Princípios de farmacologia do sistema nervoso central

Princípios de farmacologia do sistema nervoso central

(Parte 5 de 9)

Atividade no receptor GABAASignificativa: Aumenta a eficácia do GABA através de aumento do tempo de abertura do canal de Cl–

Aumenta a eficácia do GABA através de aumento do tempo de abertura do canal de Cl–

Mínima: Ativação direta do receptor GABAA

Atividade no receptor de glutamatoAntagonista não-competitivo no receptor

AMPA (2–3 vezes mais potente do que o fenobarbital)

Antagonista não-competitivo no receptor AMPA

Usos terapêuticosSedação pré-operatória

Tratamento de emergência das convulsões Anticonvulsivante

Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica | 157

Efeitos Adversos

O etomidato inibe a síntese de cortisol e de aldosterona. Acredita-se que a supressão da produção de cortisol contribua para a taxa de mortalidade entre pacientes criticamente doentes que recebem infusões prolongadas de etomidato, e a administração de glicocorticóides exógenos mostra-se efetiva na prevenção dessa complicação. Por conseguinte, o etomidato é apenas utilizado para indução da anestesia em dose única e raramente em doses sub-hipnóticas para o tratamento de tumores metastáticos produtores de cortisol.

A principal toxicidade do propofol como anestésico geral consiste em depressão do débito cardíaco e do tônus vascular. Observa-se a ocorrência de hipotensão em pacientes que apresentam hipovolemia ou—como no caso de muitos pacientes idosos—que dependem do tônus vascular para manter a pressão arterial. O propofol é formulado em uma emulsão lipídica, e foi relatada a ocorrência de hiperlipidemia em pacientes tratados com infusões prolongadas para sedação.

O baclofen é o único composto de uso clínico atual cuja ação é exercida sobre os receptores GABAB que atuam como alvo. Foi inicialmente sintetizado como análogo GABA e submetido a triagem quanto à sua ação antiespástica antes da descober- ta dos receptores GABAB. Subseqüentemente, foi constatado ser o baclofen um agonista seletivo dos receptores GABAB. É utilizado primariamente no tratamento da espasticidade asso- ciada a doenças dos neurônios motores (por exemplo, esclerose múltipla) ou de lesão da medula espinal. O baclofen por via oral mostra-se efetivo para a espasticidade leve. A espasticidade grave pode ser tratada através de terapia com baclofen intratecal, utilizando doses bem menores do que aquelas necessárias sistemicamente. O baclofen, ao ativar os receptores metabotrópicos de GABA na medula espinal, estimula os segundos mensageiros distais, que atuam sobre os canais de Ca2+ e K+. Apesar de o baclofen ser prescrito primariamente para o tratamento da espasticidade, as observações clínicas sugerem que ele também modula a dor e a cognição; além disso, o fármaco está sendo investigado como terapia para adicção de drogas.

O baclofen sofre absorção lenta após administração oral, com concentrações plasmáticas máximas depois de 90 minutos. Possui um volume de distribuição modesto e não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. A depuração da circulação é principalmente renal, sendo o fármaco excretado de modo inalterado, e cerca de 15% são metabolizados pelo fígado antes da sua excreção na bile. A meia-vida de eliminação é de cerca de 5 horas em pacientes com função renal normal, sendo o fármaco tipicamente administrado três vezes ao dia. Após injeção e infusão intratecais, são observados efeitos espasmolíticos depois de 1 hora, que atingem um pico dentro de 4 horas.

Os efeitos adversos do baclofen consistem em sedação, sonolência e ataxia. Esses efeitos são agravados quando o baclofen é tomado com outros sedativos. A redução da função renal pode precipitar toxicidade, devido à elevação dos níveis do fármaco. A overdose de baclofen pode produzir visão embaçada, hipotensão, depressão cardíaca e respiratória e coma.

