Princípios de farmacologia do sistema nervoso central

Princípios de farmacologia do sistema nervoso central

(Parte 4 de 9)

Clonazepam ConvulsõesAção longa (1-3 dias)

DiazepamTranstornos de ansiedade, estado de mal epiléptico, relaxamento muscular, anestésico geral IV, abstinência de álcool

Ação longa (1-3 dias)

Triazolam Insônia Ação curta (3-8 horas) EstazolamInsôniaAção intermediária (1-20 horas) TemazepamInsônia Ação intermediária (1-20 horas) FlurazepamInsôniaAção longa (1-3 dias) QuazepamInsônia Ação longa (1-3 dias)

Os benzodiazepínicos sedativos diferem quanto à sua velocidade de início, duração dos efeitos e tendência a causar insônia de rebote quando suspensos. Por exemplo, o flurazepam é um benzodiazepínico de ação longa, que facilita o início e a manutenção do sono e aumenta a sua duração. Apesar de não provocar insônia de rebote significativa, a sua meia-vida de eliminação longa (cerca de 74 horas) e o acúmulo de metabólitos ativos podem causar sedação diurna. O triazolam é um benzodiazepínico de início rápido, que também diminui o tempo necessário para o início do sono. Recomenda-se a administração mais intermitente do que crônica desse fármaco para diminuir a insônia de rebote associada à sua interrupção. O zolpidem é singular entre os sedativos utilizados para a insônia, visto que interage seletivamente com os receptores GABAA que contêm subunidades 1. Essa seletividade está associada a uma redução das ações ansiolíticas e de relaxamento muscular, porém a tolerância e a amnésia persistem como efeitos adversos relatados.

Os benzodiazepínicos também possuem efeitos antiepilépticos. O clonazepam é freqüentemente utilizado para essa indicação, visto que os efeitos anticonvulsivantes desse fármaco não são acompanhados de comprometimento psicomotor significativo. Os fármacos utilizados no tratamento da epilepsia são discutidos de modo mais detalhado no Cap. 14.

Os benzodiazepínicos reduzem a espasticidade do músculo esquelético através de aumento da atividade dos interneurônios inibitórios na medula espinal. O diazepam é utilizado para aliviar os espasmos musculares causados por traumatismo físico, bem como a espasticidade muscular associada a distúrbios degenerativos neuromusculares, como a esclerose múltipla. As altas doses necessárias para obter esses efeitos também causam freqüentemente sedação.

Farmacocinética e Metabolismo

Os benzodiazepínicos podem ser administrados por via oral, transmucosa, intravenosa e intramuscular. A natureza lipofílica dos benzodiazepínicos explica a sua absorção rápida e completa. Embora esses fármacos e seus metabólitos ativos estejam ligados às proteínas plasmáticas, eles não competem com ou tros fármacos ligados às proteínas. Os benzodiazepínicos são metabolizados por enzimas do citocromo P450 microssomais hepáticas, especificamente pela CYP3A4, e, a seguir, são excretados na urina, na forma de glicuronídios ou metabólitos oxidados. A administração prolongada de benzodiazepínicos não induz significativamente a atividade das enzimas hepáticas envolvidas no metabolismo de fármacos. Entretanto, outros fármacos que inibem a atividade da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol e antibióticos macrolídios) podem intensificar os efeitos dos benzodiazepínicos, enquanto os fármacos que induzem a CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, omeprazol, nifedipina) podem reduzir a sua eficácia. Os pacientes com comprometimento da função hepática, incluindo indivíduos idosos e indivíduos muito jovens, podem apresentar efeitos prolongados após a administração de benzodiazepínicos. Alguns metabólitos dos benzodiazepínicos (por exemplo, desmetildiazepam) permanecem farmacologicamente ativos e sofrem depuração mais lenta que o fármaco original.

Efeitos Adversos

A segurança relativa dos benzodiazepínicos provém de sua eficácia limitada na modulação dos receptores GABAA. Os benzodiazepínicos em altas doses raramente provocam morte, a não ser que sejam administrados com outras drogas ou fármacos, como etanol, depressores do SNC, analgésicos opióides ou antidepressivos tricíclicos. O aumento da depressão do SNC observado com o uso concomitante de etanol e benzodiazepínicos deve-se a efeitos sinérgicos sobre os receptores

GABAA e à inibição da CYP3A4 mediada pelo etanol. Esse efeito é observado quando o etanol é consumido rapidamente, diminuindo a depuração dos benzodiazepínicos.

