos para o tratamento da insônia. Os benzodiazepínicos facilitam o início do sono e também aumentam a duração global do sono. Alteram também a proporção dos vários estágios do sono: aumentam a duração do sono não-REM do estágio 2 (o sono leve que normalmente constitui aproximadamente metade do tempo do sono) e diminuem a duração do sono REM (o período caracterizado por sonhos freqüentes) e o sono de ondas lentas (o nível mais profundo de sono). Após uso prolongado, esses efeitos podem diminuir, devido ao desenvolvimento de tolerância. No indivíduo sadio, os benzodiazepínicos em doses hipnóticas induzem alterações respiratórias comparáveis àquelas observadas durante o sono natural, porém não provocam alterações cardiovasculares significativas. Os pacientes com doença pulmonar ou cardiovascular podem apresentar depressão respiratória ou cardiovascular significativa, devido à depressão medular causada por doses normalmente terapêuticas desses fármacos. Os pacientes que sofreram lesão cerebral em decorrência de acidente vascular cerebral ou traumatismo craniocefálico também podem ser profundamente sedados com esses fármacos.

Corrente de Cl

– (% do máximo)

Resposta

GABAmáximaP4S + midazolam

P4S apenas

Tempo (s)

Corrente dos canais

GABAA mutantes espontaneamente ativos

O midazolam isoladamente ativa a corrente

A picrotoxina bloqueia a corrente

Fig. 1.7 Evidências de que os benzodiazepínicos aumentam a probabilidade de abertura dos canais do receptor GABA. A. Quando os receptores GABA são ativados com o uso de concentrações saturantes do agonista parcial P4S, o midazolam aumenta o pico de corrente. Isso indica que a eficácia do P4S (a probabilidade de abertura máxima do canal) aumenta pela adição do midazolam. B. Os receptores GABA que contêm uma mutação pontual são espontaneamente ativos, o que pode ser demonstrado pela adição de picrotoxina (um antagonista dos receptores GABA). Quando esses receptores mutantes são expostos ao midazolam, a quantidade de corrente aumenta, indicando que o midazolam influencia diretamente a abertura dos receptores GABA. Esse efeito não é observado nos canais do tipo selvagem, que só exibem raras aberturas espontâneas.

QUADRO 1.2 Usos Clínicos e Duração Relativa de Ação de Vários Benzodiazepínicos

BENZODIAZEPÍNICOUSOS CLÍNICOSDURAÇÃO DE AÇÃO Midazolam Pré-anestésico, anestésico geral IVAção curta (3-8 horas) ClorazepatoTranstornos de ansiedade, convulsões Ação curta (3-8 horas) AlprazolamTranstornos de ansiedade, fobiasAção intermediária (1-20 horas)

LorazepamTranstornos de ansiedade, estado de mal epiléptico, anestésico geral IV Ação intermediária (1-20 horas)

Clordiazepóxido Transtornos de ansiedade, abstinência de álcool Ação longa (1-3 dias)

(Parte 3 de 9)

Comentários