Aparentemente, não há desenvolvimento de tolerância ao baclofen oral. Em contrapartida, as necessidades posológicas após a instituição do baclofen intratecal freqüentemente aumentam durante os primeiros um a dois anos. A interrupção da terapia com baclofen, especialmente a infusão intratecal, pode precipitar hiperespasticidade aguda, rabdomiólise, prurido, delírio e febre. A interrupção do fármaco também resultou em falência de múltiplos órgãos, anormalidades da coagulação, choque e morte. Os sintomas podem persistir, e os tratamentos efetivos incluem administração de benzodiazepínicos, propofol, opióides via intratecal e reinstituição do baclofen.

Etanol

O etanol atua como ansiolítico e sedativo, uma vez que produz depressão do SNC, porém com toxicidade potencial significativa. O etanol parece exercer seus efeitos ao atuar sobre múltiplos alvos, incluindo os receptores GABAA e de glutamato. O etanol aumenta o influxo de GABAA mediado pelos receptores Cl– e inibe os efeitos excitatórios do glutamato nos receptores NMDA. O etanol interage de modo sinérgico com outros sedativos, hipnóticos, antidepressivos, ansiolíticos, anticonvulsivantes e opióides. A tolerância e a dependência de etanol estão associadas a alterações na função dos receptores GABAA. Em modelos animais, a administração crônica de etanol atenua a potencializa- ção mediada pelo etanol do influxo de Cl– induzido pelo GABA no córtex cerebral e cerebelo. Ocorre tolerância aguda ao etanol sem alteração no número de receptores GABAA, entretanto, a exposição crônica ao etanol altera a expressão das subunidades dos receptores GABAA no córtex e no cerebelo. As alterações na composição de subunidades dos receptores GABAA podem ser responsáveis pelas mudanças da função do receptor asso- ciadas ao uso crônico de etanol. Outros mecanismos sugeridos para o desenvolvimento de tolerância ao etanol incluem modi- ficações pós-tradução dos receptores GABAA ou alterações nos sistemas de segundos mensageiros, como, por exemplo, alterações nos padrões de expressão de diferentes isoformas da proteinocinase C (PKC). A supra-regulação da expressão dos receptores NMDA que ocorre com o consumo prolongado de etanol pode responder pela hiperexcitabilidade associada à abstinência do etanol. Os benzodiazepínicos, como o diazepam e o clordiazepóxido, reduzem os tremores, a agitação e outros efeitos da abstinência aguda de álcool. O uso desses medicamentos em um paciente que está apresentando abstinência por abuso crônico de álcool também pode evitar o desenvolvimento de convulsões por abstinência (delirium tremens).

Hidrato de Cloral e Flunitrazepam

O hidrato de cloral é um sedativo-hipnótico mais antigo que, hoje em dia, é raramente utilizado no tratamento da insônia. Em certas ocasiões, tem sido administrado a indivíduos incapacitados contra a sua própria vontade; por exemplo, para facilitar a perpetração de um crime. O flunitrazepam (Rohypnol®) é um benzodiazepínico de ação rápida que pode causar amnésia e, portanto, impedir que o indivíduo se lembre de eventos que ocorreram sob a influência do fármaco. Foi relatado que esse fármaco facilita o “estupro do encontro marcado”.

Existem sinapses glutamatérgicas por todo o SNC. A ligação do glutamato a seus receptores desencadeia eventos molecu- lares e celulares associados a numerosas vias fisiológicas e fisiopatológicas, incluindo o desenvolvimento de uma sensação aumentada de dor (hiperalgesia), neurotoxicidade cerebral e alterações sinápticas envolvidas em certos tipos de formação da memória. Embora as aplicações clínicas da farmacologia do glutamato ainda sejam, hoje em dia, limitadas, a previsão é de que a farmacologia do glutamato irá se tornar uma área cada vez mais importante da neurofarmacologia.

A síntese do glutamato ocorre através de duas vias distintas. Em uma dessas vias, o -cetoglutarato formado no ciclo de Krebs é transaminado a glutamato nas terminações nervosas do SNC (Fig. 1.2A). Alternativamente, a glutamina produzida e secretada pelas células da glia é transportada nas terminações nervosas e convertida em glutamato pela glutaminase (Fig. 1.2B).