A overdose de benzodiazepínicos pode ser revertida por um antagonista dos benzodiazepínicos, como o flumazenil. Embora o flumazenil tenha efeitos clínicos mínimos, ele antagoniza os efeitos dos agonistas benzodiazepínicos, uma vez que compete pela ocupação dos sítios de alta afinidade dos benzodiaze- pínicos nos receptores GABAA (Fig. 1.3B). Em pacientes com dependência de benzodiazepínicos, o flumazenil pode causar uma síndrome de abstinência grave. Esse fármaco não bloqueia os efeitos dos barbitúricos ou do etanol.

Tolerância e Dependência

O uso crônico de benzodiazepínicos induz o desenvolvimento de tolerância, que se manifesta na forma de uma redução na eficácia dos benzodiazepínicos e também dos barbitúricos. Modelos de animais sugerem que a tolerância aos benzodiazepínicos resulta da expressão diminuída dos receptores de benzodiazepínicos (GABAA) nas sinapses. Outro mecanismo proposto para a tolerância observada envolve o desacoplamento do sítio de ligação dos benzodiazepínicos do sítio do GABA. A súbita interrupção dos benzodiazepínicos após a sua administração crônica pode resultar em uma síndrome de abstinência, caracterizada por confusão, ansiedade, agitação e insônia.

Barbitúricos

Os locais do SNC afetados pelos barbitúricos são disseminados e incluem a medula espinal, o tronco encefálico (núcleo cuneiforme, substância negra, sistema de ativação reticular) e o cérebro (córtex, tálamo, cerebelo). Os barbitúricos reduzem a excitabilidade neuronal basicamente ao aumentar a inibição mediada pelo GABA através dos receptores GABAA. A transmissão GABAérgica intensificada pelos barbitúricos no tronco encefálico suprime o sistema de ativação reticular (discutido no Cap. 7, causando sedação, amnésia e perda da consciência. O aumento da transmissão GABAérgica nos neurônios motores da medula espinal relaxa os músculos e suprime os reflexos. Não foi demonstrada nenhuma seletividade dos sub- tipos de receptores GABAA contendo combinações específicas de subunidades para os barbitúricos. O número de sítios de ligação dos barbitúricos nos receptores GABAA permanece incerto.

Os barbitúricos anestésicos tiopental, pentobarbital e metoexital atuam como agonistas nos receptores GABAA e também aumentam as respostas dos receptores ao GABA. Os barbitúricos anticonvulsivantes, como o fenobarbital, produ- zem agonismo muito menos direto sobre os receptores GABAA nativos. A ativação direta dos receptores GABAA não é mediada pelos sítios de ligação do GABA, mas depende de sítios espe-

Em concentrações clinicamente relevantes de barbitúricos, o grau de hiperpolarização da membrana devido à ativação direta dos receptores GABAA é muito menor que aquele decorrente do aumento de agonismo do GABA. A principal ação dos barbitú- ricos consiste em intensificar a eficácia do GABA ao aumentar o tempo de abertura dos canais de Cl–, permitindo, assim, um

Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica | 155 influxo muito maior de íons Cl– para cada canal ativado (Fig. 1.6). Isso leva a um maior grau de hiperpolarização e a uma diminuição da excitabilidade da célula-alvo. A ação potencializadora dos barbitúricos para o GABA é maior que a dos benzodiazepínicos. As ações dos barbitúricos de ativação direta e de potencialização do GABA podem estar associadas a diferentes tipos de sítios de ligação, ou, como foi demonstrado no caso do etomidato (ver adiante), podem refletir ações em uma única classe de sítios. Quando correlacionadas com a sua relativa eficácia de potencialização do GABA, as overdoses de benzodiazepínicos de baixa eficácia são profundamente sedativas, porém raramente perigosas, enquanto a overdose de barbitúricos pode provocar hipnose profunda ou coma, depressão respiratória e morte se não for instituída uma terapia de suporte.

Os barbitúricos afetam não apenas os receptores GABAA, mas também aqueles envolvidos na neurotransmissão excita- tória. Os barbitúricos diminuem a ativação do receptor AMPA pelo glutamato (ver Fig. 1.8), reduzindo, assim, tanto a despolarização da membrana quanto a excitabilidade neuronal. Em concentrações anestésicas, o pentobarbital também diminui a atividade dos canais de Na+ dependentes de voltagem, inibindo a descarga neuronal de alta freqüência.

Aplicações Clínicas

Antes da descoberta dos benzodiazepínicos, os efeitos sedativos/hipnóticos dos barbitúricos eram comumente utilizados no tratamento da insônia ou da ansiedade. Os benzodiazepínicos substituíram, em grande parte, os barbitúricos na maioria das situações clínicas, visto que são mais seguros, provocam menos tolerância, apresentam menos sintomas de abstinência e induzem efeitos menos profundos nas enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos. Os barbitúricos ainda são utilizados para indução da anestesia geral, como agentes antiepilépticos e para neuroproteção (Quadro 1.3).