O glutamato é liberado por exocitose das vesículas contendo o transmissor através de um processo dependente de cálcio. O glutamato é removido da fenda sináptica por transportadores de recaptação do glutamato, que estão localizados nas terminações nervosas pré-sinápticas e nas membranas plasmáticas das células gliais. Esses transportadores são dependentes de Na+ e possuem alta afinidade pelo glutamato. Nas células gliais, a enzima glutamina sintetase converte o glutamato em glutamina, que é reci- clada em terminações nervosas adjacentes para nova conversão em glutamato. A glutamina gerada nas células gliais também pode entrar no ciclo de Krebs e sofre oxidação; o -cetoglutarato resultante penetra nos neurônios para repor o -cetoglutarato consumido durante a síntese de glutamato (Fig. 1.2B).

A exemplo dos receptores de GABA, os receptores de glutamato são divididos nos subgrupos ionotrópicos e metabotrópicos.

Receptores Ionotrópicos de Glutamato

Os receptores ionotrópicos de glutamato medeiam as respostas sinápticas excitatórias rápidas. Esses receptores são canais seletivos de cátions constituídos por múltiplas subunidades que, ao se rem ativadas, permitem o fluxo de íons Na+, K+ e, em alguns casos, Ca2+ através das membranas plasmáticas. Acredita-se que os receptores ionotrópicos de glutamato sejam tetrâmeros compostos de diferentes subunidades, contendo, cada uma dessas subunidades, domínios helicoidais que atravessam três vezes a membrana, além de uma seqüência curta que forma o poro do canal quando ocorre a montagem de todo o tetrâmero (Fig. 1.8A).

Existem três subtipos principais de canais de íons regulados pelo glutamato, classificados de acordo com a sua ativação pelos agonistas seletivos AMPA, cainato e NMDA. A diversidade dos receptores ionotrópicos deriva de diferenças na seqüência de aminoácidos, devido a uma junção (splicing) alternativa do mRNA e edição pós-tradução do mRNA, bem como do uso de diferentes combinações de subunidades para formar os receptores (Quadro 1.5).

Os receptores de AMPA (ácido -amino-3-hidroxi-5-metil- 4-isoxazol propiônico) são encontrados em todo o SNC e localizam-se particularmente no hipocampo e no córtex cerebral. Foram identificadas quatro subunidades dos receptores de AMPA (GluR1–GluR4) (Quadro 1.5). A ativação do receptor de AMPA resulta primariamente no influxo de Na+ (bem como em certo efluxo de K+), permitindo que esses receptores regulem a despolarização pós-sináptica excitatória rápida nas sinapses glutamatérgicas (Fig. 1.8B). Embora a maioria dos receptores de AMPA no SNC tenha uma baixa permeabilidade para o Ca2+, a ausência de certas subunidades (como GluR2) no complexo do receptor aumenta a permeabilidade do canal ao Ca2+. A entrada de cálcio através dos receptores de AMPA pode desempenhar um papel na lesão neuronal.

Os receptores de cainato são expressos em todo o SNC, sendo encontrados particularmente no hipocampo e no cerebelo. Foram identificadas cinco subunidades do receptor de cainato (Quadro 1.5). A exemplo dos receptores de AMPA, os receptores de cainato permitem o influxo de Na+ e o efluxo de K+ através de canais que possuem uma cinética rápida de ativação e desativação. A combinação das subunidades no complexo do receptor de cainato também determina a permeabilidade do canal ao Ca2+. Experimentos utilizando agentes seletivos para o receptor levaram ao estabelecimento de funções específicas para os receptores de cainato. Assim, por exemplo, na medula espinal, os receptores de cainato participam na transmissão da dor.

Os receptores NMDA (N-metil-D aspartato) são expressos primariamente no hipocampo, no córtex cerebral e na medula espinal. Esses receptores consistem em complexos transmembrana oligoméricos, compostos de múltiplas subunidades. A ativação do receptor NMDA, que exige a ligação simultânea de glutamato e glicina, abre um canal que permite o efluxo de K+, bem como o influxo de Na+ e Ca2+ (Fig. 1.8B). Nos receptores

Estrutura tetramérica Subunidade 1

Receptor de AMPA/Cainato

Glutamato/AMPA/Cainato

Barbitúrico

Glicina Glutamato/NMDA

Zn2+ Fenciclidina Mg2+

Receptor de NMDA

Álcoois, anestésicos voláteis?

Fig. 1.8 Representação esquemática dos receptores ionotrópicos de glutamato. A. Todos os três receptores ionotrópicos de glutamato consistem em complexos tetraméricos compostos pelas mesmas subunidades (denominados homoméricos) ou por subunidades diferentes (denominados heteroméricos). A estrutura à direita mostra uma subunidade do receptor ionotrópico de glutamato, que atravessa três vezes a membrana e que apresenta uma curva em grampo que, quando justaposta a curvas homólogas das outras três subunidades, forma o revestimento do poro do canal iônico. B. Aqui são mostrados os principais sítios de ligação dos receptores ionotrópicos de glutamato pertencentes às classes AMPA/cainato e NMDA. Embora haja evidências indiretas sobre a localização de muitos dos sítios de ligação de fármacos esquematicamente indicados nesse diagrama, a localização definitiva desses sítios ainda não foi estabelecida.

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NMDA que estão ocupados pelo glutamato e pela glicina, os íons Mg2+ bloqueiam o poro do canal na membrana em repouso (Fig. 1.8B). É necessária a despolarização da membrana concomitantemente com a ligação do agonista para remover esse bloqueio de Mg2+ dependente de voltagem. A despolarização da membrana pós-sináptica que remove o bloqueio do receptor Mg2+ ligado ao NMDA pode ser produzida por séries de potenciais de ação pós-sinápticos ou pela ativação de receptores AMPA/cainato em regiões adjacentes à membrana. Por conseguinte, os receptores NMDA diferem dos outros receptores ionotrópicos de glutamato em dois aspectos importantes: exigem a ligação de múltiplos ligantes para a ativação do canal, e a sua regulação depende de uma atividade pré-sináptica mais intensa do que a necessária para a abrir os receptores AMPA ou de cainato.

Receptores Metabotrópicos de Glutamato

Os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) consistem em um domínio transmembrana que atravessa sete vezes a membrana, acoplado a diversos mecanismos efetores através de proteínas G (Fig. 1.9). Existem pelo menos oito subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato; cada um deles pertence a um de três grupos (grupos I, I e II), de acordo com a sua homologia de seqüência, mecanismo de transdução de sinais e farmacologia (Quadro 1.6). Os receptores do grupo I provocam excitação neuronal através da ativação da fosfolipase C (PLC) e liberação de IP3 intracelular mediada por Ca2+, ou através de ativação da ade- nilil ciclase e geração de cAMP. Os receptores dos grupos I e I inibem a adenilil ciclase e diminuem a produção de cAMP (Quadro 1.6). Essas vias de segundos mensageiros regulam os fluxos iônicos de outros canais. Assim, por exemplo, a ativação dos receptores metabotrópicos de glutamato no hipocampo, no neocórtex e no cerebelo aumenta as taxas de descarga neuronal ao inibir uma corrente de K+ hiperpolarizante. Os mGluR présinápticos, como os receptores dos grupos I e II no hipocampo, podem atuar como auto-receptores inibitórios, que inibem os canais de Ca2+ pré-sinápticos, limitando, portanto, a liberação pré-sináptica de glutamato.

Normalmente, o término da ativação dos receptores de glutamato ocorre através de recaptação do transmissor por trans-

QUADRO 1.5 Classificação dos Subtipos de Receptores Ionotrópicos de Glutamato

AMPA GluR1

GluR2 GluR3 GluR4

Glutamato ou AMPAAumento do influxo de Na+ e Ca2+, aumento do efluxo de K+ (os receptores N.B. com GluR2 possuem canais iônicos com permeabilidade diminuída ao Ca2+)

Cainato GluR5

GluR6 GluR7 KA1 KA2

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