Os barbitúricos lipossolúveis, como o tiopental, o pentobarbital e o metoexital, são utilizados para indução da anestesia geral. Esses fármacos penetram rapidamente no cérebro após administração intravenosa e, a seguir, redistribuem-se para os tecidos de menor perfusão. Essa redistribuição determina uma curta duração de ação do fármaco após a administração de uma única injeção IV direta. Os anestésicos também são discutidos no Cap. 15.

Os barbitúricos como o fenobarbital atuam como antiepilépticos efetivos. Conforme discutido no Cap. 14, as convulsões caracterizam-se por neurônios do SNC de rápida despolarização, que disparam repetidamente potenciais de ação. Os barbitúricos reduzem a atividade epiléptica ao aumentar a inibição sináptica mediada pelo GABA e ao inibir a transmissão excitatória mediada pelo receptor AMPA. O fenobarbital é empregado no tratamento das crises parciais e tônico-clônicas, em concentrações que produzem sedação mínima.

A supressão profunda da atividade neuronal pelos barbitúricos pode produzir silêncio eletroencefalográfico, conhecido como coma por barbitúricos. Esse estado está associado a uma redução significativa do consumo de oxigênio pelo cérebro e redução do fluxo sangüíneo cerebral. Esses efeitos podem proteger o cérebro de lesão isquêmica em situações patológicas associadas a uma redução do suprimento de oxigênio (por exemplo, hipoxia, anemia profunda, choque, edema cerebral) ou a um aumento da demanda de oxigênio (por exemplo, estado de mal epiléptico). Para produzir coma por barbitúricos, a administração IV direta é seguida de infusão (ou de múltiplas injeções IV diretas adicionais) para manter a concentração do fármaco no SNC em níveis terapêuticos.

Farmacocinética e Metabolismo

A exemplo dos benzodiazepínicos, os barbitúricos podem ser administrados por via oral ou por via intravenosa. A administração oral pode estar associada a um metabolismo de primeira passagem significativo e a uma redução da biodisponibilidade dos fármacos. O metoexital também pode ser absorvido por via transmucosa. A capacidade de um barbitúrico de atravessar a barreira hematoencefálica e de penetrar no SNC é determinada, em grande parte, pela sua lipossolubilidade. Por conseguinte, o término dos efeitos agudos do fármaco sobre o SNC depende primariamente de sua redistribuição a partir do cérebro, primeiro para áreas altamente perfundidas como a circulação esplâncnica, a seguir para a musculatura esquelética e, por fim, para o tecido adiposo pouco perfundido. Em conseqüência, a administração por injeção IV direta de um barbitúrico que sofre rápida redistribuição produz apenas um efeito de curta duração sobre o SNC. A administração crônica dos barbitúricos lipofílicos pode ter um efeito prolongado devido à elevada capacidade do tecido adiposo, resultando em grande volume de distribuição e meia-vida de eliminação prolongada.

Os barbitúricos sofrem extenso metabolismo hepático antes de sua excreção renal. As enzimas do citocromo P450 que metabolizam os barbitúricos são a CYP3A4, a CYP3A5 e a CYP3A7. O uso crônico de barbitúricos supra-regula a expressão dessas enzimas, acelerando, dessa maneira, o metabolismo dos barbitúricos (contribuindo para o desenvolvimento de tolerância) e de outros substratos dessas enzimas. Os barbitúricos aumentam o metabolismo de outros sedativos/hipnóticos, assim como os benzodiazepínicos, a fenitoína, a digoxina, os anticoncepcio-

QUADRO 1.3 Usos Clínicos e Duração de Ação Relativa de Vários Barbitúricos

TiopentalIndução da anestesia e manutenção a curto prazo, tratamento de emergência das convulsões Ação ultracurta (5–15 minutos)

MetoexitalIndução da anestesia e manutenção a curto prazo

PentobarbitalInsônia, sedação pré-operatória, tratamento de emergência das convulsões Ação curta (3–8 horas)

Secobarbital Insônia, sedação pré-operatória, tratamento de emergência das convulsões

Amobarbital Insônia, sedação pré-operatória, tratamento de emergência das convulsões

Fenobarbital Tratamento das convulsões, estado de mal epilépticoAção longa (dias)

A duração de ação de um barbitúrico é determinada pela rapidez com que o fármaco é redistribuído do cérebro para outros compartimentos menos vasculares, particularmente para o músculo e a gordura.

nais orais, os hormônios esteróides, os sais biliares, o colesterol e as vitaminas D e K. Os pacientes idosos (que freqüentemente apresentam comprometimento da função hepática) e os pacientes com doença hepática grave apresentam uma redução da depuração dos barbitúricos; até mesmo doses normais de sedativo-hipnóticos podem ter efeitos significativamente maiores sobre o SNC nesses pacientes, como foi o caso do Sr. B. Como os compostos ácidos, como o fenobarbital, são excretados mais rapidamente na urina alcalina, a administração de bicarbonato de sódio por via intravenosa aumenta a depuração.

Efeitos Adversos

A multiplicidade dos locais de ação dos barbitúricos, somada a sua baixa seletividade e alta eficácia para potencializar a ativa- ção dos receptores GABAA, contribui para o índice terapêutico relativamente baixo desses fármacos. Ao contrário dos ben- zodiazepínicos, os barbitúricos em altas doses podem causar depressão fatal do SNC. Os barbitúricos anestésicos, como o pentobarbital, têm mais tendência a induzir depressão profunda do SNC do que os anticonvulsivantes como o fenobarbital (Quadro 1.4). Além disso, conforme exemplificado pelo caso do Sr. B, a administração concomitante de barbitúricos e de outros depressores do SNC, freqüentemente o etanol, resulta em depressão do SNC mais grave do que aquela causada por barbitúricos isoladamente.

Tolerância e Dependência

O uso abusivo repetido e extenso dos barbitúricos induz o desenvolvimento de tolerância e dependência fisiológica. A administração prolongada de barbitúricos aumenta a atividade das enzimas e do citocromo P450 e acelera o metabolismo dos barbitúricos, contribuindo, assim, para o desenvolvimento de tolerância aos barbitúricos e tolerância cruzada aos benzodiazepínicos, outros sedativo/hipnóticos e etanol. O desenvolvimento de dependência fisiológica resulta em uma síndrome de abstinência farmacológica, caracterizada por tremores, ansiedade, insônia e excitabilidade do SNC. Se não forem tratados, esses sinais de abstenção podem evoluir para convulsões e parada cardíaca.

Etomidato, Propofol e Alfaxalona

O etomidato, o propofol e a alfaxalona são fármacos utilizados para indução da anestesia geral. O etomidato e o propofol são também discutidos no Cap. 15. A exemplo dos barbitúricos, esses anestésicos intravenosos atuam primariamente sobre os receptores GABAA. O etomidato mostra-se particularmente útil durante a indução da anestesia em pacientes hemodinami- camente instáveis. O propofol constitui o agente mais amplamente utilizado para indução da anestesia nos Estados Unidos. É utilizado tanto para indução da anestesia em injeção direta quanto para manutenção através de infusão intravenosa contínua. A alfaxalona é um esteróide neuroativo, raramente utilizado na prática clínica.

Mecanismos de Ação

A exemplo dos barbitúricos, o etomidato, o propofol e a alfaxa- lona aumentam a ativação dos receptores GABAA pelo GABA e, em altas concentrações, podem atuar como agonistas. No caso do etomidato, ambas as ações exibem estereosseletividade semelhante. A análise quantitativa indica que ambas as ações são produzidas pela ligação do etomidato a um único conjunto de dois sítios alostéricos idênticos por receptor. Não se sabe se existe um mecanismo semelhante para as ações do propofol e da alfaxalona. O etomidato e o propofol atuam de modo seletivo nos recep- tores GABAA que contêm subunidades 2 e 3. Com base em experimentos realizados em animais knock-in, em que as subunidades 3 são expressas como transgenes, os receptores que contêm 3 são os mais importantes para a hipnose e o relaxamento muscular associados à anestesia geral. A alfaxalona exibe pouca seletividade entre os receptores GABAA sinápticos, porém é mais potente nos receptores extra-sinápticos que

Farmacocinética e Metabolismo

Tanto o etomidato quanto o propofol induzem rapidamente anestesia após injeção intravenosa direta. A exemplo dos barbitúricos, esses fármacos hidrofóbicos atravessam rapidamente a barreira hematoencefálica. O efeito de uma dose intravenosa direta sobre o SNC dura apenas vários minutos, visto que a redistribuição para o músculo e para outros tecidos diminui rapidamente as concentrações do fármaco no SNC. O propofol possui um vo lume de distribuição extremamente grande, de modo que podem ser utilizadas infusões contínuas prolongadas sem causar grande aumento no tempo de depuração aparente. O metabolismo do etomidato e do propofol é primariamente hepático.

QUADRO 1.4 Comparação do Pentobarbital e do Fenobarbital

Vias de administração Oral, IM, IV, retal Oral, IM, IV Duração de açãoAção curta (1–4 horas)Ação longa (dias) Supressão da atividade neuronal espontâneaSimMínima

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